LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea
progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si
incompetente d.p.v. imunologic

• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de

limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni,
splina, ficat, ± in alte organe

• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri

si in <5% din cazuri din limfocitul T.
 ETIOLOGIE
• Nu se cunoaste.
• Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)
( rude de grad I – risc x 2)
- mai frecvent la b. cu boli autoimune
- pesticide ?
• Frecventa mai mare > 60 ani. (media 72 ani)
- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1
• mai frecventa la rasa alba (foarte rara in Asia)

• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.

 CLINIC
• Asimptomatic
• Debut cu astenie, infectii intercurente, frecvent respiratorii.
• Adenopatii - 80% din cazuri
-frecvent generalizate, superficiale/profunde (intratoracice,
intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
- necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)
• Hepatomegalie
•  Paloare,  Sindrom hemoragipar
•  Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale si salivare = sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
- tub digestiv, oase, SN
 PARACLINIC
• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)
- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma
usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari
•  Anemie - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva
•  Neutropenie (in faze avansate)
•  Trombocitopenie
• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)
• PBG nu are interes pentru diagnostic (infiltrare Li). 
• Imunofenotiparea : majoritatea Li B, cu Ag de sudprafata - CD 19,
CD20 (densitate scazuta), CD5, CD23, CD200 (specifice pentr
limfocitul proliferat anormal) +Ig de suprafata IgM/D (cantitate redusa)
- CD38 = factor de prognostic prost
 Flow cytometrie in proliferari cu limfocite B

Smig CD20 CD5 CD10 CD23 CD11c Altele

CLL −/+ −/+ + − + −/+ FMC 7 Negative

B-PLL + + −/+ −/+ −/+ − c-MYC mutations

HCL + + − − − + BRAF V600E mut

LPL + + − − − − MYD88mutation,
CXCR4mutation

SMZL + + −/+ − −/+ −/+ BCL-2 +

MCL + + + − − − t(11;14) cyclin D1+

FL + + − +/− −/+ t(14;18), BCL-2+

• Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie  infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
-  cresterea nr. de Li T supresor
-  numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

  LDH (3, 5),  acidului uric, ↑ β2 microglobulina

• Anomalii cromosomiale
- 17 q-, 11q-, trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic
mai prost.
 
• STADIALIZARE
• RAI 1975
- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓
- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%) (de cauza centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)
Risc inalt

• BINET
- Stadiul A - limfocitoza cu prinderea a < de 3 arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice
- Stadiul C - anemie  trombocitopenie (de cauza centrala)

Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina

si ficatul.
 
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate

(limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari
si mici)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioasa benigna
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
 EVOLUTIE
• In general lenta
• Chimioterapia 
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi
• Evolutie in medie de 8-10 ani

• Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-
10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- biopsie: celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)
- transformare in leucemie acuta (rara < 1%)
- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%
 COMPLICATII

• 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice

- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat

• 2. Malignitati secundare – hematologice (BH),

-solide (melanom, tumori cerebrale,
pulmonare)

• 3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna

Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

• 4. Transformare
 TRATAMENT

• Indicatii de tratament: - stadii avansate

- adenopatii simptomatice, compresive
(bulky)
- interesare de organ
- citopenie,
- fenomene autoimune
- simptome sistemice B (scadere ponderala,
febra, transpiratii
profuze)
- timp de dublare a nr de Ly <6 luni sau
crestere cu >50% in 2 luni
• Stadiul 0 - fara tratament
• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu
• Recomandarea de tratament se bazeaza pe :

 Virsta pacientului
 Comorbiditati
 Prezenta sau absenta del (17p)
 Prezenta sau absenta mutatiei TP53
1. Chimioterapie

- Analogi purinici (nucleotidici)

- Fludarabina - la tineri remisiuni complete 90%
RA – imunosupresie marcata (depresie
LiTCD4+)
- infectii oportuniste
- mielosupresie
- Alkilanti - Chlorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg
(4 - 6 mg/zi) discontinuu
 PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii)

- polichimioterapie - CHOP, CO(V)P, CHOP - Bleo

- indicatii - mase tumorale ganglionare importante
- localizari viscerale
- insuficienta medulara
2. Ac Mo anti CD20 – Rituximab (MABTHERA)
- Ofatumumab (human MoAb)
- Obinutuzumab +Chlorambucil/Venetoclax
anti CD52 - Alemtuzumab (CAMPATH)

3. Ibrutinib (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)

- in LLC cu 17q- , recaderi/ boala refractara

4. Inhibitor Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) delta

Idelalisib (+ Rituximab) –LLC recadere

5. Inhibitor Bcl-2 (B-cell lymphoma regulator protein-antiapoptotic pr)

Venetoclax (+/- Rituximab) – LLC cu del 17p -linie 2

 Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab

Fludarabina +CFM+Rituximab (R-FC)
6. Tratamentul manifestarilor autoimune
- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize
- acid folic in hemolize
- Rituximab

7. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)

- la bolnavii sub 40 de ani, care au primit tratament anterior < 1 an

8 Radioterapie paleativa
(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)

9. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive

- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament
10. Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc ( vascozitate sg.)

11. Tratament simptomatic - antibiotice

- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinole
12, Vaccinare antigripala si antipneumococica (CI –vaccinuri vii atenuate)
 PROGNOSTIC

• Prost:
- stadiul avansat al bolii
-  timpul de dublare al Li < 6 luni
-  numar absolut initial de Li >50 000/mmc
- > 5% prolimfocite
-  cariotip aN (ex: trisomie 12, del 17q, deletia 11p, mutatia p53)
- CD 38
- ↑ β 2-microglobulinei serice
- LDH ↑
- ↑ ZAP 70 (Zeta chain associated protein 70)

 
 
 FORME PARTICULARE
• Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
- leucocitoza importanta >100.000/mm3
- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu
cu cromatina mai densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,
- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani
Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite

H.jpg
 FORME PARTICULARE

• Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata

- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida
 
 FORME PARTICULARE
• 3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie (neutropenie, monocitopenie)

- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB

(citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2

- IFT: CD11c, CD25, CD103, HC2

 FORME PARTICULARE
• Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia

• BOM - proliferarea fibrelor de reticulina

- MO - spatiul liber in jurul Li
- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata
celulelor

- citochimic - FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat (TRAP)

• Infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei

• Studiul molecular - mutatia BRAF V600E.

- Evolutie lenta

- Tratament -2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine,

Deoxicoformicina -Pentostatin) )
- alfa-Interferon
- citostatice (cazuri rezistente)
(Clorambucil,
- splenectomie
- terapia tintita anti BRAF mutanta cu
Vemurafenib in HCL recazuta/refractara.

•
 FORME PARTICULARE
• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: - neutropenie severa – infectii recurente

- splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)

- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
- raspuns slab la tratament