Neutrofilii

Ereditare
Dobândite
-Infecții:
Bacteriene:

 primare:
 pneumonie lobară
osteomielita
abces
-secundare:
bronhopneumonia(dupa infectie virala)
-cronice acutizate
 Fungice
 Parazitare
Alte elemente :
-deviere la stg a formulei leucocitare
-trombocitoza
-anemie cronica
-granulații toxice în neutrofile
-proteinele de fază acută crescute
-VSH crescut
-procalcitonina crescută
 -Inflamații:
 -necroze tisulare:
 -infarct miocardic acut

 -arsuri

 -postoperator

-Boli autoimune:
-în puseu acut
-atacul acut de gută

-Afecțiuni maligne:
-Tumori solide (asociate cu necroză)
-Boli mieloproliferative cronice:
-Leucemia mieloidă (granulocitară) cronică
-Policitemia vera
-Trombocitemia esențială
 Neutrofilie reactivă

 Sarcina(din al 2-lea trimestru)

 Hemoragie
 Hemoliza acuta
 efort fizic susținut:mobilizare a neutrofilelor
 Medicamente:corticoizi:mobilizare a neutrofilelor
 Administrarea factorilor de crestere granulomonocitari:G-
CSF, GM-CSF
 Toxemie:cetoacidoza, intoxicații cu organofosforice
 Clasificarea hemopatiilor maligne
Hemopatii maligne limfoide
Acute
Cronice
Hemopatii maligne mieloide
Acute
Cronice

Diferenta dintre hemopatiile acute si cronice:procentul

de celule tinere: BLASTI
In hemopatiile maligne acute (leucemiile acute)-
blasti>20%
In hemopatiile maligne cronice, blasti<20%
 Boli clonale ale celulelor stem
 Expansiunea celulelor mature-modificări comune, dar în proporție
variabilă:
 -leucocitoza
 -trombocitoza
 -hipercelularitate medulara
 -fibroza
 -splenomegalie

 Predispuse la evoluție clonala:Leucemie acută

 Pacienții cu LMC-cromozom Philadelphia
 Majoritatea pacientilor cu PV, MF, TE prezinta mutatii ale Jak2, CARL, MPL
 Entități:-Bolile mieloproliferative cronice
clasice:

-Leucemia mieloidă (granulocitară) cronică

(LMC,LGC)

 -Policitemia vera (PV)

 -Trombocitemia esentiala (TE)

 -Metaplazia mieloida cu mielofibroză

(Mielofibroza primara-MFP)

 PV, TE, MFP=boli mieloproliferative cronice

Philadelphia negative
 LEUCEMIA MIELODĂ CRONICĂ
 ETIOLOGIE
 Radiatii ionizante
 Substante chimice
 Predispozitie genetica

 EPIDEMIOLOGIE
 20% din leucemii
 Incidenta maxima la 30 – 50 ani

PATOGENEZA
-translocația 9,22= cromozomul Philadelphia
-juxtapozitia regiunii bcr langa gena abl-proteina de
fuziune bcr-abl
bcr-breakpoint cluster region
Abl-Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1
Asimptomatică-10%
Semne generale
Simptome legate de splenomegalie
Leucostaza:ameteli, tulburari respiratorii
Complicațiile hiperuricemiei :insuficiența
renală acută
Debut în puseu blastic-ca o leucemie acută
Examen obiectiv
Paloare
Splenomegalie
Hepatomegalie
EXAMINĂRI DE LABORATOR

DATE HEMATOLOGICE
HEMOGRAMA
Anemie moderată
Trombocitoză la 50%
Leucocitoză > 100.000 la 50%
TABLOU SANGUIN
Neutrofilie
Deviere la stg. a formulei leucocitare
-bazofilie
-eozinofile normale sau crescute
-Medulograma:hiperplazia seriei granulocitare
Anomalii citogenetice
> 90% cromosom Ph1
Translocatia t (9,22)

Anomalii moleculare
Rearanjament BCR – ABL 
M – BCR  p210

Anomalii bioumorale
 Acidul uric
 LDH
 vit B12
 Transcobalaminele I, III
 Histamina
 Anomalii citogenetice-cromozomul Philadelphia
 t(9;22)>90% din cazuri
 -cariotipare
 -FISH
 Anomalii moleculare:bcr-abl
Diagnostic diferențial
● Boli mieloproliferative cronice
- Trombocitemia esențială
- Policitemia vera
- Mielofibroza primară
● Leucemii acute
● Sindroame mielodisplazice
● Reacții leucemoide
- infecții
- neoplazii

-
Transformarea blastică:în leucemie acută
>20% blaști în măduvă sau sângele periferic
-și/sau blastoame extramedulare
-tablou clinic și de laborator de leucemie acută

Faza accelerată
-nr crescut de blaști dar<20%
-anemie
-trombocitopenie
-bazofilie
-eozinofilie
-splenomegalie necontrolabilă cu tratament

In ambele faze:anomalii citogenetice noi

 Tratament
 Hidroxiuree-citoreductor
 Interferon-5mil UI/m2 /zi-raspuns citogenetic 30%
 Inhibitori de tirozinkinaza-TKI
 Generatia I-IMATINIB
 Generatia II
 -Dasatinib

 -Nilotinib

 -Bosutinib

Generatia III
-Ponatinib-singurul eficient în cazul prezenței
mutației T315I care conferă rezistență la TKI
 Monitorizarea tratamentului
 -răspuns hematolologic
 -răspuns citogenetic
 -răspuns molecular
 Întreruperea tratamentului
 Transplantul alogenic de celule stem

 Tratamentul puseului blastic

 -inhibitori de tirozinkinaze
 -asociere cu tratamentul citostatic ca pentru
leucemia acuta
 Leucemia mieloidă cronică-faza cronică
 -debut isidios
 -hepatosplenomegalie
 -semne generale
 Hemograma
 -leucocitoză cu neutrofilie si deviere la stg a
formulei leucocitare, bazofilie, ± trombocitoză
Diagnostic:Cromozomul Ph, transcriptul bcr-abl
(codifică o tirozinkinază)
Tratament-inhibitori de tirozinkinază
Faza blastică->20% blaști în măduvă sau sânge –
transformare în leucemie acută
 Pacient în vârstă de 54 de ani, fumător timp de 20
de ani 1-2 pachete pe zi, prezintă de câteva luni
amețeli, cefalee, parestezii la nivelul membrelor
inferioare

 La examenul obiectiv tegumente și mucoase

hiperemice
 Splenomegalie la 2 cm sub rebord, fără adenopatii
periferice, ficatul în limite normale
-Policitemia vera
-Poliglobulia congenitală:mutații ale receptorilor de
Eritropoetină

-Poliglobuliile secundare
 -Mediate de Epo

-Cu hipoxie
 -cu hipoxie centrala:boli cronice pulmonare, fumatori,

boli cardiovasculare cu sunt dreapta-stanga, intoxicatii

cu CO, altitudine

 -cu hipoxie locala:stenoza arterei renale, hidronefroza,

rinichi polichistic, chiste renale, etc
Fără hipoxie
-Hiperproductie de Epo
-hemangioblastom cerebelos
-meningion
- carcinom hepatocelilar
- feocromocitom
- cancer renal
-tumori paratiroidiene
-post medicamentoase:eritropoetina,
androgeni
Patogeneza
Boală clonală a celulei stem multipotente
mieloide
Colonii eritoide endogene
Colonii megacariocitare endogene
Epo – normală sau scazută

Epidemiologie
Vârsta incidenței maxime 50-60 ani
Ușoară preponderență la bărbați
Eritrocitoza -Hiperviscozitate
Eritrocitoza + trombocitoza+leucocitoza -Risc trombotic
Anomalii functionale plachetare + trombocitoza
Risc hemoragic
Risc trombotic
Eliberarea de metaboliti a acidului arahidonic (prostaglandine
tromboxani)
 - leziuni endoteliale microvasculare
 - agregare plachetară diseminată reversibilă
 ↓
 crize vasooclusive microcirculatorii
Hiperplaziamastocitelor tegumentare - histamina,
prostaglandine
 Prurit

Tablou clinic

Simptome din partea sistemului nervos central și a organelor de simț

Simptome din partea aparatului cardiovascular ( hipervâscozitate)
-angina pectorală
-claudicatie intermitentă
-sindrom Raynaud
Eritromelalgie
Manifestări respiratorii : hipervascozitate
Manifestări din partea aparatului urogenital:hiperurica
Manifestări cutanateo-mucoase:prurit
Complicații hemoragice și tromboembolice intra și postoperatorii
Hipertensiune arterială
Examen obiectiv
-Rubeoza(hiperemie tegumentară)
-Splenomegalie
-Hepatomegalie
 Hematocrit crescut (>60%)
 Hb -18 – 24g%
 Nr. Hematii- 6 – 10 mil.
 L eucocitoză- 80%
 Trombocitoză-50%
 Tabloul sanguin
 Deviere moderată la stg. a formulei leucocitare
 Bazofilie
 In deficitul de fier: hipocromie microcitoza
 In faza avansata Ebl, hematii “in lacrima”
 Medulograma
 Hiperplazia seriei eritroide si megacariocitare
 BOM-proliferare triliniară
 Oxigen arterial-normal
 Anomalii funcționale trombocitare
 Agregarea la ADP, adrenalina, colagen- alterata
 Timp de sangerare prelungit

Examinări biochimice
 LDH crescut
 Histamina crescută
 Vit. B12 crescută
 Transcobalamine I și III crescute
 Uricemia crescută
 Sideremia-crescută sau scăzută după emisii
 Feritina –scăzută după emisii

Biologie moleculară
 Mutații Jak2-90%, CARL, MPL
 Criteriile WHO de diagnostic
 Majore
1-Hb>18g/dl barbati, >16g/dl femei
sauHb>17g/dlbarbati si >15g/dl femei
asociata cu o crestere sustinuta cu cel
putin 2g/dl fata de valorile de referinta

2-Proliferare triliniara pe BOM

3.-Prezenta mutatiei Jak2

 Criterii minore:
-Epo serica scazuta

 Pentru Dg pozitiv:
 3criterii majore
sau
 primele 2 criterii majore si unul minor
Diagnostic diferențial

Poliglobuliile secundare
-splenomegalia,leucocitoza, bazofilia, trombocitoza
mutația Jak2, nivelul Epo normal sau scăzut pledează
pentru policitemia vera
Alte boli mieloproliferative cronice
-LMC-Leucemie mieloida cronică-cromozomul
Ph,transcriptul bcr-abl
- TE-Trombocitemia esențială-nu avem proliferare
eritrocitară
- MF-Mielofibroza primară-fibroză medulară de grad≥2
Complicaţii

 Tromboembolii – 50% din pacienţi. În 30-40% din cazuri cauză

de deces.
 Hemoragii – 15-30% din pacienţi, letale în 5-15% din cazuri.
 Mielofibroză - 10%
 Leucemie acută

 Tratament
 -scop:menținerea HT<45% și a TR<400 000/mm3
 Emisii de sânge:250-300 ml/ședință
 Tratament antiproliferativ
 Indicații
 -intoleranța emisiilor

 -trombocitoza, leucocitoza persistente

 -splenomegalie

 -semne generale

 -factori de risc trombotic

 Agenti:
 Interferon-pacienții tineri

 Hidroxiuree, pacienții vârstnici

 Inhibitori de Jak2-Ruxolitinib

 Aspirina
 Policitemia vera (PV) e o boala malignă
cronică
 PV se manisfestă clinic prin splenomegalie,
semne generale, tromboze
 Diagnosticul se pune pe baza cresterii Hb, Ht,
proliferării triliniare de la nivel medular,
mutația Jak2, Epo normală sau scăzută
 Diagnosticul diferențial se face cu alte boli
mieloproliferative cronice și cu poliglobuliile
secundare
 Poate evolua spre mielofibroză sau leucemie
acută
 Tratamentul flebotomii, trat antiproliferativ
 Pacient de sex masculin, 33 ani-se prezintă
în sectia de Hematologie în 2005 cu jenă in
hipocondrul stg
 Un examen ecografic efectuat în alt serviciu
deceleaza o splenomegalie importantă-25 cm
în axul lung
 Pacientul se prezintă pentru elucidarea
cauzei acestei splenomegalii
 Antecedente personale patologice:
 -Steatoză hepatică
 -sindrom metabolic și gută
 Fara AHC semnificative
 Examenul obiectiv:

 Splenomegalie la 12 cm sub rebordul costal

 Hepatomegalie la 4 cm sub rebord , cu margine rotunjita
 Fara adenopatii periferice palpabile

 Examinari hematologice:
-Leucocite 12x103/μl
-Hematii- 4.37x106/μl
-HGB 14.6 g/dl
-Trombocite- 420x103/μl
-LDH 620 U/L
 Aspiratul medular:punctie alba
 (fibroza)
 Frotiul sanguin periferic

 Neutrofile 58%
 Eozinofile 2%
 Bazofile 2%
 Limfocite 18%
 Monocite 7%
 Blasti 2%
 Promielocite 4%
 Metamielocite 6%
 Eritroblasti oxifili- 2%
 Tablou leucoeritroblastic cu hematii in forma de lacrima
(dacriocite)
 Fragmente de megakariocite
 Biopsia osteomedulara (BOM)

 Fibroza accentuata, hiperplazia seriei

granulocitare si megacariocitare

 Megakariocite grupate, cu nuclei displazici

 Cromozomul Philadelphia si bcr-abl-negative

 Jak2 negativ, CARL 1 pozitiva

 Cariotip normal
EPIDEMIOLOGIE
 Rară
 Incidența maximă la 60 ani
ETIOLOGIA – Necunoscută

PATOGENEZA
boală clonală a celulei stem hematopoietice
proliferarea: granulocitară şi megacariocitară
 fibroză medulară: reactivă; citokine elaborate de megacariocitul displazic:
 TGF-b
 PDGF-b
 IL1

hematopoeza extramedulară:splina, ficat, etc

1/3 asimptomatici
Semne generale
Sindrom anemic
Sindrom hemoragipar
Simptome datorate splenomegaliei
-Balonări postprandiale
-Infarct splenic:dureri intense în hipocondrul stg cu iradiere în umăr
Examen obiectiv
Paloare, subicter
Peteșii, echimoze
Splenomegalie
Hepatomegalie
Adenopatii-rar, prin metaplazie ganglionară
Alte focare de hematopoeză extramedulară (tumori
fibrohematopoietice)
Hipertensiune portală
Examinări de laborator
Hemograma
Anemie

Leucocitoza<40.000-în etapa prefibrotică

Leucopenie sau numar normal

Trombocitoza

Trombocitopenie

Pancitopenie

Tabloul sanguin
Anizocitoză, poichilocitoză, hematii în lacrimă, eritroblaști
Deviere la stânga a formulei leucocitare

Bazofilie

Megalotrombocitoza, nuclei de megacariociti, megacariociti

Anomalii morfologice granulocitare, trombocitare
 BOM
 Hiperplazie megacariocitară, fibroză grad II,III

Anomalii funcționale Examinări biochimice

 Granulocite Acid uric, LDH, FAS crescute
 Trombocite albumina scăzută
 Anomalii citogenetice Ac antieritrocitari, anti tr
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
Criterii majore:
1.-mieloproliferarea megacariocitară cu aglomerare anormală de
megacariocite atipice, fibroză reticulinică sau colagenică
2.-excluderea altor boli mieloprolif cronice: LGC, PV, SMD
3.-prezența mutațiilor JAK2, CARL, sau MPL sau excluderea unei
mielofibroze reactive
Criterii minore
1.-tablou leucoeritroblastic
2-LDH crescut
3-Anemie
4-Splenomegalie palpabilă
Diagnostic pozitiv:3 criterii majore+cel puțin unul minor confirmat
la două determinări succesive
TRATAMENT

Boală cu trăsături proliferative

- splenomegalie
- leucocitoză
- trombocitoză
Tratament citostatic - HXU
Anemia
Prednison 1 mg/kg corp –in AHAI
Eritropoetina
Splenomegalie şi /sau pancitopenie sau /şi Ht portala .
În cazuri bine selectate
 Splenectomie- contraindicată când trombocitoza şi fibroza medulară intensă
 Iradiere pe splină

Alte tratamente
 Ifn - rezultate contradictorii
 Antiangiogene (Thalidomida, Lenalidomida)
 Inhibitori de Jak2:Ruxolitinib
 Transplantul allogenic de celule stem
 Mielofibroza primară este o boală
mieloproliferativă cronică Ph negativă
 Se caracterizează clinic prin hepato-
splenomegalie ±semne generale
 Hematologic poate avea o fază proliferativă
cu leucocitoză si trombocitoză, apoi cu
pancitopenie
 Tabloul sanguin:-bazofilie, deviere le stg a
formulei leucocitare, eritroblaști pe frotiu,
dacriocie=tablou leucoeritroblastic
 -Tratament:Hidreea, inhibitori de
Jak2,Transplant alogenic de celule stem
 Pacientă în vârstă de 25 de ani fără APP
semnificative prezintă de câteva săptămâni
episoade repetate de cefalee intensă, amețeli,
astenie
 Nu a slăbit în greutate, nu prezintă transpirații sau
febră
 Pentru aceste acuze se prezintă la medicul de
familie, se efectuează examinări de laborator și
este trimisă în consult la Hematologie
 Examenul obiectiv:
 Relații normale
1. Primare
1a. Inascute: Trombocitoza familială
1b. Dobândite
Boli mieloproliferative cronice
Trombocitemia esențială
Policitemia vera
Leucemia granulocitară cronică
Mielofibroza idiopatică (fazele incipiente ale
bolii)
Unele cazuri de anemii refractare cu
sideroblaşti inelari
2. Secundare, reactive
Infecţii
Inflamaţii
Hemoragii
Boli maligne
Deficitul de fier
Rebound după tratament citostatic

3.Trombocitoze prin redistribuire

Post splenectomie
Hiposplenism
 Patogeneza
 Boală a celulei stem multipotente
 Colonii megacariocitare endogene
 Epidemiologie
 Cea mai rara BMPC (boală mieloproliferativă cronică)
 Incidența maximă la 50-70 ani
 Tablou clinic
 Asimptomatici
 Manifestări hemoragice cutaneo mucoase
 Manifestări vasooclusive microcirculatorii :eritromelalgie
Avorturi repetate (dezlipire prematură de placentă)
 Tromboze arteriale și venoase
 Prurit
 Splenomegalie moderată(rar)
 Hemograma
 Trombocitoza > 600.000
 Leucocitoza
 Anemie
 Tabloul sanguin
 Anizotrombocitoza
 Deviere la stg. a formulei leucocitare
 Bazofilie

Medulograma
 Hiperplazie megacariocitara
 Megacariocite mari polilobate
 BOM
 Hiperplazie megacariocitara, granulocitara
 Fibroza moderată
 Biochimic-ca în celelalte boli mieloprolif. cronice
● CRITERII DIAGNOSTIC (OMS)
Criterii majore
1.-Tr>450X10 9/l
2-proliferare megacariocitară pe BOM, cu megacariocite
hiperlobulate, fără proliferarea sau cu proliferarea discreta a
seriilor eritrocitară și granulocitară
3.-excluderea altor boli mieloide:LGC, MFP, PV, SMD
4.-prezenta JAK2 , CARL sau MPL
Criteriu minor
-prezența altui marker clonal sau excluderea trombocitozei
reactive

Diagnosticul pozitiv impune prezența celor 4 criterii majore sau

primele 3 criterii majore și criteriul minor
● TRATAMENT
Tratamentul este individualizat în funcţie de categoriile
de risc

1. Risc scăzut
- fără boli cv, sau tromboze în antecedente
- fără alte boli organice care ar putea avea impact cu
supravieţuirea –trombocite între 400.000 şi 1 milion .
- eritromelalgie
- crize de ischemie tranzitorie
- tromboflebite superficiale

Tratament: aspirina 50-100 mg pe zi

2. Risc intermediar
- trombocite 1 milion –1,5 milioane
- fără antecedente hematologice sau tromboembolice
- crize vasoocluzive microcirculatorii, angina pectorală

Pacienti tineri, <65 ani:

Anagrelid
Interferon
Pacienti> 65 ani
Hidroxiuree

Aspirina 100 mg/zi - în crize vasoocluzive microcirculatorii

3. Risc crescut
- trombocite peste 1,5 milioane
- tromboză majoră în antecedente
- hemoragii spontane
- splenomegalie, mielofibroză şi leucocitoză
importantă
Pacienti tineri < 65 ani
- Anagrelid
- Interferon
Pacienti>65 de ani
– Hidroxiuree 1-3 g/zi
 Trombocitemia esențială este o boală
mieloproliferativă cronică Ph negativă
 Clinic poate fi asimptomatică sau prezintă
tromboze,hemoragii,fără organomegalii
 Diagnosticul se pune pe baza trombocitozei,
mutațiilor Jak2, CARL, MPL si prin excluderea
celorlalte boli mieloproliferative cronice și a
trombocitozelor secundare
 Complicațiile sunt tromboze, hemoragii,
transformare în mielofibroză sau leucemie
acută
 Tratamentul este antiagregant și/sau
antiproliferativ după factorii de risc