CAUSALIDADE

MINISTRIO DA SADE

GERNCIA-GERAL

SSPS
PS - COMERCIALIZAO

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CAUSALIDADE

Farmacovigilncia a identificao e a avaliao dos efeitos do uso, agudo e crnico, dos tratamentos farmacolgicos no conjunto da populao ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos especficos. (LAPORTE & TOGNONI, 1989)
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Principais Objetivos da Farmacovigilncia:

Identificar as Reaes Adversas no descritas e graves Quantificar riscos: incidncia, gravidade avaliao do impacto

Maior conhecimento do perfil de segurana dos medicamentos em comercializao

Aes reguladoras em Farmacovigilncia

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A avaliao risco/benefcio permite:

Evitar a exposio de pacientes a riscos desnecessrios Diminuir a hospitalizao Diminuir a probabilidade de ser necessrio instituir tratamento do evento adverso Diminuir o custo Melhorar a ateno sanitria Contribuir para melhorar a credibilidade do sistema

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CAUSALIDADE

Aes Reguladoras em Farmacovigilncia

Novos conhecimentos na relao benefcio/risco podem conduzir a: Modificao da informao sobre o medicamento, inclusive textos de bula Limitar ou adicionar indicaes Adicionar contra-indicaes Reduzir doses recomendadas Modificar o status do medicamento: venda livre venda sob prescrio mdica com reteno de receita Retirada do mercado.
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Reao Adversa OMS

Qualquer reao nociva e no desejada que se apresente aps a administrao de um frmaco, nas doses normalmente utilizadas na espcie humana para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para modificao de uma funo fisiolgica.

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Notificao Espontnea
a notificao de uma suspeita de reao adversa a um medicamento a um centro regional ou nacional, de forma espontnea, por parte de um profissional de sade.
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CAUSALIDADE Formulrio de Notificao de Suspeita de Reao Adversa a Medicamento

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Fluxo Geral de Notificao

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Sistema Nacional de Farmacovigilncia

Um sistema com mltiplos atores Fundamental importncia dos profissionais de sade

Papel dos Centros Regionais

Recepo e avaliao das notificaes de suspeita de reao adversa

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Como avaliar um formulrio de notificao de suspeita de Reao Adversa umamedicamentos? - Avaliao de a RAM = Equipe multiprofissional
Passos / Critrios
1. Qualidade da notificao: Dados completos? Diagnstico bem avaliado? Seguimento ou primeira notificao? 2. Codificao: Medicamentos (ATC, INN) Reaes Adversas (WHOART) Notificao
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CAUSALIDADE Passos / Critrios

3. Relevncia da reao: RAM descrita na literatura (causalidade extrnseca) ou texto de bula do medicamento? Possui valor cientfico ou educacional? uma RAM de medicamento novo ( > 5 anos no mercado)? uma RAM grave? 4. Comunicao com o notificador: Carta de agradecimento Material bibliogrfico sobre o relato 5. Avaliao do duplo-relato: Existe outra notificao sobre o mesmo caso ?
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CAUSALIDADE Passos / Critrios

6. Identificao de vieses: Dose, via de administrao e posologia esto fora das especificaes de uso para o caso do paciente? O evento pode ser em decorrncia de interaes ou incompatibilidade com outros produtos concomitantes? O evento pode ser explicado pela maneira que o medicamento foi administrado? A automedicao pode de alguma forma ter contribudo para o acontecimento do evento? O evento est relacionado com qualquer outro problema relacionado com medicamento?

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Erros de Medicao
Podem estar relacionados aos relatos de reaes adversas em cerca de 60% dos casos

Tipos de Erros
No Administrao Medicamentos no prescritos Erros na dose Erros na via Erro na freqncia de administrao

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CAUSALIDADE Passos / Critrios

7. Avaliao da Causalidade: (Causalidade intrnseca) I. II. III. A relao temporal (ou espacial), entre a administrao do medicamento e o evento adverso so compatveis? A farmacologia do medicamento (considerando a natureza e a freqncia da RAM) compatvel com o relato? Existe plausibilidade mdica ou farmacolgica (considerando sinais e sintomas, teste de laboratrio, laudo de anatomia patolgica ou mecanismo da doena/medicamento)? Existe possibilidade de outra explicao para o evento?

IV.

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CAUSALIDADE Passos / Critrios

8. Processamento dos dados: Digitalizao + Backup de segurana Arquivamento da notificao 9. Avaliao dos dados: Deteco precoce de sinais ou gerao de hipteses, Proposio de estudos especficos e Aes regulatrias (incluso de RAMs, advertncias, precaues em texto de bula, restrio de uso, alterao da indicao, retirada do mercado) 10. Educao e comunicao: Disseminao da informao por Alertas e Educao continuada (graduao e ps-graduao)
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Qualidade das Notificaes

Registro dos dados Dados bsicos (datas, RA) Dados complementares (indicaes, exames de laboratrio) Conhecimento prvio Tempo de comercializao do frmaco Outros indicadores Seqncia temporal, causa alternativa, reexposio
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CAUSALIDADE
Estudo da relao etiolgica entre uma exposio e o aparecimento de determinado desfecho.
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1- Abordagem em nvel individual: o medicamento estudado a causa do determinado desfecho observado num indivduo? 2- Abordagem em nvel populacional: O medicamento estudado est associado ao risco de aparecimento de determinado desfecho?
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Avaliao de Causalidade:
Atribuio de um grau de probabilidade de determinado evento adverso estar relacionado ao uso de determinado medicamento.

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Questes a serem consideradas na avaliao de causalidade:

1- Houve seqncia temporal adequada? O evento adverso surgiu depois do uso do medicamento suspeito? Ainda que o evento adverso tenha ocorrido aps o uso do medicamento, o tempo decorrido entre eles plausvel em termos de farmacocintica e de farmacodinmica?

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Questes a serem consideradas na avaliao de causalidade:

2- H plausibilidade farmacolgica que explique ou justifique a associao entre o medicamento e a reao adversa? (A associao entre eles conhecida? O mecanismo de ao do frmaco explica a reao adversa? H descrio na literatura, ainda que no se conhea o mecanismo de ao a qual o medicamento provoca a reao adversa?)

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Questes a serem consideradas na avaliao de causalidade: 3- Existe melhora clnica da reao adversa quando o medicamento retirado?

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Questes a serem consideradas na avaliao de causalidade:

4- Houve reexposio ao medicamento? Se houve, a reao adversa tornou a ocorrer?

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Questes a serem consideradas na avaliao de causalidade: 5- Existe uma causa alternativa que explique a reao adversa?

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Consideraes universais para avaliao da causalidade 1. Conexo associativa: tempo (administrao - retirada - re-administrao) lugar (p.ex. dermatite de contato; reao no local da aplicao) 2. Explicao farmacolgica: considerao da natureza e freqncia da RAM conhecimento prvio dos efeitos do medicamento nveis sricos do medicamento
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Consideraes universais para avaliao da causalidade 3. Presena de caractersticas clnicas - critrios para diagnstico: sinais e sintomas exames de laboratrio de parmetros dos fluidos biolgicos laudos de anatomia patolgica mecanismo da doena 4. Probabilidade ou excluso de outras possveis causas.
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mais fcil ser atribuda quando:

A relao temporal estreita. Ocorre reaes de hipersensibilidade. O rgo freqentemente afetado.

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Fatores que dificultam o diagnstico

Reao adversa relacionada com a doena tratada (discinesia tardia/neurolpticos) Reao adversa sem relao com a atividade do frmaco Pouca tendncia a atribuir a reao adversa a frmacos prescritos para o tratamento Polifarmcia Automedicao Perodo de induo longo (carcinoma vaginal/ dietiletilbestrol)
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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados ao:
1- Paciente Idade, raa e sexo Diagnsticos primrio e secundrios Medicamentos tomados concomitantemente Cumprimento do tratamento Severidade da enfermidade tratada Capacidade de comunicao Conhecimento das reaes adversas em geral e das reaes adversas ao tratamento especfico
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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados ao:
2- Notificador (profissional de sade): Conhecimento do programa de notificao espontnea Conhecimento das reaes adversas em geral e das reaes adversas relacionadas ao tratamento em particular Habilidade na comunicao Carga de Trabalho

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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados ao:
3- Frmaco: Perodo de permanncia no mercado Indicao teraputica Volume de vendas Mudana nas indicaes e/ou nas posologias autorizadas Publicidade

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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados a:

4- Reaes Adversas: Evidentes: Sintomas claros e bvios/durao prolongada Mascaradas: Sintomas leves ou difusos Durao breve ou passageira Em 1987, 40% das reaes adversas enviadas ao FDA tinham ocorrido em um perodo menor ou igual a um dia aps o incio da administrao de um frmaco
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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados a:

5- Autoridades Sanitrias: Disponibilidade de recursos Simplicidade do mtodo de notificao Treinamento do pessoal tcnico Retorno aos notificadores Farmacovigilncia um intercmbio de informaes
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Fatores que influenciam na avaliao da notificao de suspeita de reao adversa so relacionados a:

6- Indstria Farmacutica: Programa de treinamento em farmacovigilncia dos encarregados de vendas e representantes

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necessrio que o profissional de sade esteja atento para uma possvel conexo entre um evento clnico indesejvel e o uso de medicamentos.

Notificao

Gerao de Hiptese

So notificadas suspeitas de reaes adversas

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Deteco de novo Sinal

CAUSALIDADE

Sinal uma notificao contendo informao sobre uma Sinal uma notificao contendo informao sobre uma
possvel relao causal entre um evento adverso a um possvel relao causal entre um evento adverso a um medicamento, at ento desconhecida ou documentada medicamento, at ento desconhecida ou documentada de modo incompleto. de modo incompleto.

Para que se gere um sinal geralmente preciso que mais de Para que se gere um sinal geralmente preciso que mais de

uma notificao seja registrada, dependendo da seriedade do uma notificao seja registrada, dependendo da seriedade do evento e da qualidade da informao. evento e da qualidade da informao.

Estabelecer a fora, importncia clnica (severidade e impacto Estabelecer a fora, importncia clnica (severidade e impacto de sade pblica) e potencial para medidas preventivas. de sade pblica) e potencial para medidas preventivas.

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Estudo de casos de novas RAMs Estudo de casos de novas RAMs

Proporo do conhecimento acumulado de RAM
100 % Avaliao do Sinal

CAUSALIDADE

//

0%

//
Gerao do Sinal Fortalecimento do Sinal Segmento do Sinal

Tempo
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Deteco de novo Sinal Coleta de mximo de Informaes

Viso Geral do Processo de Avaliao CAUSALIDADE

Benefcio - Risco
Mais estudos/ Mais coleta de dados

Avaliao do Sinal

NO

Suspeita confirmada/ Potencial risco ?

??

SIM
Aval. B/R Ident. Subgrupos de risco

Nenhuma Alterao

NO

Alterao desfavorvel do B/R ?

Mais estudos/ Mais coleta de dados

SIM
Comunicar Anlise opcional Anlise do impacto Tomada de Deciso Implementao Comunicao
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Monitorar, Investigar

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Suspenso de Comercializao - Espanha

Ebrotidina
Pr - Comercializao: Estudos Clnicos em aproximadamente 1000 pacientes leve aumento de enzimas hepticas; Janeiro de 1997: Autorizao para comercializao na Espanha; Abril de 1998: Primeiras notificaes ao SEFV; Julho de 1998: 28 casos de hepatite aguda, sendo 17 notificaes espontneas e 11 provenientes de estudos em centros de hepatopatias; 28/07/1998 - Retirada do mercado
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS DEFINIDA Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, ocorrendo em um espao de tempo plausvel em relao administrao do medicamento, e que no pode ser explicado pela doena de base ou por outros medicamentos ou substncia qumica. A resposta da retirada do medicamento deve ser clinicamente plausvel. O evento deve ser farmacologicamente ou fenomenologicamente definido, utilizando um procedimento de reintroduo satisfatria, se necessrio.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS PROVVEL Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqncia razovel da administrao do medicamento, com improbabilidade de ser atribudo doena de base ou por outros medicamentos ou substncias qumicas, e que segue uma resposta clinicamente razovel; aps a retirada. A informao de reintroduo no necessria para completar esta definio.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS

POSSVEL Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqncia razovel da administrao do medicamento, mas que poderia, tambm, ser explicado pela doena de base ou por outros medicamentos ou substncias qumicas A informao sobre a retirada do medicamento pode ser ausente ou no ser claramente conhecida.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS IMPROVVEL Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com uma relao de tempo com a administrao do medicamento que determina uma improvvel relao causal, e no qual outros medicamentos, substncias qumicas ou doenas subjacentes fornecem explicaes plausveis.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS (3/3)

CONDICIONAL / NO CLASSIFICADO Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, relatados como um evento adverso, sobre o qual essencial mais dados para uma avaliao apropriada ou os dados adicionais esto sob observao.

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS

NO ACESSVEL/NO CLASSIFICVEL Um relato sugerindo uma reao adversa que no pode ser julgado, porque a informao insuficiente ou contraditria e que no pode ser suplementada ou verificada.

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CENTRO NACIONAL DE MONITORIZAO DE MEDICAMENTOS (CNMM) UNIDADE DE FARMACOVIGILNCIA (UFARM/GGSPS)

D is tr ib u i o d a s n o tific a e s d e R AM p o r c a te g o r ia s d e N o a c e s s v e l/ c a u s a lid a d e De f inid a

N o Cla s s if ic v e l 12% Co nd ic io n a l/ N o Cla s s if ic a d o 16% Imp r o v v e l 3% 3%

Pr o v v e l 34%

Po s s v el 32%

C N M M /UF A R M - 2 0 0 1

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Algoritmo de KRAMER Incio Eixo I Sim Sim et al. - Eixo I Experincia prvia com o medicamento

O evento clnico universalmente aceito como uma RAM suspeita ?

O evento clnico descrito nas doses em que o caso recebeu ?

No ou
3

No disponvel Sim

No ou No disponvel

O evento clnico est descrito como RAM nas doses recebidas no caso ?

Score + 1 No
4
Existe probabiilidade da maioria das RAM terem sido previamente notificadas ?

No ou No disponvel

Score 0 Ir para Eixo II

Sim Score - 1
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CAUSALIDADE Algoritmo de KRAMER et al.

Somatrio dos Scores + 7 ou + 6 + 5 ou + 4 + 3, + 2, + 1 ou 0 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7

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Classes de causalidade Definida Provvel Possvel Improvvel

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CAUSALIDADE Algoritmo de Naranjo et al.

Questes

Sim
+1 +2 +1 +2 -1 -1 +1 +1 +1 +1

No
0 -1 0 -1 +2 +1 0 0 0 0

desconhecido
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Soma Scores

1. Existem notificaes conclusivas sobre esta reao ?

2. A reao apareceu aps a administrao do frmaco ?

3. A reao melhorou quando o frmaco foi suspenso ?

4. A reao reapareceu quando da sua re-administrao ?

5. Existem causas alternativas (at mesmo outro frmaco) ?

6. A reao reaparece com a introduo de um placebo ?

7. A Concentrao plasmtica est em nvel txico ?

8. A reao aumentou com dose maior ou reduziu com dose menor ?

9. O paciente j experimentou semelhante reao anteriormente com medicamentos de mesmo frmaco ?

10. A reao foi confirmada por qualquer evidncia objetiva ?

Total
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CAUSALIDADE Algoritmo de Naranjo et al.

Somatrio dos Scores 9 ou + 5a8 1a4 0 ou -

Classes de causalidade Definida Provvel Possvel Duvidosa

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CAUSALIDADE Algoritmo de Karch e Lasagna. Tabela II

Questionrio
Intervalo de tempo apropriado entre o agente evento Reao conhecida provocado pelo agente Evento razoavelmente explicado pelo estado clnico do pac. Promovido a suspenso do agente Reao melhorou com a suspenso do agente Re-administrao do agente realizada Re-aparecimento da mesma reao com a re-administrao

Seleo N S S S N S S S S X X X X X X X X X X X X X S S S N S S N X S S S N S S S S N X X S S S S S N S S S S S S X N N

N N N N N

Definida Provvel Possvel Condicional No relacionada (no uma RAM) V para a tabela III
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CAUSALIDADE

UNIDADE DE FARMACOVIGILNCIA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria SEPN 515 BL.B 2 ANDAR, ED. MEGA BRASLIA - DF CEP - 70770 - 502 FONE: (61) 448-1219 FAX: (61) 448-1275 farmacovigilancia@anvisa.gov.br
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