REFERAT

TALASEMIA

Emi Tamaroh 20050310059 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Yogyakarta Stase Ilmu Kesehatan Anak RSU Tidar Magelang 2010

Pendahuluan
Pertama kali dikemukakan oleh Thomas B. Cooley, seorang dokter di Detroit USA (1925) yg menemukan lima kasus dgn gejala anemia berat, splenomegali, dan perubahan tulang dan wajah pada anak dgn latar belakang etnik Mediterania anemia eritroblastik anemia Cooley Berasal dr bahasa Yunani, thalassa (laut tengah mediterania) dan haima (darah) sangat umum dijumpai di sepanjang sabuk thalassemi termasuk Indonesia

Cont
Di negara-negara yang mempunyai frekuensi gen talasemia tinggi (termasuk Indonesia) penyakit ini menimbulkan berbagai masalah kesehatan: pd talasemia mayor anak tdk bs mencapai usia reproduktif kualitas hidup jelek (lemes, gampang sakit, dll) membutuhkan transfusi rutin seumur hidup (biaya tinggi) efek samping transfusi seumur hidup (hemosiderosis? Hemokromatosis?) tanpa transfusi penderita akan meninggal Konseling genetik diharapkan dapat mengurangi angka talasemia

Tinjauan Pustaka
A. FISIOLOGI DARAH
1. Sel Darah Merah (Eritrosit) - merupakan cakram bikonkaf
tdk berinti ( 8m) - fungsi: mengangkut Hb membawa O2 dr paru2 menuju jaringan - usia di dlm sirkulasi 120 hari

2. Hemoglobin (Hb) dan Proses Pembentukaanya

Hemoglobin: pigmen merah yg membawa O2 dlm eritrosit, suatu protien dg berat molekul 64.458 Hb terbentuk dari heme dan globin Tahap dasar kimiawi pembentukan hemoglobin: Suksinil-KoA dalam siklus krebs + glisin molekul pirol. empat pirol bergabung membentuk protoporfirin IX, kmdn bergabung dengan besi membentuk molekul heme. Akhirnya, setiap molekul heme bergabung dengan rantai polipeptida panjang yang disebut globin (terdiri atas 4 rantai polipeptida/tetramer) yang disentesis oleh ribosom, membentuk suatu subunit hemoglobin yang disebut rantai hemoglobin.

Cont
Susunan asam amino di bagian polipeptida (rantai globin) memberikan beberapa variasi rantai: alfa, beta, gama, delta Bermacam-macam tipe Hb terbentuk tergantung dr tipe rantai globin yg membentuknya Masing2 tipe Hb memiliki karakteristik yg berbeda dlm mengikat oksigen sesuai dg tahap perkembangan manusia
Pd masa embrionik: rantai (rantai mirip- ) berkombinasi dengan rantai membentuk Hb Portland ( 2 2) dan dengan rantai untuk membentuk Hb Gower-1 ( 2 2). Selanjutnya, ketika rantai telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai ( 2 2) Hb Fetal dibentuk dari 2 2 Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari 2 2. Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai 2 2

Cont
Bentuk hemoglobin pada orang dewasa: HbA: 95% dari seluruh hemoglobin. Sisanya terdiri dari HbA2, tidak lebih dari 4% dan HbF dengan kadar yang senantiasa menurun sampai usia 6 bulan hingga hanya mencapai kadar kurang dari 1%. Ada 2 kelompok gen yang bertanggung jawab dalam proses pengaturan hemoglobin: - kluster gen globin- yg terletak pd lengan pendek autosom 16 (16 p 13.3) - kluster gen globin- yg terletak pd lengan pendek autosom 11 (11 p 15.4)

Kadar Hemoglobin Dewasa

4% 1% HB A Hb A2 Hb F 95%

B. Definisi Talasemia
Kelainan sintesis hemoglobin yang diwariskan secara autosomal resesif dan termasuk dalam anemia hipokromik, mikrositik dengan berbagai derajat keparahan, mulai dari ringan s.d mengancam jiwa. Ditandai dengan tidak ada atau menurunnya produksi hemoglobin yang normal.

C. Epidemiologi
Talasemia- : negara-negara Mediteranian seperti Yunani, Italia, dan Spanyol. Talasemia- : Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika Frekuensi gen talasemia di Indonesia berkisar 3-10%. Berdasarkan angka ini, diperkirakan 2000 penderita baru dilahirkan setiap tahunnya. Di RS Dr. Cipto Mangunkusumo sampai akhir th 2008 terdapat 1442 pasien talasemia yang berobat jalan di Pusat Talasemia Departemen IKA FKUI RSCM,

D. PATOFISIOLOGI
Talasemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu/lebih rantai globin tertentu ( , , , ) menghentikan sintesis Hb, menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi rantai globin lain yang normal. Karena dua tipe rantai globin ( dan non- ) berpasangan antara satu sama lain dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk talasemia. Tipe talasemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete absence).

cont
Konsekuensi dr gangguan produksi rantai globin berkurangnya deposisi Hb pada eritrosit hipokromik. Defisiensi Hb menyebabkan eritrosit menjadi lebih kecil anemia hipokromik mikrositik. Sebagian dari rantai yang berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, sisanya (rantai ) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi sel normal, bertindak sbg benda asing destruksi eritrosit. Dlm bentuk yg berat, sprt talasemia- mayor atau anemia Cooley, berlaku patofisiologi yang sama terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan rantai bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai menyebabkan terjadinya pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

E. Klasifikasi talasemia
1. TalasemiaTerdapat empat gen globin- pada individu normal, dan empat bentuk talasemia- yang berbeda, sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.

Talasemia

menurut hukum mendel

2. TalasemiaSilent carrier talasemia Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu talasemia- +. jika diwariskan bersama-sama dengan gen talasemia sindrom talasemia intermedia. Trait talasemia Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb abnormal didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, HbF, atau keduanya sering didiagnosis ADB

Cont
Kira-kira 50% individu ini mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 26%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benarbenar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%

Talasemia beta menurut Hukum Mendel

Talasemia- yg terkait dengan variasi struktural rantai Presentasi klinis bervariasi dari ringan hingga berat. Ekspresi gen homozigot talasemia ( +) = mirip anemia Cooley yang tidak terlalu berat (talasemia intermedia). Deformitas skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, kadar Hb biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi. Kebanyakan bentuk talasemia- heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur. Eritrosit mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin ditemukan tapi biasanya tdk mencolok dan tidak spesifik untuk talasemia. MCV rendah 65 fL, MCH rendah (<26 pg), umur eritrosit berkurang, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

Talasemia- homozigot (Anemia Cooley, Talasemia Mayor) Anemia berat pd bulan pertama awal kehidupan-akhir tahun pertama Butuh transfusi darah reguler utk mencegah kelemahan dan gagal jantung yg disebabkan anemia. Tanpa transfusi, anak akan meninggal pada tahun pertama kehidupan hipertrofi jaringan eritropoetik di sumsum tulang maupun di luar sumsum tulang (eritropoiesis ekstramedular). Tulang-tulang menjadi tipis fraktur patologis. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak gangguan perkembangan tulang wajah dan tengkorak. Hidung pesek tanpa pangkal hidung, jarak antar kedua mata yang lebar, dan tulang dahi yang lebar, penebalan tulang pipi dan pangkal hidung yang dalam gambaran khas facies Cooley. Gigi terlihat protrusi dan gangguan pertumbuhan maksila maloklusi. Kepala penderita mjd besar dg penonjolan pd tulang frontal dn pembesaran tulang tengkorak bbrp kali hair on end pd foto Rontgen.

A: Deformitas tulang pada talasemia beta mayor (Facies Cooley). B: Pada foto rontgen tampak gambaran hair on end.

Cont
Pucat, hemosiderosis, dan ikterus memberi kesan kulit coklat kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium dapat terjadi dan merupakan kejadian terminal.

Hepatosplenomegali pada talasemia Mayor

Kelainan morfologi eritrosit : hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai , juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kec mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi: kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

F. Stadium Talasemia
Berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yg diberikan utk menentukan tingkat gejala yg melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan memulai terapi khelasi pd pasien talasemia- mayor atau intermedia Stadium I Mendapat transfusi 100 unit Packed Red Cells (PRC); asimtomatik; pada echokardiogram (ECG) ditemukan sedikit penebalan dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal Stadium II Mereka yg mendapat transfusi 100-400 unit PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam Stadium III Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif; menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular

G. TERAPI
Penderita trait talasemia tdk memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kec memang dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yg potensial telah tercapai. Penderita talasemia berat membutuhkan terapi medis dan transfusi darah rutin seumur hidup.  Transfusi Darah Prinsip: pertimbangkan matang-matang sblm memberikan transfusi darah. Transfusi darah pertamakali diberikan bila: - Hb < 7 g/dL yang diperiksa 2 kali berturutan dengan jarak 2 minggu. - Hb 7 g/dL disertai gejala klinis: Perubahan muka / facies cooley,Gangguan tumbuh kembang,Fraktur tulang, Curiga adanya hematopoietic ekstrameduler, antara lain masa mediastinum - Pada penanganan selanjutnya, transfusi darah diberikan Hb 8 g/dL sampai kadar Hb 10-11 g/dL

Cont
Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg PRC dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu. Pertimbangkan pemberian difenhidramin, atau kortikosteroid sebelum transfusi untuk mencegah demam dan reaksi alergi Komplikasi utama dari transfusi adalah berkaitan dengan transmisi bahan infeksius ataupun terjadinya iron overload Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terpapar virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan talasemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO).

Cont
Terapi Khelasi (Pengikat Besi) dapat menunda onset dari kelainan jantung pada beberapa pasien. Mengurangi iron overload Mulai diberikan bila: - Kadar ferritin 1000 g/mL - Bila px ferritin tidak tersedia dapat digantikan dengan pemeriksaan saturasi transferin ( 55%) - Bila tidak memungkinkan dilakukannya pemeriksaan laboratorium, maka digunakan kriteria sudah menerima 3-5 liter atau 10-20 kali transfusi. Yang biasa dipakai adalah deferoksamin (DFO) merupakan kompleks hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute pemberiannya melalui parenteral (intravena, intramuskular, atau subkutan).

Cont
Dosis DFO: Dewasa dan anak 3 tahun: 30-50 mg/kgBB/hari, 5-7x seminggu subkutan selama 8-12 jam dengan syringe pump. Anak usia < 3 tahun: 15-25 mg/kgBB/hari dengan monitoring ketat (efek samping: gangguan pertumbuhan panjang dan tulang belakang/vertebrata) Pasien dengan gangguan fungsi jantung: 60-100 mg/kgBB/hari IV kontinu selama 24 jam. Pemakaian deferioksamin dihentikan pada pasien-pasien yang sedang hamil, kecuali pasien menderita gangguan jantung yang berat dan diberikan kembali pada trimester akhir deferioksamin 2030mg/kgBB/hari Ibu menyusui tetap dapat menggunakan kelasi besi ini Jika tidak ada syring pump dapat diberikan bersama NaCl 0,9% 500 ml melalui infus selama 8-12 jam. Jika kesediaan DFO terbatas: dosis dapat diturunkan tanpa mengubah frekuensi pemberian.

Cont Pemberian kelasi besi dapat Efek samping Terapi kelasi berupa bentuk parenteral (desferioksamin) atau oral (deferiprone/deferasirox) ataupun kombinasi. Terapi kombinasi (desferioksamin dan deferiprone) hanya diberikan pada keadaan: - Ferritin 3000 g/mL yang bertahan minimal selama 3 bulan - Adanya gangguan fungsi jantung/kardiomiopati akibat kelebihan besi. - Untuk jangka waktu tertentu (612 bulan) bergantung pada kadar feritin dan fungsi jantung saat evaluasi

Cont
Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH) TSSH merupakan satu-satunya terapi kuratif. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif. Terapi Bedah (Splenektomi) Dilakukan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi. Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL / kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%. Pasca splenektomi cenderung lbh mudah sepsis

Diet
Pasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen sebagai berikut: asam folat 2 x 1 mg/hari vitamin E 2x 200 IU/ hari vitamin C: 2-3 mg/kgBB/hari (maksimal 50mg pada anak < 10 tahun dan 100 mg pada anak 10 tahun, tidak melebihi 200mg/hari) dan hanya diberikan saat pemakaian deferioksamin (DFO), tidak dipakai pada pasien dengan gangguan fungsi jantung. Zat besi tidak diberikan, dan makanan yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu mengurangi penyerapan zat besi di usus

H. Komplikasi
Akibat anemia yang berat dan lama gagal jantung. Tranfusi darah berulang-ulang dan proses hemolisis kadar besi dalam darah sangat tinggi, ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh hepar, limpa, kulit, jantung dan lain-lain (hemosiderosis) Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan penyakit jantung, pigmentasi kulit meningkat Hemosiderosis pada berbagai organ dapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis) Limpa yang membesar mudah ruptur akibat trauma yang ringan Komplikasi akibat transfusi darah: infeksi hepatitis, HIV, AIDS. Growth retardation disebabkan oleh pengalihan sumber kalori untuk eritropoiesis, serta oleh anemia kronis. Pemberian terapi kelasi besi sejak awal kehidupan juga mempengaruhi pertumbuhan. Agen kelasi besi dapat menyebabkan retardasi pertumbuhan. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung

I. Skrining
Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree. Atau bisa juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar ras, melalui ukuran eritrosit, kadar Hb A2 (meningkat pada talasemia- ). Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis rantai .

J. Prognosis
Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari talasemia. Seperti dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita talasemia sangat bervariasi dari ringan bahkan asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.