Farmacologia clinică

Ştiinţă ce aplică legile ce guvernează procesele

farmacodinamice şi farmacocinetice în practica
terapeutică.
Farmacologul clinician
nu este un simplu observator
monitorizare pe criterii ştiinţifice
stabileşte doza
momentul la care trebuie repetată
alege calea de administrare optimă
gestionează modul in care bolile preexistente influenţează
farmacologiei medicamentelor
Farmacodinamia - noţiuni specifice care determină
mărimea efectului unui medicament/doză
 răspunsul maxim
 sensibilitatea
Farmacocinetica - studiază
 procesele de absorbţie
 transport
 distribuţie
 metabolizare
 eliminare ale unui medicament
 permit stabilirea momentului în care medicamentul ajunge la
locul de acţiune - în care apare efectul
Dozele unui medicament
sunt stabilite pe baza unor trialuri
efectuate pe voluntari sănătoşi/pacienţi
valoarea medie a dozelor testate la membrii
loturilor
la fiecare pacient dozele variază în funcţie de
diferiţi factori:
 procese fiziologice (gradul de maturare a funcţiilor
organelor principale implicate în procesele de epurare,
gradul de maturare a barierelor fiziologice)
 patologice (insuficienţa cardiacă, insuficienţa hepatică,
insuficienţa renală, etc)
 influenţează parametrii farmacocinetici
Parametrii farmacocinetici principali
disponibilului de medicament la locul de acţiune

Clearance-ul
viteza de eliminare din org μg min-1
Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1
concentraţia plasmatică μg ml-1
Volumul de distribuţie
cantitatea totală de medicament în organism
V = ----------------------------------------------------
concentraţia plasmatică
Volumul de distribuţie
este un indiciu privind cantitatea de
medicament ce rămâne în sânge sau plasmă
după distribuţie
nu oferă nici o informaţie privind locul în care a
ajuns medicamentul
 Ex. - volumul de distribuţie > 3l (volumul plasmatic) =>
acumulat reversibil fie în ţesutul adipos/în ficat/ plămân - legat
în cantitate mare de proteinele tisulare
- volumul de distribuţie mic - leagă în proporţia mare de
proteinele plasmatice
Volumul aparent de distribuţie + clearance -
determină timpul de injumătăţire (T1/2)
 Clearance-ul plasmatic (Cl)
suma tuturor proceselor de clearance (Cl renal +Cl
hepatic)
volumul de plasmă epurată de medicament pe unitatea
de timp.
reprezintă cel mai bun indicator al activităţii
proceselor de eliminare
caracteristică pentru fiecare medicament
este independent de doză şi concentraţia plasmatică
viteza de eliminare (k) este proportionala cu
concentraţia plasmatică
viteza de eliminare este invers proporţională cu
volumul aparent de distribuţie
Cl
k = -----
V
 Clearance-ul renal
Măsurarea clerance-ului renal este utilă pentru:
compararea clearance-ului plasmatic cu clearance-
ul renal pentru estimarea rolului rinichiului în
eliminarea unui medicament
estimarea clearance-ului metabolic care reprezintă
diferenţa dintre clearance-ul plasmatic şi clearance-ul
renal şi care permite estimarea impactului bolilor
hepatice asupra excreţiei medicamentelor
compararea clearance-ului renal cu viteza de
filtrare glomerulară care permite estimarea
reabsorbţiei (clearance-ul<filtrarea) sau secreţiei
(clearance-ul >filtrarea)
estimarea funcţiei rinichiului
 Timpul de înjumătăţire (T1/2)
timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament
din organism să ajungă la jumătate pe parcursul
eliminarii.
0,693 V
T1/2 = -----------
Cl
constanta 0,693 reprezintă ln2 - eliminarea
medicamentelor poate fi considerată ca un proces
exponenţial
determinarea duratei de acţiune a unei singure doze,
intervalul de timp după care se repetă următoarea doză
potenţialul de acumulare a medicamentului în
organism
 Biodisponibilitatea
fracţia de medicament nemodificat care ajunge în
circulaţia sistemică după administrarea pe una din
căile de administrare (regimurile de dozare)
cantitatea de substanţă care s-a absorbit nemodificată în
circulaţia generală
viteza cu care acest proces de absorbţie are loc
iv - biodisponibilitatea este egală cu unitatea
alte căi- procent din biodisponibilitatea iv
po - întotdeauna < 100% datorită
absorbţiei incomplete
efectului primului pasaj
 Biodisponibilitatea orală
Absorbşia partiala
 proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului
 Ex. medicamentul prea hidrofilic nu poate traversa stratul bilipidic al
membranei celulare
 medicamentul prea lipofilic nu este suficient de hidrosolubil să
traverseze componenta apoasă a membranei celulare.
 sistemele de transportori activi (asociaţi cu glicoproteina
P) din peretele intestinal
Metabolismul la primul pasaj
 în lumenul intestinal
 în peretele intestinal
 în circulaţia portală şi în ficat
PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ
să se aprecieze corect legatura între insuficienţa
terapeutică şi malabsorbţia intestinală secundară
a medicamentelor administrate
să se aprecieze riscul toxic crescut ai medicaţei
cardiotonice în contextul unui clearance redus
fiecare pacient este monitorizat individualizat pe
baza răspunsului terapeutic
 Absorbţia digestivă - redusă
scăderii fluxului sanguin la nivel intestinal
edemul mucoasei intestinale
+/- leziuni ale mucoasei
întârzierea golirii stomacului (disfuncţie
contractilă a musculaturii intrinseci gastrice-
hipoperfuzie)
redistribuire a fluxului sanguin către organele
vitale (vasoconstricţie splahnică adaptativă)
 Absorbţia digestivă - redusă
Ex.
absorbţia diureticelor tiazice - redusă până la 40%.
absorbţia diureticelor de ansă este întârziată fără ca
biodisponibilitatea lor să fie afectată - efect diuretic numai
intravenoase
acest fenomen nu are consecinţe clinice în cazul
medicamentelor care prezintă o absorbţie mare intestinală
(digitoxina)
pentru medicamentele care prezintă o absorbţie
incompletă şi inegală la nivel intestinal (Lanatosid C)
calea orală devine inoperantă
în cazul digoxinei, ce prezintă variaţii mari de
biodisponibilitate în cazul administrării orale - pot apare
diminuări semnificative clinic ale efectului
Intârzierea golirii stomacului
alterarea motilităţii gastrice – hipoxie tisulară
alterarea motilităţii gastrice - de către medicamente
 ex. morfina administrată în infarct de miocard - scăderea
biodisponibilităţii unor antiaritmice (procainamida)

Afectarea absorbţiei substanţelor

injectabile
scăderea fluxului sanguin tisular
recomandat să se corecteze dozele medicamentelor
administrate pe cale subcutanată sau intramusculară
 Ex. fenomenul a fost descris pentru digoxin, diazepam şi
fenitoin.
 Distribuţia medicamentelor este alterată
Ex. lidocaina are un volum de distribuţie redus la 25% faţă
de normal (prin reducerea fluxului sanguin tisular/alterarea
trecerii lidocainei din componenta sanguină în cea tisulară)
Redistribuirea sângelui către organele vitale (inimă,
creier), ca mecanism compensator - o tendinţă de
concentrare a medicamentelor în aceste organe
Ex. acumulării în creier a barbituricele la pacienţii
Diminuarea fluxului sanguin în teritoriul splahnic (ficat,
rinichi) - interferă cu procesul de epurare al medicamentelor
 Ex. creşte concentraţia plasmatică a digoxinei - afectării epurării
sale renale
 a teofilinei - reducerea epurării sale hepatice (hipoxie tisulară şi
leziuni hepatocelulare secundare congestiei hepatice) - risc
toxic la doze uzuale
Eliminarea renală - diminuată
reducerii filtrării glomerulare.
Ex. creşte riscul toxicităţii aminoglicozidele,
digoxinului (eliminare predominent renală)
PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI
HEPATICE
procesul de fibroză induce o redirijare a sângelui din
sistemul port direct în venele hepatice - se prezinte o
cantitate mai mică de sânge port la nivelul
hepatocitului
creşterea rezistentei vasculare hepatice -
hipertensiune portală şi deschiderea şunturilor către
circulaţia sistemică - medicamentele administrate pe
cale orală vor ajunge în circulaţia sistemică într-o
cantitate mai mare
distrucţie hepatocelulară - reducere drastică a
funcţiei de sinteză proteică, metabolizatoare şi
detoxifiantă a ficatului.
PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI
HEPATICE
albumina serică - index de apreciere a activităţii de
metabolizare a medicamentelor - reflecta sinteză
proteică scăzută
timpul de protrombină - alt indicator ai functiei de
sinteză proteică a ficatului
atât albumina serică cât şi timpul de protrombină nu
permit o corelare perfectă cu funcţia de clearace
dar pot face distincţie între cazurile severe şi cele
medii
Parametrii farmacocinetici afectaţi de
bolile hepatice cronice
absorbţia medicamentelor este modificată datorită
edemulului mucoasei intestinale secundar
hipoalbuminemiei
biodisponibilitatea medicamentelor creşte datorită
trecerii sângelui din circulaţia portă direct în circulaţia
sistemică - dozele medicamentelor cu care se încep
tratamentele trebuie să fie mici si se cresc progresiv
sinteza scăzută de proteine - afectează transportul
plasmatic al medicamentelor
nivelele crescute de molecule endogene acumulate în
bolile hepatice (bilirubina) – vor competiţiona pentru
aceeaşi proteină de transport cu medicamentele
 Ex. În cazul fenitoinului (medicament cu IT mic) fracţia liberă
creşte la bolnavii cirotici până la 40% - creşte toxicitatea.
Parametrii farmacocinetici afectaţi de
bolile hepatice cronice
creştere a volumul aparent de distribuţie
(scăderea proteinelor plasmatice)- modificarea
timpului de injumătăţire a unor medicamente, -Ex.
cum ar diazepamul, lidocaina, teofilină.
scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor -
influenţează timpul de înjumătăţire
metabolismul medicamentelor nu este afectat
proporţional cu severitatea bolii - existenţa unor
multiple isoforme de citocrom P450
Ce să aibă în vedere medicul practician
la un pacient cu boală severă de ficat ?

o apreciere exactă a riscurilor şi beneficiilor în

cazul administrării unor medicamente
Pe cât posibil, să evite medicamentele care au ca
principală cale de epurare metabolizarea hepatică
Dozele şi intervalele între doze vor fi ajustate şi
adaptate în funcţie de efectele terapeutice
Medicamentele hepatotoxice vor fi utilizate numai
dacă indicaţia lor clinică este absolută şi numai cu o
atentă supraveghere a parametrilor clinici şi
biochimici
Ce să aibă în vedere medicul practician la un
pacient cu boală severă de ficat ?
 se ia în considerare şi posibilitatea că medicametele pot agrava
evoluţia bolii
 Ex. sedativele hipnotice şi analgeticele opioide pot precipita coma
hepatică.
 Medicamentele care încetinesc tranzitul intestinal, cum ar fi
blocanţii canalelor de calciu, antidepresivele triciclice,
facilitează constipaţia şi dezvoltatea bacteriilor producătoare de falşi
neurotransmitători activatori în intestin agravând encefalopatia
portală.
 Diureticele kaliuretice provoacă dezechilibre electrolitice şi precipită
encefalopatia portală.
 Medicamentele care reţin sodiu şi apă, cum ar antiinflamatoarele
nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conţin sodiu
facilitează retenţia de lichide şi acumularea de ascită.
 Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau fibrinolitice
agravează tulburările de hemostază preexistente la un pacient cirotic.
PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA
PACIENŢII CU BOLI RENALE
parametri farmacocinetici afectaţi:
 Excreţia
 atât filtrarea glomerulară cât şi secreţia tubulară
 concentraţia crescută a albuminei în lumenul tubular renal – leaga
diureticele
 Absorbţia
 hipoalbuminemie – edem
 Ph-ul gastric este crescut datorită clivării ureei în amoniac - redusă
absorbţia unor medicamente
 Transportul
 Hipoalbuminemie
 Nivele crescute de molecule acide
 Distribuţia
 volumul aparent de distribuţie este scăzut
 bariera hematoencefalică este foarte permeabilă
 Metabolizarea - stadiul uremic (nu are semnificaţie practică
majoră)
PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA
PACIENŢII CU BOLI RENALE
parametri de estimare a funcţiei filtrare glomerulară pentru o
apreciere corectă a dozelor şi intervalelor de administrare a
medicamentelor:
 metodele radioizotopice sau clearace-ul inulinei - în situaţii
acute
 clearance-ului creatininei endogene nu are mare valoare
practică (recoltare cu acurateţe a urinii din 24 ore)
 creatininei plasmatice - reflectă cu acurateţe funcţia renală
în IRC
 raportată la greutatea corporală, vârstă şi sex.
 Ureea sanguină nu este folosită în mod normal ca index
de estimare a ratei de filtrare glomerulară
 influenţată de ingestia de proteine
 de funcţia ficatului
 starea de hidratare
 fluxul urinar.
CONDUITĂ PRACTICĂ LA PACIENŢII CU BOLI RENALE
reducere a dozelor totale în insuficienţa renală cronică:
fie se reduce doza parţială
fie se măreşte intervalul între administrări

Mărirea intervalelor între administrări se aplică la

medicamentele la care este nevoie să se realizeze o
concentraţie plasmatică prag pentru a se obţine un
anumit efect terapeutic dar nu este necesar să rămână
acest nivel plasmatic pe tot parcursul intervalului între
doze. (Ex. antibioticelor aminoglicozide)
CONDUITĂ PRACTICĂ LA PACIENŢII CU BOLI RENALE
Monitorizarea terapei cu aminoglicozide presupune
determinarea nivelului plasmatic maxim („peak”) -
realizat după un interval scurt de timp după administrarea
dozei (se realizează o distribuţie tisulară parţială)
nivelului plasmatic minim („trough”) – realizat imediat
înaintea administrării următoarei doze
Dacă după admnistrarea unei doze nivelul plasmatic
maxim este satisfăcător dar nivelul plasmatic minim
este mai mare decât cel dorit există riscul ca după
administrarea următoarei doze să se realizeze concentraţii
toxice. În această situaţie se menţine doza dar se măreşte
intervalul între doze până la acel moment în care
concentraţia plasmatică minimă este corespunzătoare.
Efectele medicamentelor asupra funcţiei
renale
În formele uşoare de insuficienţă renală conservarea
fluxului sanguin renal, respectiv filtrarea glomerulară,
depinde de biosinteza prostaglandinelor
vasodilatatorii
Acelaşi mecanism de conservare a fluxului sanguin renal
este valabil şi la pacienţii cu insuficienţa renală, ciroză
sau sindrom nefrotic
 Dacă aceşti pacienţi sunt trataţi cu antiinflamatoare
nesteroidiene, prin inhibarea ciclooxigenazei şi,
respectiv, inhibarea sintezei de PgI2 (prostaciclină) şi
PgE2 dezvoltă insuficienţă renală acută reversibilă,
adesea însoţită de retenţie de sodiu şi apă şi
hipertensiune arterială