Boala Von Willebrand

Departament
PEDIATRIE
INTRODUCERE
 Boala von Willebrand (BvW) a fost descrisa in 1925 de
Erik von Willebrand in populatia insulelor Aland din
Finlanda. Reprezinta cea mai frecventa coagulopatie,
incidenta sa fiind de 1% din populatie. Incidenta reala
este dificil de apreciat, deoarece multe dintre cazuri
sunt forme extrem de usoare de boala si pot ramane
nediagnosticate.
Defectul de baza al BVW este reprezentat de deficienta
cantitativa sau anomalia calitativa a factorului von
Willebrand (FvW); acest factor este o glicoproteina
multimetrica, sintetizata in celulele endoteliale si
megacariocite, fiind stocata in corpii Weibel Palade ai
endoteliocitelor si in granulele α din plachete.
 FvW este carausul plasmatic al FVIIIc.
 In complexul circulant FVIIIc-FvW, moleculele VIIIc sunt
protejate de inhibitorii proteazici si astfel timpul de
semiviata al FVIIIc in circulatie este prelungit.
 FvW are afinitate pentru receptori plachetari specifici
(glicoproteina Ib si IIb/IIIa) mediind adeziunea
plachetelor la suprafetele subendoteliale.
 Multimerii cu greutate moleculara (g.m.) mare au o
importanta biologica crescuta, comparativ cu formele de
FvW cu g.m. mica, deoarece acestia fixeaza preponderent
FVIII si poseda afinitate pentru receptorul plachetelor.
Consecutiv leziunii endoteliului vascular, creste rapid
concentratia locala a FvW, datorita interactiunii acestuia
cu fibrele de colagen a matricei subendoteliale.
Aceasta interactiune modifica conformatia moleculara
a FvW activand fixarea lui de receptorii
plachetari. Prin acest proces, se realizeaza
aderenta plachetelor la endoteliul lezat,
agregarea si activarea lor. Formarea dopului
plachetar depinde, in egala masura, de prezenta
fibrinogenului plasmatic care este ligandul primar
al agregarii plachetare. Suprafetele active
plachetare interactioneaza rapid cu factorii
plasmatici ai coagularii. Deficienta de FvW are
drept consecinta insuficienta formare atat a
dopului plachetar, cat si a cheagului de fibrina.
Astfel, BvW implica mecanisme patogenice
multiple si anume: perturbarea hemostazei
primare, anomalii cantitative si/sau calitative ale
FvW si deficitul cantitativ al FVIIIc.
 GENETICA
Sinteza FvW este codata de o gena (178Kb), situata pe
cromozomul 12. Aceasta gena induce sinteza unei
macromolecule, numita profactor von Willebrand.
Profactorul este clivat in 2 molecule, respectiv:
FvW matur si un dimer propolipeptid, numit si
antigen II von Willebrand (vWAgII). Anomaliile
genice investigate sunt variate (mutatii
punctiforme, deletii, insertii). A fost descrisa o
mutatie rara responsabila de lipsa clivajului
profactorului care determina persistenta ereditara
a profactorului von Willebrand.
BvW este o boala autosomala, clasic cu
transmisiune dominanta (tipul 1, 2A, 2B), dar cu
penetranta si expresivitate variabila (dominant
incompleta). In cazul copiilor cu forma severa de
boala cu parinti asimptomatici, transmisiunea este
considerata autosomal recesiva.
 MANIFESTARI CLINICE

Cele mai comune manifestari clinice sunt

reprezentate de:
epistaxis,
echimoze,
menoragie si
sangerare excesiva postoperatorie
(tonsilectomie, extractii dentare, interventii
chirurgicale majore).
De regula, hemoragiile sunt usoare sau
moderate si multi bolnavi sunt asimptomatici
cu exceptia interventiilor chirurgicale.
Epistaxisul recurent, neansotit de alte manifestari
hemoragice, nu constituie o trasatura specifica a
bolii in perioada copilariei. In formele severe
epistaxisul poate fi masiv, antrenand soc hemoragic.
De asemenea, in formele severe cu niveluri foarte
scazute ale FVIIIc pot sa apara hemartroze,
hematoame intramusculare si hemoragii masive
postoperatorii.

Hemoragia gastrointestinala poate fi o manifestare relativ

frecventa. Asocierea angiodisplaziei in variate
teritorii, in particular la nivel intestinal, demonstrata
in anumite cazuri, constituie un factor important
pentru sangerarea cronica.
Severitatea manifestarilor clinice poate diminua odata cu varsta.
Concentratia plasmatica a FvW poate fi influentata de alte
circumstante patologice asociate. Ea este crescuta in bolile de
colagen, in hipertiroidism si poate fi scazuta la 15-20 U/dl in
hipotiroidism. FvW g.m. se comporta ca un reactant de faza
acuta, fiind crescut dupa interventie chirurgicala sau dupa
nastere, la nou-nascut, ceea ce face ca diagnosticul in perioada
neonatala sa fie mai dificil. Structura FvW poate fi alterata prin
pierderea multimerilor cu g.m. mare in coagularea diseminata
intravasculara, sindromul hemolitic uremic, purpura trombotica
trombocitopenica si defectul septal ventricular. A fost descrisa
asocierea dintre BvW si siclemie, hemofilia A sau telangiectazia
hemoragica ereditara. Forma dobandita de BvW a fost raportata
in variate boli (lupus eritematos sistemic, sindrom Ehlers-
Danlos, malignitati limfoproliferative, tratament cu acid valproic
etc.), din cauza aparitiei anticorpilor anti-FvW. In aceste cazuri
tratamentul cu imunoglobuline poate fi eficace.
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
Evaluarea bolii necesita, in mod curent, testari
repetate deoarece rezultatele variaza in timp si
nu sunt totdeauna corelate cu manifestarile
hemoragice.
Testele screening (TS; TPT) pot fi normale in
formele usoare, impunand efectuarea testelor
specifice. In aproape 40% dintre cazurile cu tip
1 de BvW, diagnosticul este dificil si necesita
metode laborioase.
 Explorarea hemostazei primare
Timpul de sangerare (TS) este normal in peste 20% dintre cazuri.
Ca metoda complementara de diagnostic in formele usoare cu
TS normal a fost propus testul de toleranta la aspirina
(administrarea in doze reduse prelungeste timpul de
sangerare). In majoritatea cazurilorcu TS prelungit,
tratamentul substitutiv cu FvW previne hemoragia
postchirurgicala, dar nu corecteaza timpul de sangerare. Din
acest motiv, multi autori considera ca TS are o semnificatie
minora pentru diagnostic, cat si pentru monitorizarea
terapeutica. Deficitul de aderenta a plachetelor bolnavilor
poate fi pus in evidenta in vitro prin metode care masoara
adeziunea plachetara la suprafete endoteliale (tehnica
Baumgartner). Celelalte functii plachetare sunt normale.
 Determinarea nivelelor FvW.

Testele imunologice si in special

imunoelectroforeza Laurell sau tehnica ELISA
sunt cele mai sensibile metode pentru
determinarea nivelului plasmatic al FvW.
Nivelul antigenului FvW este normal sau scazut
in tipul 1 si 2 si constant scazut in tipul 3.
Bolnavii cu grup sanguin "O" au niveluri
antigenice mai reduse, comparativ cu celelalte
grupe.
Analiza multimerilor.

FvW este prezent normal in plasma sub forma de

multimeri, care variaza de la dimeri cu g.m. de 600
000 da pana la molecule cu g.m. foarte mare de ordinul a
20 milioane da.
Analiza multimerilor se practica prin electroforeza plasmei
bolnavilor in gel-agaroza, cu identificarea multimerilor prin
tehnica cu anticorpi radiomarcati sau cu imunoperoxidaza.
Rezultatele sunt necesare pentru diferentierea tipurilor de
boala, respectiv: scaderea selectiva a multimerilor cu g.m.
mare/intermediara in tipul 2 sau scaderea proportionala a
tuturor multimerilor in tipul 3.
 Clasificarea bolii von Willebrand
Tipul 1. Bolnavii cu tipul 1 de BvW sunt asimptomatici sau au manifestari
hemoragice usoare. Tipul 1 este caracterizat printr-un deficit cantitativ
partial al FvW, acesta fiind insa functional normal. Genetic, au fost
identificate mutatii la nivelul domeniului 3 al genei FvW, care afecteaza
sinteza unei subunitati a moleculei FvW. Bolnavii heterozigoti tipul 3 au fost
clasificati in trecut ca tip 1 de boala pe baza simptomatologiei fruste.
Tipul 2A. Mutatiile genei FvW sunt responsabile de aparitia anomaliilor de
asamblare intracelulara a multimerilor FvW. Consecutiv, apare o reducere
cantitativa a multimerilor cu g.m. mare sau intermediara si o crestere
plasmatica a moleculelor cu g.m. relativ mica. Aceasta anomalie a
multimerilor se reflecta si la nivelul FvW plachetar. Activitatea cofactorului
ristocetin este redusa. Nivelurile plasmatice ale FVIIIc si FvW pot fi normale
sau reduse. Determinarile indica valori mai crescute prin metodele
imunologice decat prin testele functionale. Administrarea de DDAVP (1-
deamino-8-D-arginin-vasopresin) nu imbunatateste adeziunea plachetara.
 Tipul2B. Este caracterizat prin reducerea seminificativa a
multimerilor cu g.m. mare si printr-o crestere relativa a
fragmentelor moleculare cu g.m. mica. Aceasta determina
asamblarea unui FvW anormal calitativ, care poseda o
afinitate crescuta pentru plachete. In consecinta agregarea
plachetara indusa de ristocetina este crescuta (caracteristic
apare la doze foarte mici de ristocetina). Nivelurile
plasmatice ale FVIIIc si FvW sunt variabile iar nivelul FvW
plachetar este normal. Frecvent, asociaza o trombocitopenie
usoara, persistenta sau intermitenta, ca rezultat al epurarii
din circulatie a plachetelor legate de o molecula FvW
anormala si distructiei lor crescute. Administrarea de DDAVP
nu produce o normalizare completa a adeziunii plachetare.
Tipul2C. Se caracterizeaza prin scaderea multimerilor cu
g.m. mare si a activitatii cofactorului ristocetin, fiind
inclus, conform cu noua clasificare in tipul 2A, insa
transmisiunea este autosomal recesiva.

Tipul2M. Reprezinta un contingent redus de cazuri, in care

rezultatele de laborator sunt similare cu cele prezente
in tipul 2A, cu exceptia analizei multimerilor care este
normala si care prezinta mutatii la nivelul domeniului
A1-FvW. Aceste mutatii impiedica legarea FvW de
receptorul plachetar Ib.
Tipul2N (Normandy). Se caracterizeaza prin aparitia unor
mutatii la nivelul regiunii N-terminale al subunitatii FvW,
care contine situsul de legare al FVIIIc. Consecutiv,
apare un defect de legare al FVIIIc de catre FvW.
Nivelurile plasmatice ale FVIIIc sunt semnificativ reduse
comparativ cu nivelul FvW. In schimb, activitatea
cofactorului ristocetin si FvWAg sunt normale.
Manifestarile clinice sunt similare cu cele care apar in
hemofilia A. Bolnavii cu hemofilie A la care transmisiunea
X-lincata nu poate fi demonstrata sau care nu raspund la
tratament, ar trebui evaluati pentru tipul 2N de BvW.
Testele de confirmare a tipului 2N sunt reprezentate de
teste, care evalueaza fixarea FVIIIc de FvW si
diagnosticul este dificil. Din acest motiv, si incidenta
reala a bolii este dificil de determinat.
Tipul3. Constituie forma cea mai severa de BvW.
Stare de homozigot se caracterizeaza prin
deletii largi ale ambelor alele, care codifica
FvW. In formele heterozigote, frecvent, exista o
alela normala si o alela nefunctionala. Formele
homozigote prezinta un deficit plasmatic marcat
al FVIIIc si al FvW si absenta FvW la nivelul
plachetelor si al celulelor endoteliale. Analiza
multimerilor inregistreaza rezultate variabile.
Caracteristic, raspunsul secundar transfuzional
(vezi sectiunea tratament) si raspunsul la
tratamentul cu DDAVP sunt absente.
Tipul plachetar al bolii von Willenbrand . Tipul plachetar al BvW
este transmis autosomal dominant si este determinat de un defect
structural al glicoproteinei Ib plachetare, care produce o crestere a
afinitatii acestui receptor pentru FvW normal. Boala este rezultatul
unei disfunctii plachetare primare si a fost numita pseudoboala
von Willebrand. Din cauza afinitatii crescute pentru FvW,
agregarea plachetara, in vitro, se realizeaza la concentratii foarte
scazute de ristocetina. In vivo, intravascular, se pot forma spontan
dopuri plachetare. Tipul plachetar BvW se caracterizeaza prin
trombocitopenie usoara, prelungirea timpului de sangerare si
scaderea, variabila, a concentratiei plasmatice a FVIIIc si a FvW.
Reducerea nivelurilor acestor factori poate fi rezultatul legarii lor in
cantitate crescuta de plachete. Acest "consum" al FvW determina
o reducere a concentratiei plasmatice a multimerilor cu g.m. mare.
Tipul plachetar prezinta o serie de asemanari cu tipul 2B, de care
poate fi diferentiat prin studiul agregarii plachetare la ristocetina.
In tipul 2B, hiperagregarea la ristocetina este rezultatul prezentei unui
FvW plasmatic anormal, astfel incat agregarea este anormala, cand
este utilizata plasma bolnavilor si este normala intr-un sistem, care
contine plasma normala si plachete de la bolnav.

In tipul plachetar, agregarea este anormala, cand sunt utilizate plachete

de la bolnav si este normala intr-un sistem, care contine plasma de
la bolnav si plachete normale. De asemenea, in tipul plachetar, spre
deosebire de tipul 2B, agregarea plachetara, in vitro, este indusa de
crioprecipitat. Administrarea de concentrate de FvW normal la
bolnavii cu tipul plachetar BvW, exacerbeaza trombocitopenia, efect
absent la bolnavii cu tipul 2B. Diferentierea poate fi realizata si prin
tehnici cu anticorpi monoclonali. s
 TRATAMENT

 In general, marea majoritate a bolnavilor au manifestari

hemoragice usoare si nu necesita tratament substitutiv.

In tipul 1 de BvW, se recomanda terapia cu DDAVP (1-

deamino-8-D-arginin-vasopresin) administrat in 30 minute, intr-
o perfuzie de 50 ml cu ser fiziologic, pentru a evita aparitia
hipertensiunii. Administrarea rapida determina cefalee la copilul
mare sau convulsii hiponatremice la sugar. Desmopresin acetat
poate fi administrat si intranazal. Un mic procent dintre bolnavii
cu tipul 1 nu raspund la terapia cu DDAVP. Desi anumiti autori
au raportat raspunsuri terapeutice eficiente la anumiti bolnavi
cu tipul 2B, marea majoritate a cazurilor de BvW tipul 2 au un
raspuns slab sau absent la administrarea de DDAVP.
 In formele severe (tipul 3), tratamentul cu demopresin
este ineficace si se recomanda terapie substitutiva.
Avand in vedere nivelurile serice scazute de FVIIIc,
produsul ideal trebuie sa contina atat FVIIIc, cat si o
cantitate crescuta de multimeri cu g.m. mare de FvW.
Un astfel de produs este Humate P (administrare:
30U/kg la 12 ore, timp de 2 zile, apoi zilnic). De
asemenea, crioprecipitatul contine cantitati suficiente
de FvW, normal structural (doze: 1 punga/10 kg). In
principiu, 1U/kg de FvW administrat, crette nivelul
plasmatic de FvW cu 2 unitati. Nivelurile hemostatice
ale FvW nu sunt la fel de bine definite ca in cazul
hemofiliei. In prezent au fost obtinute si concentrate
de FvW, cu niveluri relativ scazute de FVIIIc, dar si un
preparat cu FvW recombinant, aflat in studiu clinic .
Unii autori recomanda in formele cu manifestari hemoragice, care nu
cedeaza la administrarea concentratelor de FVIIIc, utilizarea de
concentrate plachetare.

Transfuzia de plachete este necesara si la bolnavii cu tipul plachetar de

BvW, in caz de hemoragii severe sau interventie chirurgicala.
Antifibrinoliticele pot fi asociate in hemoragiile cavitatii bucale,
epistaxis sever sau extractii dentare.

Raspuns secundar transfuzional. In anumite cazuri, transfuzia produselor

care contin complexul FVIIIc-FvW, este urmata de o scadere rapida
initiala a concentratiei FVIIIc infuzat si apoi de o crestere secundara a
activitatii FVIIIc. Acest raspuns, aparent paradoxal, a fost numit
raspuns secundar transfuzional si pare sa fie o trasatura unica. In
patogenia acestui fenomen, pot fi implicate mai multe mecanisme,
respectiv: activarea precursorului FVIIIc, stimularea biosintezei FVIIIc
de catre FvW normal, prelungirea supravietuirii plasmatice a FVIIIc
prin cuplarea acestuia de FvW transfuzat.