STABILITATEA

MEDICAMENTULUI

Conf. dr. Cosmin Rosca

 Principii generale
• “Niciodată nu a existat ceva făcut de mâna
omului, care să fie atat de bine elaborat sau
atât de bine stabilit, încât să fie nedegradabil
odată cu trecerea timpului...

Thomas Cranmer
 Principii generale- continuare
• Tot ce este făcut de mâinile omului – de la sublimul
Parthenon la uzualul milkshake este supus
degradării. Produsele farmaceutice nu fac excepție
de la această afirmație generală. Dacă există un
atribut relevant al calității unui produs
medicamentos care suferă modificări odată cu
timpul, evaluarea acestei modificări face obiectul
oamenilor de știință și a celor ce impun normele în
industria farmaceutică, cuantificând stabilitatea
produsului medicamentos și durata de viață propriu-
zisă(“durata vieții de pe raft”).
 Principii generale- continuare
• Timpul în care produsele medicamentoase se degradează
variază puternic. Unele produse farmaceutice radioactive
trebuie folosite în interval de una-două zile. Alte produse
farmaceutice, pe de altă parte, dacă sunt depozitate și
condiționate corespunzător își mențin stabilitatea pentru un
deceniu sau chiar mai mult, deși în multe state, durata
maximă de viață pe care o va aproba o agenție de
reglementare a normelor este de cinci ani. (Această restricție
nu cauzează in general probleme, având în vedere că și
pentru produsele cu durată de viață de cinci ani este probabil
ca peste 95% din produs să fie vândut și folosit în treizeci de
luni de la fabricație, cu condiția ca toți cei implicați să asculte
prima regulă a depozitării: primul intrat, primul ieșit).
• Devreme ce evaluarea stabilității unui produs medicamentos
este foarte elaborată, nu se pune accentul pe testarea
organoleptică a produsului de către pacient. Astfel, guvernele
din mai multe părți ale lumii – în special din Vestul Europei,
America de Nord și Japonia – au decis că este necesară
instituirea obligatorie a testării stabilității datorită grijilor
ridicate de siguranța, eficacitatea și calitatea produsului
medicamentos. Totuși, trebuie să luăm în considerare că
diverse companii reputabile acordau atenție stabilității
medicamentelor și luau măsurile care se cuveneau înainte de
implicarea activă a guvernelor.
 Inactivarea substanței medicamentoase
• Evident, pierderea substanței medicamentoase este de o
importanță majoră în studiile de stabilitate ale multor
produse farmaceutice. Din păcate, avem impresia că unii
oameni iau in considerare acest lucru doar când se gândesc la
efectele adverse ale stabilității produsului medicamentos.
Acest lucru este în mod evident neadevărat, iar pentru unele
produse inactivarea nu este factorul determinant al perioadei
de valabilitate. Totuși, este adevărat că pentru multe
produse, pierderea potenței este de o importanță majoră. În
general, privim orice produs care conține mai puțin de 90%
din cantitatea de substanță medicamentoasă menționată pe
prospect, ca fiind de calitate inacceptabilă.
 Medicamentul în canalele de distribuție
• Nu este suficient să avem grijă de stabilitatea produsului
medicamentos numai prin calitatea substanței pure a
materialului proaspăt preparat, pe care îl privim cu încredere
în timp ce acesta așteaptă în depozit pentru distribuție, după
ce a fost scos din carantină de către Departamentul
Controlului Calității / Asigurării calității. Totuși, evaluarea
probelor, care au fost depozitate în condiții ideale în zonele
de depozitare pentru testarea stabilității ale fabricantului
sunt de valoare limitată. Probele reținute pentru testarea
stabilității nu sunt scăpate pe jos dintr-un camion; nu sunt
lăsate în soare într-un spațiu de încarcare; nici nu sunt lăsate
în frig puternic; Astfel, este destul de nepotrivit să ne
așteptăm ca probele de stabilitate să reflecte cu acuratețe
intervalul de stabilitate al produselor aflate în canalele de
distribuție.
 Medicamentul sub controlul pacientului
• Există motive temeinice să credem că, în multe cazuri,
condițiile în care pacienții păstrează medicamentele sunt
departe de a fi optime. La un anumit moment, autoritățile din
domeniu luau în considerare posibilitatea de a introduce
termene de valabilitate obligatorii, care să garanteze
eficacitatea, până când pacientul folosește ultima doză din
produs. Acum este general acceptat faptul că această idee nu
este fezabilă. Se cuvine, totuși, ca farmaciștii să își facă timp
să consilieze pacienții asupra modurilor adecvate de
depozitare a medicamentelor.
 Stabilitatea in-vivo
• Ultimul aspect al stabilității care ne preocupă este
degradarea medicamentului in-vivo. Mai exact,
hidroliza medicamentului în condițiile scăzute de pH
din stomac pot fi foarte serioase. Răspunsul
tradițional la această problemă particulară este să
acoperim tabletele cu pelicule gastrorezistente. În
trecut, materialele folosite ca pelicule
gastrorezistente nu erau totdeauna eficiente.
Polimerii disponibili la ora actuală pentru peliculele
gastrorezistente sunt mult mai de încredere.
Cerințele instituțiilor care reglementează piața
farmaceutică
• În multe părți ale lumii, există cerințe în ceea ce
privește testarea stabilității, cerințe impuse de
instituțiile care reglementează piața farmaceutică.
Este totuși greșit să nu luăm în calcul aspectele
științifice particulare și să efectuăm doar acele teste
obligatorii. Într-adevăr există cazuri în care orice
producator, cu o adevărată înclinație către calitate,
va efectua teste de stabilitate care sunt cu mult
peste testele obligatorii.
Crearea unei baze de date care poate fi de folos
în formularea altor produse
• Datele obținute în evaluarea stabilității produsului X
în anul 1999 se pot dovedi a fi de folos când vom
începe dezvoltarea produsului Y, în anul 2003. Pot
exista situatii, deși probabil sunt rare, când se va
merita să continuăm testarea stabilității în perioada
de cercetare și dezvoltare a formulării unui produs
medicamentos, deși știm că acesta nu va fi
comercializat, doar pentru că suntem interesați de
stabilitatea unui nou excipient, pe care l-am introdus
în formulare.
 Tipuri de degradare
• Degradarea chimică (reducere, oxidare, hidroliza
etc.) este des întâlnită. Cunoștințele de cinetică ne
pot fi de folos când avem de a face cu degradarea
chimică.
• Degradarea fizică poate fi cauzată de o varietate de
factori (de exemplu: impact, vibrație, abraziune,
fluctuații de temperatură precum înghețarea sau
topirea și fragmentarea).
 Degradarea biologică(și mai ales
microbiologică).
• În America de N, Japonia și Europa de Vest, cei
mai întâlniți factori biologici care sunt
implicați în problemele de stabilitate sunt cei
microbiologici. Totuși, în unele părți ale lumii,
șobolanii, viermii, muștele și alte organisme
non-microbiologice pot fi responsabile pentru
problemele de stabilitate.
 Cunoștințe științifice solide
• Nu mai este nevoie să precizam că testarea
stabilității produselor medicamentoase
necesită o cunoastere corespunzătoare a
formulării farmaceutice, evaluării, analizei și
statisticii. Din păcate, încă mai sunt companii
unde personalul cu o astfel de educație
corespunzătoare lipsește.
 Cunoștințe la zi cu toate normele relevante ale Instituțiilor care
reglementează piața farmaceutică și cu standardele aplicate ale
Farmacopeei

• Reglementările oficiale și metodele standard de testare

continuă să evolueze. Astfel, este important ca cel puțin o
persoană din fiecare companie să fie însărcinată cu
responsabilitatea de a păstra documente la zi asupra datelor
de la Administrația Alimentului și Medicamentului(FDA) și
Convenția Farmacopeei Statelor Unite ale Americii(USP) sau
de la alte astfel de entități, pentru că ar putea avea un efect
semnificativ asupra design-ului, execuției, sau interpretării
testelor de stabilitate. Folosirea Forumului Farmacopeei,
jurnalul în care Convenția Farmacopeei Statelor Unite ale
Americii publică informații esențiale despre metode sau
monografii noi de testare, ar trebui să fie obligatorie în toate
companiile în care standardele USP sunt importante.
 Comunicarea eficientă între stația pilot, producție, controlul

calității/evaluarea calității, reclamatii și diferite reglementări

• Pentru a avea un program de succes de

testare a stabilității, este important să existe o
comunicare clară, eficace și rapidă între toate
entitățile organizatorice dintr-o companie,
care pot furniza date folositoare în programul
de stabilitate.
 Monitorizarea atentă a bugetului alocat
stabilității medicamentului
• Este surpinzător că unele companii nu au un buget
de stabilitate. Este și mai surprinzător să aflăm că
există oameni de știință care dezvoltă protocoalele
de stabilitate pe baza exclusivă a diferenței de preț.
Nu este ușor să elaborăm un mecanism pentru
evaluarea unui buget de stabilitate despre care
putem spune cu siguranță că ne va costa o sumă fixă
de bani. Totuși, deși suma estimată este relativă,
poate fi totuși foarte folositoare.
Abilitățile manageriale pentru a coordona
și optimiza programul
• Piatra de căpătâi a unui program de stabilitate
cost-eficienta de înaltă performanță o
constituie abilitățile manageriale care
promovează și coordonează abilitățile
personale și profesionale ale tuturor celor
implicați în program.
 Perioada de conformitate, termenul de
valabilitate si data de expirare
• Perioada de conformitate a unui produs
medicamentos este definită de cele mai
vulnerabile calități dependente de timp. După
cum a fost indicat și mai devreme, pierderea
activității este pentru multe produse,
parametrul critic. În acele cazuri în care alte
atribute sunt mai vulnerabile, atributul în
cauză va defini perioada de conformitate.
 Perioada de conformitate, termenul de
valabilitate si data de expirare
• Perioada de viață atribuită unui produs este egală sau mai
mică decât perioada de conformitate, fiind deobicei un număr
rotunjit convenabil.

• Data de expirare plasată pe eticheta oricărui lot indică data la

care ia sfârșit perioada de viață pentru fiecare lot. Astfel, dacă
produsul este depozitat conform instrucțiunilor de pe
etichetă, se așteaptă ca produsul în cauză sa își păstreze
valabilitatea până la acea dată.
 Câteva strategii posibile pentru a îmbunătăți
termenul de valabilitate
• Din fericire, multe substanțe medicamentoase
și produse sunt inerent stabile și astfel, cu
puțină dificultate putem justifica o perioadă
de valabilitate de trei ani sau mai mult. Totuși,
există substanțe medicamentoase care sunt
mult mai supuse degradării și este nevoie de
multă muncă pentru a dezvolta un produs cu
o perioadă de viață comercial acceptabilă.
 Oxidarea în soluție
• Reacțiile de oxidare sunt relativ rare în formele
farmaceutice, ca reacții principale. De cele mai multe
ori oxidarea duce la cantități mici de compuși de
degradare neidentificate. Când o reacție de oxidare
este una dintre reacțiile principale, atunci avem de-a
face cu o problemă serioasă, iar formularea poate
deveni destul de dificilă în acest caz. Exemple
notabile sunt constituite de produsele lichide cu
vitamina A.
 Mecanisme de oxidare
• Oxidarea, după cum sugerează și numele, este o
interacțiune între substanța medicamentoasă, A și
oxigenul, iar reacția ar fi de tipul:
A + O2 -> produși
• În practică, complexarea metalelor grele (de ex. prin
folosirea EDTA-ului) este adesea folosită, devreme
ce, după cum am văzut și mai devreme, ionii metalici
acționează în detrimentul stabilității
medicamentului, în ceea ce privește situațiile
oxidative.
 Antioxidanți
• Antioxidanții funcționează prin consumpția de
oxigen la o viteză mai mare decât viteza la
care substanțele medicamentoase
reacționează cu oxigenul; în astfel de cazuri
aceștia vor proteja substanțele
medicamentoase până ce sunt epuizați
complet.
 Cataliză, complexare, fotoliză
• Cataliza acidă și bazică constituie doar un exemplu
de cataliză. Când discutăm despre acest subiect,
totuși descompunerea indusă de metal este
preocuparea cercetătorului din industria
farmaceutică. Se pune un mare accent pe eliminarea
metalelor, mai ales în produsele parenterale,
deoarece și descompuneri infime ale urmelor de
metale pot cauza o schimbare a culorii, încât
produsul să devină nesatisfăcător. Exemple pentru
acest caz sunt injectabilele cu clorhidrat de tiamină și
cele cu acid ascorbic
 Complexarea
• Este evident că în multe cazuri, medicamentele pot
contribui la reacții de complexare cu una sau mai
multe din substanțele unei forme farmaceutice.
Uneori aceste lucruri sunt intenționate -
biodisponibilitatea în anumite cazuri poate fi
îmbunătățită (Levy și Reuning, 1964; Newmark și
colab., 1970). În alte cazuri, stabilitatea unui
medicament este afectată favorabil de complexare,
deși în multe cazuri este afectată nefavorabil.
 Agenții de complexare
• Cafeina și polivinilpirolidona erau cei mai întâlniți
agenți de complexare folosiți în farmaceutică pentru
o mare perioadă de timp. Recent, ciclodextrinele au
devenit foarte importante.
• Ciclodextrinele sunt agenți puternici de complexare,
studii numeroase fiind efectuate pe tema folosirii
acestora în solubilizarea și stabilizarea
medicamentelor.
 Fotoliza
• Un mare accent în Codul de Bună-Practică din
1993 este pus pe stabilitatea în prezența
luminii, deși la acest moment, metodele de
testare nu sunt finalizate.
 Stabilitatea pentru starea de agregare
solidă
• Stabilitatea medicamentelor din formele
farmaceutice solide este cea mai importantă,
devreme ce formele farmaceutice solide sunt
mai întâlnite decât alte forme și pentru că
primele probe clinice sunt de obicei efectuate
asupra acestui tip.
 Interacțiuni ce implică o fază lichidă
• Uneori, o substanță activă sau un produs de descompunere dintr-o formă
farmaceutică solidă este lichid și poate interacționa cu alte ingrediente din
forma farmaceutică. Un exemplu tipic îl constituie cercetările efectuate de
Troup și Mitchner(1964) ce implică aspirina și fenilefrina. Autorii au arătat
că descompunerea fenilefrinei este direct proporțională cu formarea
acidului salicilic. Aceștia au arătat că descompunerea fenilefrinei este o
reacție de acetilare. Acest lucru poate fi privit din mai multe perspective.
Trebuie să existe umiditate pentru ca hidroliza aspirinei să aibă loc. Dacă
acidul salicilic este format prin interacțiunea aspirinei cu urme de apă,
atunci acidul acetic format poate reacționa cu fenilefrina (R(OH)3), care
pune din nou în liberate apa, astfel încât umiditatea nu joacă un rol
cantitativ în reacția globală. Cu alte cuvinte,
 Interacțiuni ce implică o fază lichidă-
continuare
• C6C4(OCOCH3) + H2O -> C6H4(OH)COOH +
CH3COOH

• CH3COOH + 1/3R(OH)3 -> 1/3 R(OCOCH3)3 +

H2O

• C6H4(OCOCH3) + 1/3R(OH)3 -> 1/3

R(OCOCH3)3
 Cazuri de interacțiune a unui lichid cu un
medicament puțin solubil
• Există cazuri în care lichidele se află într-o formă farmaceutică
solidă. Un exemplu îl constituie pantenolul în comprimatele
de multivitamine. Aici se obișnuiește să se adsoarbă lichidul
pe un transportor solid, iar în cazul pantenolului este folosit
trisilicatul de magneziu. La temperaturi ridicate(și la
temperatura camerei sub presiune, deasemenea) pantenolul
va ieși din transportor și va veni în contact direct cu celelalte
solide. Dacă există potențiale de interacțiune, atunci se
recurge la tabletarea tristratificată(sau filmarea sub
presiune). În acest caz, lichidul încă va mai curge în stratul ce
conține reactantul, dar reacția va fi controlată prin difuzie.
Reacții prin intermediul fazei gazoase
• Câteodată presiunea de vapori a unui
medicament este suficient de ridicată, încât
poate interacționa cu alte substanțe prin
intermediul fazei de vapori. Un astfel de
exemplu este ibuprofenul(B). Acesta este un
acid Lewis și poate interacționa cu bazele
Lewis. Măsurile uzuale, cum ar fi
comprimatele tristratificate, nu funcționează
în acest caz, devreme ce reactantul va fi
prezent în faza gazoasă.
 Reacții prin intermediul fazei gazoase-
continuare
• Dacă reacția cu alt medicament (D) este
• D + B -> descompunere
• atunci viteza reacției inițiale este dată de
• d{D}/dt = -kPB[D]A
unde {D} este densitatea de suprafață a D
molecule (număr de molecule pe cm2) la
momentul t, iar A este aria suprafeței
 Fotoliza în stare solidă
• Nu exista un volum mare de muncă
sitematizat pe subiectul fotolizei solidelor.
Lachman și colab.(1961) au arătat de multe ori
că un comprimat solid se va descompune prin
descompunere fotolitică doar în zona de
suprafață, astfel încât o tabletă poate fi
practic neafectată în interior.
 CARACTERISTICILE FIZICE ALE
SOLIDELOR
• Înainte să se discute despre stabilitatea
medicamentelor în starea solidă, este necesar
să se sublinieze câteva caracteristici ale
acestora. Este de ajuns să se menționeze că
solidele pot fi caracterizate ca fiind
(a)cristaline sau (b)amorfe. Solidele cristaline
sunt asociate cu aranjamentul Bravais, iar
solidele amorfe sunt solide care nu sunt
cristaline.
 Polimorfismul
• Solidele anorganice(în special ionice) sunt
asociate uzual cu un (unul și doar unul) sistem
cristalin. Se știe, în general, că sarea de
bucătărie este cubică.
• Solidele organice, totuși, depinzând de faptul
cum sunt recristalizate pot apărea în mai
multe forme cristaline diferite(polimorfism).
Există două tipuri de polimorfism: enantiotrop
și monotrop.
 PREFORMULAREA
• De-a lungul timpului, preformulările au evoluat - în special în anii
1950 și 1960 ca rezultatul unei schimbări în accentul pus pe dezvoltarea
produselor farmaceutice industriale. Până la mijlocul anilor 1950, accentul
principal în dezvoltarea produselor era pus pe dezvoltarea armonioasă a
formelor farmaceutice, considerațiile organoleptice dominând grijile (care
erau practic inexistente la acea vreme) conform cărora un colorant folosit
în formulare ar putea afecta stabilitatea sau biodisponibilitatea.

• De fapt, farmacocinetica și biofarmacia erau în stadiile lor

incipiente și în pofida faptului că stabilitatea era o grijă principală,
majoritatea metodologiilor analitice erau de așa natură încât chiar și
descompunerea primară avea loc fără a fi identificată.
 Sincronizarea și obiectivele
preformulării
• Obiectivele programului sunt astfel
(1)stabilirea parametrilor fizico-chimici
necesari, (2)determinarea profilului de viteză
cinetică, (3) stabilirea caracteristicilor sale
fizice și (4) stabilirea compatibilității cu
excipienții uzuali.
 Solubilitatea
• Un obiectiv important al eforturilor de
preformulare este de a concepe o metodă
pentru obținerea soluțiilor de substanță
medicamentoasă. Frecvent, medicamentul nu
este suficient de solubil în apă pentru a
permite concentrațiile dorite, de exemplu
pentru soluțiile injectabile. Solubilitățile sunt
determinate prin expunerea unui exces de
solid la lichidul în cauză și după ce graficul la
echilibru a fost trasat.
 Predicția solubilității
• Este avantajos pentru o nouă substanță medicamentoasă să
se poată estima care este valoarea solubilității, înaintea
desfășurării experimentelor de dizolvare. Există mai multe
sisteme de predicție ale solubilității - și anume – cercetările
efectuate de Amidon și colab.(1974) și Yalkowsky și colab.
(1972, 1975). Ecuația lor, pentru solubilitatea p-
aminobenzoaților în solvenții polari și micști este un analog
bidimensional simplificat al ecuației Scatchard-Hildebrand și
se bazează pe produsul tensiunii interfaciale și pe aria de
suprafață moleculară a porțiunii hidrocarbonat a moleculei
 Dizolvarea
• Importanța dizolvării este astfel încât(din considerații
biofarmaceutice) sunt folosite în Farmacopeea
Statelor Unite și este necesară pentru Aplicarea
pentru Noile Medicamente ale formelor
farmaceutice solide. Potrivit cercetărilor efectuate
de Noyes și Whitney(1897),
dm/dt = VdC / dt = -kA(S-C)
• unde m este masa nedizolvată, V este volumul de
lichid, t este timpul, k este așa-numita viteză
constantă de dizolvare intrinsecă(cm/s) și A este aria
suprafeței solidului dizolvat.
 Solubilitatea polimorfelor
metastabile
• Polimorfismul este un aspect important ale
proprietăților fizice ale substanțelor
medicamentoase. Una dintre caracteristicile
unei polimorfe metastabile este că sunt mai
solubile decât cele stabile.
 Higroscopicitatea
• Higroscopicitatea este, desigur, o
caracteristică importantă a unei pulberi. Poate
fi demonstrat pentru un compus relativ solubil
că higroscopicitatea este corelată cu
solubilitatea(Carstensen, 1977, VanCampen și
colab. 1980), deși s-a demonstrat că entalpia
soluției joacă un rol important în ceea ce este
cunoscut drept “higroscopicitate”(VanCampen
și colab., 1983a,b,c).
 Teste de compatibilitate
• Înainte de a testa prima formulare a unui nou
medicament, cele mai multe grupuri de
cercetare desfășoară teste de
compatibilitate(Carstensen și colab., 1964).
Principiul este de a descoperi rapoarte
rezonabile pentru amestecul substanță
medicamentoasă/excipient, pentru a vedea
care excipienți sunt cei potriviți pentru
medicament
 Compatibilitatea cu recipientele de
condiționare
• Studiile asupra compatibilității pot include
deasemenea și compatibilitatea cu materialele
containerelor. Hourcade și colab.(1997), de
exemplu, au semnalat că granisetronul în
concentrații de 1mg/mL, când este păstrat în
seringi de polipropilenă era destul de stabil,
pe când diluțiile de 0.9% NaCl sau de 5%
glucoză au dus la o stabilitate de depozitare
nesatisfăcătoare.