TERAPIA SFEREI PSIHICE

Victor Cojocaru

Categorii terapeutice
Antipsihotice Antidepresive Stabilizatoare ale emotiilor Anxiolitice Antidepresive Augumentatoare ale activitatii normale si stimulante Psihotomimetice

Antipsihotice
Neuroleptice majore tipice atipice Patogenia psihozelor: hiperactivitate D hiperactivitate 5HT2

Receptorii dopaminei in creier

x Frontal Caudat/ Putamen Amigdala Accumbens Pallidus Hippocamp Hipotalamus Subst neagra Bulb Punte X x X x x x x x x x D1 x X D5 X x x D2 x D3 D4 x

Unele localizari si actiuni ale receptorilor 5HT

TIP 1A 1B 1E 2A LOCALIZARE, actiuni experimentale Hipocamp, Septum, Smigdala, Limbic Subst neagra, Pallidus, Subiculum, Coliculii superiori hipertermie mamifere Neocortex, hipertermie, anxioliza, insomnie REM LIGAND Buspirona, gepirona, iprapirona Pindolol, Propranol, Yohimbina, Rauwolscina DOI, DOB, Antagonizati de Ritanserin, Ketanserin, Trazodona Mescalina, Psylocibina Ondansetreon, Granisetron, Zacopride

2C 3 4

Plexurile choroide, Hipertermie, Hipertensiune, Halucinatii Area postrema, Frontal, hipotalamus, cortex Entorhinal Coliculi, Hipocampus

ANTIPSIHOTICE
Fenotiazine
Cu lan secundar alifatic [(-) 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1]:Clorpromazina, Levomepromazina Cu lan secundar piperidinic [ (-) 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1]: Tioridazina Cu lan secundar piperazinic [(-) D2>D1 = D4 > 1 > 5HT2]: Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina

Tioxantene: Tiotixen, Clorprotixen Butirofenone [(-)D2>D1=D4>

Haloperidol, Droperidol

>5HT2]:

Difenilbutilpiperidine [ (-)D2]: Pimozide

Neuroleptice atipice
Risperidone [ (-) D2 = 5HT2] Clozapine [ (-) D4 = H1 = 1 > 5HT2 > D2 > D1] Quetiapine [ (-) D2 = 1 = 2 = H1 = 5HT2] Olanzapine [ (-) 5HT2 = H1 > 1 = D2 = D1] Sertindole [ (-) 5HT2 >> D2 = 1] Molindone Sulpiride Loxapine Remoxipride Ziprasidone Aripiprazole

clozapina

Schizofrenie Manii, perioade maniacale i psihoze bipolare Delir cronic sistematizat Tulbur ri comportamentale cu agita ie psihomotorie Boala Alzheimer

Neuroleptice

Fenotiazine cu lan secundar alifatic (Clorpromazina, Levomepromazina) i cu lan secundar piperidinic (Tioridazina)
Mecanism de ac iune:
blocarea receptorilor 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1

Efecte farmacodinamice:

Farmacocinetic : Clorpromazin

Efecte antipsihotice slabe Efecte sedative puternice Tioridazina prezint i efecte timoleptice importante Clorpromazina prezint efecte antiinflamatoare i imunomodulatoare Dup administrare oral , sunt supuse efectului primului pasaj hepatic, prezentnd circuit entero-hepatic Sunt liposolubile Circul legate de proteinele plasmei n propor ie de 92-99% Se metabolizeaz la compu i activi:
Metaboli ii Clorpromazinei se elimin urinar dup cteva s pt mni de administrare Metabolitul Tioridazinei (Mesoridazina) este foarte activ i realizeaz concentra ii antipsihotice importante

i Tioridazin

Neuroleptice

Fenotiazine cu lan secundar piperazinic (Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina) i butirofenone(Haloperidol,

Droperidol Mecanism de ac iune:
blocarea receptorilor D2 >D1 = D4 > 1 > 5HT2 Efecte antipsihotice foarte puternice (numite i antipsihotice incisive ) Supus efectului primului pasaj

Efecte farmacodinamice:

Farmacocinetic Haloperidol : Indica ii:

Efecte adverse:

Antipsihotic (schizofrenie, perioade maniacale, tulbur ri comportamentale cu agita ie psihomotorie) Hipotensiune ortostatic Sedare redus Efecte extrapiramidale Efect teratogen (n special deriva ii cu lan secundar piperazinic)

Neuroleptice
Difenilbutilpiperidine: Pimozide
Mecanism de ac iune: blocheaz exclusiv receptorii D2 Efecte farmacodinamice: antipsihotice puternice Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv

Neuroleptice
Difenilbutilpiperidine: Pimozide
Mecanism de ac iune: blocheaz exclusiv receptorii D2 Efecte farmacodinamice: antipsihotice puternice Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv Risperidone

Structuri diferite:

Clozapine

Mecanism de ac iune: blocheaz D2 = 5HT2 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse, hipotensiune arterial de intensitate redus Mecanism de ac iune: blocheaz D4 = H1 = 1 > 5HT2 > D2 > D1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic de eficacitate medie Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse Mecanism de ac iune: blocheaz D2 = 1 = 2 = H1 = 5HT2 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv , efecte sedative de intensitate medie

Quetiapine

Neuroleptice
Structuri diferite:
Olanzapine
Mecanism de ac iune: blocheaz 5HT2 = H1 > 1 = D2 = D1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: ac iune sedativ medie, hipotensiune arterial de intensitate redus

Sertindole
Mecanism de ac iune: blocheaz 5HT2 >> D2 = 1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse, hipotensiune arterial de intensitate foarte redus

Molindone, Sulpiride, Loxapine, Remoxipride, Ziprasidone

Efecte farmacodinamice: antipsihotice de intensitate medie Efecte adverse: efecte extrapiramidale medii, efecte sedative medii, hipotensiune arterial de intensitate medie

Efecte adverse neuroleptice clasice

DISPLASTICIZAREA MEMBRANEI-discernamantul alegerii neurolepticului Pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv , Hiperprolactinemie, Pseudodepresii, st ri confuzionale Ataxie nu si la atipice Distonii acute neurovegetative, Hipotensiune arterial ortostatic , Efecte antimuscarinice DEMENTA LA FOLOSIRE INDELUNGATA Reac ii imunologice (agranulocitoz , ictere colestatice, erup ii cutanate) Efecte teratogene Sindrom neuroleptic malign

Efecte adverse atipice

Sindrom metabolic -dislipidemie -crestere ponderala -diabet (mai putin la aripiprazol si ziprazidona) Extrapiramidale Hiperprolactinemie

2. Terapia cu Litiu i alte medicamente folosite n tratamentul tulbur rilor afective bipolare
Clasificare:
S ruri de litiu: Acetat de litiu, Carbonat de litiu Compu i triciclici: Carbamazepina Acizi carboxilici: Acid valproic, Divalproex Topiramat, Lamotrigina

Carbamazepina i acizii carboxilici constituie alternativ de tratament (n monoterapie sau asociate cu s ruri de litiu)

2. Terapia cu Litiu
S ruri de litiu:
Efecte farmacodinamice:
Cre te intervalele dintre st rile maniacale i implicit i distan ele dintre episoadele depresive, uneori pn la completa dispari ie Efectul se instaleaz dup 2-3 s pt mni de administrare (pentru aceast perioad se asociaz cu un neuroleptic) Indice terapeutic mic Absorb ie bun dup administrare p.o. Nu se leag de proteinel plasmei, nu se metabolizeaz Eliminare: renal (redus de dieta hiposodat , tiazide) Traverseaz bariera feto-placentar , se concentreaz n lapte (determin letargie, cianoz , hepatomegalie, reflex Moro la nou-nascut) Perioadele maniacale de elec ie

Farmacocinetic :

Indica ii:

Terapia cu Litiu
S ruri de litiu:
Efecte adverse:
Hematologice: leucocitoz Neurologice: ame eli, st ri confuzionale, crize coreo-atetozice, tremur turi fine ale extremit ilor, convulsii Renale: poliurie, polidipsie, sc derea capacit ii tubului colector de a re ine apa, cu cre terea clearance-ului apei, deshidratare, diabet insipid nefrogen rezistent la terapia cu vasopresin , nefrite intersti iale cronice, glomerulopatii de severitate minim , sindrom nefrotic, sc derea filtr rii glomerulare cu cre terea azotemiei pn la insuficien renal , edeme, reten ie de sodiu Cardio-vasculare: bradicardie / tahicardie (deprim nodulul sinusal i modific ri ale undei T pe ECG), efecte teratogene (dismorfogenez cardiac ) Diaree Sc derea func iei tiroidei Mai rar erup ii acneiforme (la nceputul tratamentului)

Terapia cu Litiu
S ruri de litiu:
Contraindica ii:
Sarcin , al ptare Insuficien renal Insuficicien cardiac , coronarian , hipotensiune arterial Afec iuni organice cerebrale Diete hiposodate / desodate n timpul tratamentului cu tiazide

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

3 Antidepresive

Antidepresive
Antidepresivele triciclice (de genera ia I) 3 subgrupe cu formule generale asem n toare:
se mpart n Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin . Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina. Doxepin; Protriptilin.

Antidepresivele heterociclice (de genera ia a II-a sau a III-a):

Cu ac iune neselectiv pe neurotransmi torii aminici:
Cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine F r efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion

Antagoni ti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine

Antidepresive clasice
Efecte adverse:
Antimuscarinice Sedare / insomnie Inotrop negativ (cu prelungirea pe ECG a intervalului PR i QRS), tulbur ri de conducere, aritmii, hipotensiune arterial ortostatic Tremor, convulsii Endocrine: cre tere ponderal , tulbur ri sexuale CI, IC Hipertiroidii + cele de la antimuscarinice

Contraindica ii:

Antidepresive
Inhibitori selectivi ai recapt rii serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Mitalopram Inhibitori selectivi duali ai recaptarii Serotoninei si Noradrenalinei: Inhibitori selectivi ai recapt rii serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine: Venlafaxine, Duloxetine, Minlacipran Inhibitori selectivi de recaptare a Noradrenalinei: Reboxetina

Antidepresive
Inhibitori selectivi duali de recaptare a Noradrenalinei si Dopaminei: Bupropiona Inhibitori de recaptare a Serotoninei, blocan i de Noradrenalina: Mirtazapina Blocanti Serotonnergici Inhibitori de recaptare a Serotoninei: Nefazodona, Trazodona Activatori de recaptare a Serotoninei Tianeptina! Inhibitori de MonAminoOxidaza PROHIBITI IN ROMANIA!

Anxiolitice
Benzodiazepine Barbiturice Anxiolitice f r efecte sedative

Analeptice (Doxapram)
Indica ii:
afec iuni pulmonare cu insuficien hipoxemie i hipercapnie. reanimare dup anestezia general respiratorie, nso it de

Efecte adverse:
tuse, gre uri, v rs turi, nelini te, HTA, tahicardie, aritmii, cefalee, senza ie de c ldur , hipersudora ie, tremor, hipertonie muscular , convulsii clonice

Contraindica ii:
epilepsie, criza de astm bron ic accidente vasculare recente

Farmacologie: Grupuri majore de medicamente Psihoanaleptice: ANTIDEPRESIVE (N06)

PSIHOSTIMULANTE agenti folositi in terapia TAHA si nootrope (N06B)

XANTINE (N06C)

ANTIDEMENTIALE (N06C)

NOOTROPE
N06BX01 MECLOPHENOXATE N06BX02 PIRITINOL N06BX03 PIRACETAM N06BX04 DEANOLl N06BX05 FINEXIDE N06BX06 CITICOLINE N06BX07 OXIRACETAM N06BX08 PIRISUDANOL N06BX09 LINOPRIDINE N06BX10 NIZOFENONE N06BX11 ANIRACETAM N06BX12 ACETYLCARNITINE N06BX13 IDEBENONE N06BX14 PROLINTANE N06BX15 PINRADROL N06BX16 PRAMIRACETAM N06BX17 ADRAFINIL N06BX18 VINPOCETINE

Nootropele Piracetam Emil Giurgea 1972

1. Ar trebui sa faciliteze invatarea si memoria. 2. Ar trebui sa creasca rezistenta la distrugere chimica, electrica a comportamentelor invatate si a memoriilor. 3 Ar trebui sa confere protectie impotriva agresiunilor fizice si chimce (barbiturce, scopolamina). 4. Ar trebui sa creasca eficienta mecanismelor de control tonic subcortico-corticale. 5. ar trebui sa nu urmeze profilul celorlalte psihotrope si sa aiba toxicitate extrem de scazuta si efecte adverse scazute.

Psihotomimetice
Grupul LSD i compu i nrudi i:
Dimetiltriptamina Dietiltriptamina Dipropiltriptamina Para-clor-fenilalanina

Mescalina i compu i nrudi i Psilocibina i compu i nrudi i Halucinogene delirante:

Anticholinergice naturale i de sintez

Phenciclidina (PCP) Alcaloizi din harmala (Harmalin ) Marijuana, Ha i ul, THC (tetrahidrocanabinol)

LSD (tartratul dietilamidei acidului D-Lisergic) Mecanism de ac iune

LSD este agonist pentru receptorii dopaminergici, stimuleaz musculatura neted uterin , este antagonist pe receptorii 5-HT2, agonist al receptorilor 5-HT1A i 5-HT1C. Afecteaz turnover-ul serotoninei, prin cre tereaconcentra iei cerebrale a metabolitului activ: acidul 5-hidroxiindolacetic.

Efecte farmacodinamice
Midriaz , cre terea frecven ei cardiace, cre terea tensiunii arteriale, tremor, stare de alert continu , afectarea memoriei, dificultate n gndire, sc derea puterii de judecat , halucina ii delirante.

Phenciclidine ( angel dust )

Mecanism de ac iune
Agonist pe receptorii W, antagonist pe receptorii NMDA pentru glutamat, blocheaz captarea Dopaminei.

Efecte farmacodinamice
Deta are de mediul nconjur tor, dezorientare, imagine distorsionat a obiectelor i a propriului corp, sc derea sensibilit ii proprioceptive, transpira ii, nistagmus, cre terea frecven ei cardiace i a tensiunii arteriale, halucina ii

cannabinoizi
SUA: Mary Jane, grass, tea, pot MEXIC: marijuana, marihuana, Donna Juanita, Rosa Maria America de Sud sau Africa de Sud: maconha, djamba Orientul Apropiat: khi Egipt: maslac, malach China: ma India: ganja, bhang, Vijaya (Victorie)

Cannabis: the devil's weed or nectar of the gods?

cannabinoizi
(-)-Delta9-transtetrahidro-canabinol ( 9THC) Delta8-THC Canabidiol (CBD) Canabinol (CBN) Tetrahidrocanabivarin (THCV) Cannabichromene (CBC) Canabiciclol (CBL) Acidul canabinolic Canabispirona, Dehidrocanabispirona A Anandamida Arahidonil glicerol (2-AG

cannabinoizi
Ac iune pe receptori specifici, cupla i cu adenilat-ciclaza. Cre terea permeabilit ii membranei celulare. Inhibarea recapt rii calciului la nivelul sinaptozomilor. Alterarea func iei prostaglandinelor. Modularea activit ii neurotransmi torilor: dopamin , GABA, acetilcolin , etc.

Receptorii canabinoizi (III)

sistemul nervos central:  substan a neagr -pars reticulata;  nucleul peduncular;  globus pallidus;  cerebel;  hipocamp;  ganglioni bazali;  putamen;  cortexul cerebral;  m duv ;

Localizarea receptorilor canabinoizi:

periferic:  glande suprarenale, inim , splin , ficat (Benson i colab., 1999);  pl mn, rinichi;  prostat , uter, ovare, testicule;  timus, amigdale palatine.

1. Receptorii CB1 sunt localiza i la urm toarele niveluri:

2. Receptorii CB2 sunt localiza i n special periferic, la nivelul celulelor sistemului imun.

19.03.2007

56

Agoni ti i antagoni ti ai receptorilor canabinoizi

Agoni ti neselectivi
Canabinoizi naturali
9-THC 8-THC

Agoni ti selectivi


Antagoni ti
SR 141716A (CB1) SR 144528 (CB2)

CB1
Metanandamida ACPA (arahidonilciclopropilamida) ACEA (arahidonil2-cloretilamida)

11-OH-

9-THC

Canabinoizi endogeni
Anandamida Arahidonil-glicerol

Analogi ai THC

Dronabinol (Marinol) - THC sintetic Nabilona (Cesamet) - analog al THC CP 55,940 - analog al THC Levonantradol - analog al THC HU-210 - analog al THC; de 100-800 ori mai puternic dect THC WIN-55,212

CB2
JWH015 L759633 L759656 HU308

19.03.2007 Structuri

diferite de THC

57

Particularit ti farmacocinetice ale canabinoizilor

Delta-9-tetrahidrocanabinolul este metabolizat la nivelul sistemului citocromului P450 i eliminat n special prin fecale. Canabidiolul este inhibitor enzimatic al metaboliz rii hepatice a medicamentelor. 11-OH-THC este principalul metabolit activ al THC, ce determin efecte psihostimulatoare. Canabinoizii pot fi detecta i n urin dup 19.03.2007 58 s pt mni sau chiar luni de la ultima

 efecte neuropsihice: efecte psihoactive (dezinhibi ie afectiv i ideativ , st ri de euforie, de tip hipomaniacal sau maniacal, perturbarea aprecierii psihologice a timpului - toxicomanul are impresia c timpul curge cu o ncetineal extrem , starea crescut de sugestibilitate, alterarea memoriei de scurt durat ); sedare, anxioliz ; efect neuroprotector (datorit ac iunii antioxidante); efect anticonvulsivant; reduce tremorul i amelioreaz diskineziile induse de tratamentul cu L-Dopa n boala Parkinson; pot declan a episoade psihotice de tip schizofrenie; reduc simptomatologia sindromului de abstinen la opioide. efecte analgezice (superioare Codeinei) i de modulare a durerii prin ac iune direct sau interac iune cu sistemul opioidelor; efect antimigrenos.

 efecte cardiovasculare (TA cre te n clinostatism i scade n

ortostatism);

efecte la nivelul tractului digestiv: stimularea apetitului alimentar (n neoplazii, Parkinson, SIDA); efect antiemetic; reducerea motilit ii intestinale (pot constitui alternativ terapeutic n diaree); efecte antiinflamatoare i antipiretice; efecte imunosupresoare; efecte antitumorale; alte efecte: hiperemie conjunctival i sc derea presiunii intraoculare; relaxare muscular ; bronhodilata ie cu sc derea func iei vitale; antihelmintic; efect asem n tor cu cel al oxitocinei.

ANTIEMETIC (POSTCHIMIOTERAPIE) ANALGEZIE STIMULAREA APETITULUI ALIMENTAR (CANCER, SIDA) ANTISPASTIC SCLEROZA MULTIPL - REDUCEREA TREMORULUI ANTICONVULSIVANT ANTIGLAUCOMATOS IMUNOMODULATOR