BOLILE CROMOZOMIALE

- cauz major de morbiditate, mortalitate i tulbur ri de reproducere; - n func ie de consecin ele fenotipice, b. constitu ionale (= congenitale) - echilibrate i neechilibrate. Anomaliile echilibrate: - determin un fenotip normal (n general), - consecin e asupra reproducerii: - blocarea gametogenezei - producere game i anormali. Anomaliile neechilibrate: - determin un fenotip anormal al embrionului (cel mai frecvent letal)

produsul de concep ie - eliminat ca avort spontan / nou-n scut mort; 1:250 nou-n scu i vii - monosomii / trisomii, complete / par iale, care produc modific ri fenotipice caracteristice unor sindroame cromozomiale specifice; - anomaliile autozomale: - mai grave dect cele gonozomale; - manifestate prin: tulbur ri de cre tere, anomalii somatice - majore i/sau minore retard mental; - anomaliile gonozomale ! disgenezii gonadale.

A. BOLI CROMOZOMIALE AUTOZOMALE

- cunoscute > 100 b. cromozomiale anomalii neechilibrate ale cromozomilor somatici (autozomi). - aceste anomalii dezechilibru genetic = anomalie de dozaj genic (excesul / lipsa unei gene normale) modific ri comune: tulbur ri de cre tere pre- i postnatal dismorfie facial anomalii congenitale majore multiple displazii alter ri ale structurii i func iei SNC ntrzieri n dezvoltarea psiho-motorie modific ri ale dermatoglifelor anomalii ale func iei gonadelor.

Gravitatea afect rii fenotipice depinde de: (a) M rimea dezechilibrului genetic: - poliploidiile, trisomiile crz. mari + monosomiile autozomale incompatibile cu via a; - dimensiunea crz. mai (b) Tipul de anomalie: - monosomiile: - mai grave dect trisomiile; - letale pentru to i autozomii + majoritatea crz. X. - aneuploidiile crz. sexuali - mai pu in grave dect ale autozomilor inactivarea par ial a crz. X suplimentari. gravitatea mai a trisomiilor autozomale: tri 13 > tri 18 > tri 21.

(c) Con inutul genic i cantitatea de EC/HC a crz. implicat: - anomaliile care intereseaz regiunile EC - mai grave dect cele care intereseaz regiunile HC. (d) Num rul celulelor afectate: - aneuploidiile omogene - mai grave dect cele n mozaic. b. cromozomiale incurabile; modalit ile de prevenire - .

1. Trisomii autozomale
- exist 3 anomalii complete, omogene compatibile cu supravie uirea: - trisomia 21 (sindromul Down) - trisomia 13 (sindromul Patau) - trisomia 18 (sindromul Edwards); - alte trisomii autozomale rare, n mozaic.

1) Sindromul Down (trisomia 21)

- cea mai fecvent - frecven a Sex ratio = 3 /2 Simptomatologia clinic : - difer n func ie de vrsta la care este examinat pacientul: - de obicei - diagnosticat clinic n perioada neonatal / la sugar, datorit dismorfiilor ce realizeaz un fenotip caracteristic. Nou-n scut: talie i greutate mai , hipotonie muscular , hiperlaxitate articular , reflexe comportamentale ; i mai bine cunoscut b. cromozomial . = 1/200, (~ - elimina i ca avorturi spontane). Inciden a: 1/700 nou-n scu i vii;

dismorfii cranio-faciale: - brahicefalie cu occiput turtit; - fa a rotund , plat ; - fante palpebralemongoloide; - epicantus; - iris cu pete Brushfield; - nas mic cu r d cina turtit i narine mici, anteversate; - gur mic , deschis protruzie lingual ( microstomie); - urechi mici, rotunde, jos inserate; gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli); i

mini scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilie (ncurbare) deget V + plica simian (pliu unic de flexie palmar ) - frecvent;

malforma ii viscerale (la unii copii): - defecte septale cardiace, - malforma ii digestive (atrezii/stenoze duodenale, megacolon). Sugar i copil: fenotipul descris (unele semne mai evidente): - microcefalie cu occiput plat, - fante palpebrale mongoloide (mai ales cnd copilul plnge), - iris pestri , - protruzia, apoi + plicaturarea limbii, - anomalii membre: brahi- i clinodactilie, spa iu interdigital I la picior mult l rgit, pliu simian, tiradius t distal. ! Nici unul dintre aceste semne, luate separat, nu este relevant pentru dg. de sindrom Down, ci numai n asociere cu celelalte semne.

- n al doilea an de via - evident retardarea n dezvoltarea psihomotorie: - mersul, vorbirea - nv ate cu 2-3 ani mai trziu dect copilul normal, - retardul mental (sever moderat) - ntotdeauna prezent. - nivelul maxim de cuno tin e acumulat copil normal de 6-8 ani; - incapabili de a duce o via independent . Adul ii - talie maxim = 140-160 cm; - - sterili, - - fertilitate (reproducere accidental ). Dg. diferen ial: - rareori necesar: - microstomia, macroglosia - hipotiroidia congenital - sindr. Beckwith-Wiedemann; - unele dismorfii cranio-faciale - sindr. Smith-Magenis - sindr. Zellweger - sindr. triplo-X.

Analiza citogenetic - esen ial pentru dg. + obligatorie n fiecare caz (chiar dac examenul clinic este sugestiv) n func ie de rezultatul analizei - calcul risc recuren + sfat genetic: 95% - complete i omogene (47,XX,21+ / 47,XY,21+) nondisjunc ie crz. n meioza I matern (90%); 2-3% - complete i n mozaic (47,XX,21/ 46,XX) non-disjunc ie zigotic ;

4-5% - transloca ie robertsonian neechilibrat (crz. 21 i alt crz. acrocentric): - t(14q;21q) - cea mai frecvent : - ereditar n din cazuri (mo tenit frecvent de la mam , f r leg tur cu vrsta); - t(21q;22q) sau t(21q;21q) - mult mai rare; - majoritatea - muta ii de novo. Etiopatogenie - trisomia regiunii 21q22 = DSCR (Down Syndrome Critical Region)con ine genele care produc majoritatea semnelor clinice caracteristice; - singurul factor evident al non-disjunc iei = vrsta matern (de i numai ~ 25% pacien i se nasc din femei >35 de ani); - 90% non-disjunc ia meiotic matern factor de risc.

Evolu ie i prognostic n primii ani de via - diferite afec iuni legate de malforma iile viscerale (cardiace, digestive, infec ii respiratorii); - mortalitatea n primii 5 ani de via - ast zi destul de rar ; ntre 5-39 de ani - mortalitate popula ia general , dar morbiditate mai : epilepsie, hipotiroidie, tulbur ri vizuale, surditate, etc.: > 40 de ani - demen a senil precoce, mortalitate prin AVC. Sfat genetic ! - stabilirea riscului na terii unui copil cu sindrom Down: - riscul depinde n principal de vrsta mamei: - inciden a medie - 1/700 de nou-n scu i; - > 35 ani - 1/375; - 40 ani - 1/100; - 45 ani - 1/25.

- n practic , cel mai frecvent - determinarea riscului de recuren sindromului Down, dup na terea unui copil cu acest sindrom riscul depinde de tipul de trisomie: n trisomiile complete i omogene - n medie, de 1%; totu i recomandare efectuarea analizei crz. prenatale; n trisomiile complete i n mozaic - nesemnificativ (< 0,1%) accident mitotic n primele etape ale dezvolt rii embrionare;

al

n cazul trisomiei prin transloca ie robertsonian neechilibrat obligatorie efectuarea analizei cromozomiale la ambii p rin i: - ambii p rin i au cariotip normal risc < 1%; - transloca ie patern riscul mic (1%) (prezen a transloca iei blocarea meiozei spermatocitelor); transloca ia este de novo

- transloca ie matern risc n func ie de tipul transloca iei: - 10% - n transloca ii ntre crz. acrocentrici neomologi, - 100% - n t(21q;21q). Depistarea prenatal triplul test = determinarea n sngele matern a: - alfa-fetoproteinei - gonadotrofinei corionice umane ( -hCG) - estriolului neconjugat. - efectuat n trim. I de sarcin ; - sugestiv pentru sindr. Down: - alfa-fetoproteinei, - gonadotrofina corionic uman - nivelului estriolului neconjugat; - acurate e = 70%; rezultate fals (+) = 5% .

- testul cvadruplu + dozare inhibina A [= h. glicoproteic secretat de celulele granuloase ovariene i celulele Sertoli; inhib secre ia FSH] sensibilitatea la 81%; + analiza proteinei plasmatice A asociate sarcinii PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A): acurate ea la 85% frecven a rezultatelor fals (+).

ecografia fetal - efectuat n S. 11-14 de sarcin ; - semne alarm principale : - edemul cefei (n primele luni de sarcin ) - scurtarea femurului sau a humerusului (n a doua parte a sarcinii). confirmare dg. - examen amniocite /celule din vilozit ile coriale.

2) Sindromul Patau (trisomia 13)

Inciden a: 1/10.000-20.000 nou-n scu i vii; predomin la sexul Simptomatologia clinic : Nou-n scut: retard staturo-ponderal; dismorfii cranio-faciale: - microcefalie, frunte te it , temporale retactate, - microftalmie/anoftalmie, displazie retinian , colobom irian, - despic turi orofaciale (labio-palatin ), - microgna ie, - urechi malformate; ;

polidactilie; flexia i ncruci area degetelor; pliu simian (" 60%), triradiu t distalizat; exces de arcuri (~ 80%);

malforma ii severe: - ale SNC (arhinencefalie sau holoprosencefalie), - cardiace (80%), - ale aparatului urogenital.

A: cebocefalie (narin unic , hipotelorism); B, C: cheilopalatoschizis sever, absen a septului nazal

A: baza creierului holoprosencefalic: absen a n. olfactivi + displazia chiasmei optice;

B: ventricul lateral congenital; absen a comisurilor liniei mediene; ventriculul lateral i ventriculul III formeaz o singur cavitate

Dg. clinic: sugerat de triada caracteristic : microftalmie/anoftalmie, despic tur labio-palatin , polidactilie postaxial . Analiza citogenetic - esen ial i obligatorie: 80% - trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,13+ / 47,XY,13+) nondisjunc ia crz. n meioza I matern ; 20% din cazuri sunt trisomii complete / par iale produse prin transloca ie neechilibrat , n special t(13q;14q) sau t(13q;13q), ( - mo tenite de la un p rinte); trisomiile 13 n mozaic f. rare.

Evolu ie i prognostic - decesul - n prima lun de via (> 50% copii) viscerale multiple i severe; - supravie uire 1 an (3%), dar cu retard mental sever; - trisomia par ial 13q - supravie uire de mai mare durat . Sfat genetic trisomii complete i omogene risc < 1%, transloca ie neechilibrat (mo tenit de la unul din p rin i) - 100% - depistarea prenatal - sugerat de identificarea ecografic a: - retardului statural - prezen a malforma iilor cerebrale (holoprosencefalia) i viscerale; - confirmat numai prin analiz citogenetic a celulelor fetale. maforma ii

3) Sindromul Edwards (trisomia 18) Inciden medie: 1/6.000 nou-n scu i vii, (80%); - predomin la sexul

- inciden a n momentul concep iei - mai (~ 95% dintre embrioni elimina i prin avort). Simptomatologia clinic . Nou-n scut: greutate mic i hipertonie muscular ;

dismorfie craniofacial sugestiv : - dolicocefalie (cap alungit) cu occiput proeminent, frunte te it ; - microretrognatism; - urechi jos inserate, displazice (cu margini neregulate ale pavilionului urechi de faun);

- gt scurt, cu exces de piele; torace n plato scurt i bazin ngust; - degete strns flectate i nc lecate n mod caracteristic (degetul II acoper degetul III, iar degetul V acoper degetul IV); unghii hipoplazice; dermatoglife anormale (exces A, pliu simian); - picior n piolet (calcaneu exagerat de dezvoltat) + haluce scurt;

(armur de fier), stern

- malforma ii congenitale grave: cardiace (90%), renale, cerebrale. - polihidramnios (cre terea excesiv a cantit ii de lichid amniotic) ~ 60% cazuri Analiza citogenetic : trisomie 18 complet , omogen (cariotip 47,XX,18+ / 47,XY,18+) - 94%; nondisjunc ia matern (95%) n meioza II (frecven a cu vrsta mamei); n mozaic - 5%; trisomii par iale - 1% transloca ie / inversie (mo tenit de obicei de la unul din p rin i).

Evolu ie i prognostic - deces primele 6 luni de via ~ 90% maforma ii viscerale severe; - supravie uire 1 an / > 1 an - 5% (retard psihomotor). Sfat genetic - trisomii complete - risc recuren - 1%, - trisomii par iale - risc dependent de prezen a / absen a transloca iei la unul din p rin i. Depistarea prenatal - sugerat de: - identificarea ecografic (n 60% cazuri): retard cre tere + malforma ie major ; - triplul test: - alfa-fetoprotein , - gonadotrofin corionic , estriol;

- dg. prenatal - confirmat numai prin analiza citogenetic a celulelor fetale.

2. Sindroame cu dele ii cromozomiale

Inciden a : 1/7.000 na teri; - dele iile pot fi - de novo - prin transloca ie neechilibrat ; - cele mai frecvente: - sindr. cri du chat (5p-) - sindr. Wolf-Hirschhorn (4p-).

1) Sindromul cri du chat

Inciden a: 1/50.000 nou-n scu i vii Simptomatologie clinic : - sugar: dismorfie cranio-facial : - microcefalie, - fa rotund , - hipertelorism, - epicantus, - microgna ie, - urechi jos inserate; + plns caracteristic (~ mieunat pisic ) hipoplazia laringelui.

- dup vrsta de 2 ani - dg. mai dificil: - unele semne - atenuate / modificate; - dispare plnsul caracteristic; - retard mental sever; - frecvent malforma ii cardiace / genito-urinare. Evolu ie i prognostic: - retard mental sever, - supravie uirea variabil . Analiza citogenetic : del 5p(dimensiunea segmentului deletat difer de la o persoan la alta). Etiopatogenie: monosomia par ial 5p-; - n toate cazurile - implicat banda 5p15.

- genele implicate n producerea sindr. - neidentificate; - majoritatea efectelor fenotipice haploinsuficien a (contribu ia unei alele normale este insuficient pentru a preveni boala, care este determinat de o muta ie cu pierderea func iei celeilalte alele) unei gene din subbanda 5p15.2, - hipoplazia laringian del subbanda 5p15.3; - del de novo - majoritatea cazurilor, - descenden i un p rinte purt tor de transloca ie echilibrat 15%

2) Sindromul Wolf-Hirschhorn
monosomia par ial 4p; Inciden : 1/50.000 na teri (rar ).

Simptomatologie clinic : hipotrofie staturo-ponderal accentuat ; microcefalie dismorfie facial caracteristic : - hipertelorism, - arcade sprncenoase proeminente, - r d cina nasului l rgit aspect casc de lupt tor grec; - comisuri labiale orientate n jos (gur de crap); - urechi jos inserate; malforma ii cardiace grave; retard mental sever constant.

Analiza citogenetic - dele ia 4p - identificat uneori pe cromozomii metafazici; - de obicei - tehnica FISH. - genele ce produc, prin dele ie, fenotipul caracteristic - 4p16. - analiza citogenetic a p rin ilor - obligatorie. Evolu ie i prognostic: deces n primul an de via -1/3 din copii. Sfat genetic - muta ii de novo majoritatea risc recuren ; - transloca ie prezent la unul din p rin i riscul .

3. Sindroame cu microdele ii i microduplica ii cromozomiale

- del cromozomiale mici (< 4 Mb) i dup mici (mai rar) - vizualizate numai prin FISH sindr. dismorfice: crosing-over inegal (recombinare omoloag nealelic ) cel mai frecvent; - sindr. cu micodele ie - fenotip genelor contigue. haploinsuficien a (de obicei) mai denumite sindroame ale multor gene situate n segmentul deletat

- n regiunea crz. implicat n aceste sindr. - identificat 3 tipuri de gene: - gene dominante absen a genei anumit caracter fenotipic; ex. absen a genei dominante PAX6 n microdele ia 11p13 aniridie (tr s tur clinic a sindr. WAGR); - gene recesive apari ia caracterului fenotipic - posibil doar n cazul asocierii absen gen - muta ie inactivatoare alel microdele ia 11p13) localizat pe crz. normal; ex. absen a genei recesive WT1 ( tumora Wilms i anomalii genitale, doar n situa ia n care pe cel lalt crz.11 gena WT1 a suferit o muta ie; haploinsuficien un

- gene cu amprentare genomic : - fenotipul nulisomie / disomie func ional a unei gene ce i are activitate monoalelic prezint amprentare genetic ex.

(exprimarea numai a alelei materne sau a celei paterne); disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Prader-Willi): fenotipul nulisomie func ional matern , disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Angelman): fenotipul nulisomie func ional patern ; sindr. Beckwith-Wiedemann, prin disomie uniparental 11p15 patern , gena IGF2 (insulin-like growth factor type 2) are activitate bialelic exagerat (caracteristic ). cre tere

1) Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge)

- cel mai frecvent ntlnit n practic ; microdele ia 22q11.2 (majoritatea cazurilor); Inciden : 1/2.000-1/4000 nou-n scu i Manifest rile clinice: - numeroase modific ri fenotipice, variabile ca intensitate i vrst de debut: Malforma ii cardiace: - frecvente; - de obicei primul semn de dg.; = tetralogie Fallot, DSV, stenoz a vaselor mari. una dintre cele mai frecvente b. cromozomiale (pu in diagnosticat n practica medical ).

Dismorfia cranio-facial - nu este evident totdeauna la sugar; devine mai accentuat cu cre terea vrstei: - microcefalie, - hipertelorism, - fante palpabrale antimongoloide, - fa a lung , - arii malare terse, - nas lung i proeminent, - gur de pe te, - retrognatism. Despic tur palatin / palat integru, dar cu insuficien velofaringian , refluarea lichidelor pe nas n timpul nghi irii + vorbire nazonat .

Anomalii endocrine: - hipoplazie / aplazie timus - hipoparatiroidism congenital tremor; ntrzieri n dezvoltarea psihomotorie tulbur ri psihice. - acronim sindr. CATCH-22 (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22 cromozomul afectat). - manifest ri clinice f. variabile: - forme letale ( defecte cardiace / imune), - forme intermediare (sindromul clasic), - forme u oare (anomalii discrete faciale / vorbire hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu). deficite imune; hipocalcemie convulsii,

Diagnosticul citogenetic molecular - singurul diagnostic de certitudine; - del 22q11 - eviden iat numai prin FISH, cu sonde pentru 22q11. necesar investigarea ambilor p rin i (n 10-15% din cazuri del este prezent la unul dintre p rin i). Sfatul genetic. - muta ii de novo majoritatea risc recuren nesemnificativ; risc 50%. - del prezent la unul dintre p rin i

2) Sindromul Prader-Willi
microdele ie 15q11-13 patern (75%) Manifest ri clinice: hipotonie neonatal , dismorfie cranio-facial : - fa turtit , - buz superioar n form de cort, - fante palpebrale mongoloide, - os frontal proeminent i - temporale ngustate, mini i picioare mici, obezitate, hipogonadism, retard mental moderat i tulbur ri de comportament.

3) Sindromul Angelman
microdele ie 15q11-13 matern (70% din cazuri). Manifest ri clinice: microcefalie, facies dismorfic - microcefalie cu occiput plat, - mandibul l rgit , - protruzie mandibular i lingual , - expresie facial caracteristic [zmbitoare cu gura c scat ].

tulbur ri de mers: - mi c ri spastice, puppetlike ale extremit ilor (evidente mai ales n timpul mersului), vocabular redus (vorbesc pu in/deloc), retard mental sever, tulbur ri caracteristice de comportament (crize paroxistice de rs).

4) Sindromul Williams

microdele ia 7q11.23. Inciden a: 1/20.000 nou-n scu i. Clinic: dismorfia facial caracteristic - buze groase - nas mic, cu narine anteversate hipostatur , hiperlaxitate articular , stenoz aortic supravalvular , hipercalcemie, retard mental.

5) Sindromul Beckwith-Wiedemann
microduplica ia 11p15.5 (5% din cazuri). Inciden a: 1/13.700 nou-n scu i; Manifest ri clinice: greutate mare la na tere, dismorfie cranio facial : - macroglosie, - an uri anormale la nivelul pavilionului urechii,

macrosomie - 15% cazuri limitat la o jum tate a corpului, defecte ale peretelui abdominal - 90% cazuri, visceromegalie, retard mental (adesea consecutiv hipoglicemiei neonatale). Riscul de recuren ; ecografia detaliat prenatal poate sugera dg.

6) Sindromul Rubinstein-Taybi
microdele ia 16p13.3; Clinic: dismorfie cranio-facial particular : - maxilar hipoplazic cu palat ngustat - 100%, - nas proeminent n form de cioc, - urechi jos inserate i malformate, - strabism, - microcefalie, - microstomie, - din i neregula i, suprapu i, - buz superioar scurt i buz inferioar proeminent , police i haluce l it, malforma ii cardio-vasculare, retard mental; - majoritatea cazurilor sporadice; risc recuren .

7) Sindromul Langer-Giedion (triho-rino-falangian)

microdele ia 8q23-24 Manifest ri clinice: facies particular: - nas bulbos, n form de par , - philtrum alungit, - buz superioar sub ire, - microgna ie, - urechi jos inserate cu helixuri aplatizate, p r rar, anomalii ale degetelor, exostoze multiple, retard mental.

8) Sindromul Smith-Magenis

microdele ia 17p11.2.

Manifest ri clinice: dismorfie facial : - fa lat , turtit , - frunte proeminent , - sprncene groase, - fante palpebrale mongoloide, - an nazal redus, - macrostomie, - por iunea central a buzei superioare r sfrnt ; voce groas , r gu it , hipostatur , retard mental sever, tulbur ri de somn, tendin e de automutilare.

9) Sindromul Miller-Dieker
Manifest ri clinice: dismorfie facial caracteristic : - microcefalie cu diametru bitemporal , - hipertelorism accentuat, - formare de cute la nivelul pielii frun ii (mai ales n timpul plnsului); retard mental sever i tulbur ri neurologice deces < 2 ani. lisencefalie (lipsa dezvolt rii emisferelor cerebrale)

microdele ia 17p13.3

10) Sindromul cat-eye

microduplica ia 22q11 Manifest ri clinice: dismorfie facial : - colobom irian i/sau coroidian, - ochi de dimensiuni diferite, - fante palpebrale mongoloide, - epicantus, - micrognatism, - despic tur palatin ; malforma ii cardiace, renale, hernii, atrezie anal .

11) Sindromul Alagille

microdele ia 20p11-12

Manifest ri clinice: dismorfie facial (mai evident la vrste mai mari): - frunte lat , - b rbie ascu it , - nas alungit cu vrful bulbos, anomalii vertebrale, stenoza arterei pulmonare, colestaz hepatic .

12) Sindromul aniridie-tumor Wilms (WAGR) microdele ia 11p13,

Manifest ri clinice: - aniridie (lipsa irisului), - tumor Wilms (tumor renal cu modific ri caracteristice), - malforma i genito-urinare, - retard mental.

13) Distrofia mucular Duchenne, boala granulomatoas cronic , retinita pigmentar , hipoplazia suprarenal

micodele ia Xq21. 14) Azoospermia ( infertilitate) microdele ia Yq11.23.

B. SINDROAME CU ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

B. crz. sexuali - printre cele mai frecvente b. genetice: Inciden a = 1/400 nou-n cu i sex 1/650 nou-n cu i sex . - numerice / structurale, omogene / n mozaic; - fenotipurile - n general, mai pu in severe comparativ cu sindr. autozomale inactiv rii crz. X nr. mic de gene de pe crz.Y dezechilibrul hormonal; - sindr. - caracterizate prin: - dezvoltare pubertar ntrziat , - amenoree primar sau secundar precoce, - azoospermie, - sterilitate.

I. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip feminin

1) Sindr. Turner (disgenezia ovarian )
monosomia X - complet / par ial ; = singura monosomie viabil la om. Inciden a = 1/2.500-1/3000 nou-n scu i de sex ; - procentul real - mult mai mare (~ 1,5%) letal n 95% din cazuri (embrionii avorta i spontan). Manifest ri clinice: - ~ 2/3 cazuri - recunoscute de la na tere / - nainte de pubertate.

~ 1/3 cazuri dg. clinic n perioada neonatal copil de sex ;

semne sugestive:

talie i greutate mai dect cea normal ; limfedem (dur, nedureros) pe fa a dorsal a minilor i picioarelor (persist pn n primul an de via ); gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli); distan intermamelonar .

nainte de pubertate - identificate alte cazuri: retard major de cre tere, gt scurt, palmat, cu inser ia joas a p rului pe ceaf , torace lat cu distan mare ntre mameloane, mini, picioare mici, cu degete scurte i unghii mici, p trate, numero i nevi pigmentari .

Dup pubertate - 3 semne: (1) talie mic , (2) caractere sexuale secundare feminine deficitare i (3) amenoree primar . talia mic (hipostatura) - semn principal: 130-150 cm disgenezia gonadic (= degenerescen a ovocitelor, nceput n via a fetal nlocuirea ovarelor cu dou bandelete fibroase) absen a h. sexuali feminini (estrogeni i progesteron) amenoree primar (absen a ciclurilor menstruale): - caracteristic , - nu la cu monosomie n mozaic

(degenerescen ovarian incomplet ); FSH i LH.

dezvoltarea insuficient a caracterelor sexuale secundare feminine:

 glande mamare mici  pilozitate pubian

redus
 pilozitate axilar

absent ; - organe genitale externe aspect infantil - uter hipoplazic.

dismorfie cranio-facial necaracteristic : - aspect matur al fe ei, - facies triunghiular, - epicantus, - fante palpebrale antimongoloide, - nas turtit, - macrostomie, - micrognatism, - palat nalt, - anomalii dentare, - pavilioane auriculare alungite i mai jos inserate.

- 30-40% cazuri - malforma ii congenitale renale / cardiace; - dermatoglife anormale: - triradius t distalizat, - NTC > media la sexul feminin (exces de W). - IQ normal / la limita inferioar a normalului. Diagnosticul diferen ial : - n copil rie - sindromul Noonan (sindromul pseudo-Turner); - la pubertate - alte cauze de ntrziere pubertar . Diagnosticul citogenetic - cel mai important: Testul cromatinei X - simplu, ieftin; - (-) n monosomiile omogene

- (+) (cu valori ) n: - monosomii n mozaic - monosomii par iale prin anomalii structurale; - dimensiunea corpusculului Barr: - mai (~ 0,7 m) i(Xp), del(X), r(X) - mai (~ 1,2 m) i(Xq). Analiza cromozomial - esen ial pentru dg. de certitudine: - monosomii complete (45,X) > 50% cazuri; - mozaicuri > 25% cazuri (cel mai frecvent 45,X/46,XX); - restul - 46,X,i(Xq) sau 46,X,i(Xp), - del Xp sau Xq, - 46,X,r(X).

Etiopatogenie - eliminarea ca avorturi spontane a > 95% embrioni cu monosomie ? haploinsuficien a unor gene importante de pe crz. X care scap inactiv rii; - ~ 60% din cazuri - nondisjunc ia / retardarea anafazic meiotic patern ; - patogenia - nc neclar : - absen a Xp hipostatura + malforma ii congenitale, - dele ia Xq anomalia gonadic . Evolu ie i prognostic - n copil rie - probleme la cei cu malforma ii cardiace / renale. - depistare la timp tratament hormonal: - STH - nainte de pubertate estrogeni; - mai trziu - predispozi ie la tiroidite autoimune, HTA, DZ; - infertilitate; - ncadrare normal n familie i societate.

Sfatul genetic - risc recuren - pu in mai dect n popula ia general ; - dg. prenatal posibil: semne ecografice de alarm (modific ri hidropice, mai ales n regiunea cervical - hygroma cysticum, edeme ale minilor i picioarelor) analiz cromozomial fetal .

hygroma cysticum

2) Sindromul triplo-X (trisomia X) i polisomia X Inciden a: 1/1.000 de nou-n scu i de sex ; nu produce modific ri majore caracteristice. Diagnosticul clinic: n general dificil - semne: retard mental (IQ la limita inferioar a normalului); dismorfie facial necaracteristic : - facies rotund, - epicantus, - hipertelorism, - conforma ie particular a pavilioanelor auriculare; - uneori aspectul fenotipic foarte cu cel din sindr. Turner (excep ie talia normal );

sindr. malformativ - mai ales scheletic: - scolioz , - cubitus valgus, - sinostoz radio-ulnar , - hipoplazie metacarpiene IV+V, - clinodactilie deget V, - malpozi ie degete picioare; - malforma ii renale, - nevi pigmentari sau pete caf au lait; 49,XXXXX

dezvoltare sexual : - de obicei normal - exist i cazuri cu amenoree / oligomenoree, menopauz precoce, - sterilitate, - avorturi spontane repetate; - unele paciente copii normali / trisomie X / trisomie XXY. Analiza citogenetic - decisiv pentru diagnostic: cromatina sexual (+) - 2 corpusculi Barr; analiza cariotip - crz. X suplimentar trisomie X omogen / n mozaic; - 90% - non-disjunc ie meioza matern ( vrsta naintat a mamei), - restul - non-disjunc ia crz. X n meioza II patern . - pot prezenta tulbur ri de reproducere:

n tetrasomia (48,XXXX) i pentasomia X (49,XXXXX): - retard mental sever, - dismorfie mai evident , - fertilitate absent . Analiza cromatinei X Analiza cariotip - omogen , - n mozaic - mai frecvent. corpusculi Barr suplimentari (3, resp. 4); tetra- / pantasomie X:

II. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip masculin

1) Sindromul Klinefelter (trisomia XXY, disgenezia tubilor seminiferi)
- consecin a fenotipic a trisomiei gonozomale XXY / altor polisomii XY; - fenotipul i la b rba ii XX; = principala cauz de hipogonadism masculin. Inciden a: 1/1000 nou-n scu i de sex . Simptomatologie: nainte de pubertate: - 3 categorii de simptome, considerate obligatorii:

anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe hipoplazie testicular (n contrast cu dezvoltare penian relativ normal ), statur nalt cu aspect eunucoid retard mental. - tulbur rile de comportament - evidente la 4-5 ani - introverti i, - f r dispozi ie pentru joc, - f r ini iativ , pasivi, - zmbesc rar; copiii:

- n perioada colar - dificult i de adaptare: apatici, emotivi, capacitate intelectual redus ; - unii dezvolt , n timp, neuroze (de tip astenic) / schizofrenie. Dg. - posibil numai dup pubertate: talia - mai mare fa de a copiilor de aceea i vrst (mai ales pe seama membrelor inferioare); testiculele r mn mici - adult: - lungime < 3 cm i - l ime 1,5 cm, - consisten ferm disgenezia gonadic

= lipsa dezvolt rii celulelor germinale prin hialinizarea tubilor seminiferi + degenerescen a celulelor Leydig - absen a spermatogenezei (azoospermie) - absen a secre iei de testosteron ( h. gonadotropi - FSH i LH).

Lipsa testosteron

caractere sexuale i

secundare slab dezvoltate: - pilozitatea facial , axilar

troncular - absent , - pilozitatea pubian - redus , - trunchiul - conforma ie de tip , - esutul adipos - distribu ie de tip ginoid, - voce nalt ; - penis dezvoltat de obicei normal (n contrast cu testiculele mici), - func ia sexual este normal

~ 35% cazuri ginecomastie infertilitate primar

i definitiv (

azoospermie); - fertilitate posibil la pacien ii cu mozaic cromozomial;

dezvoltare intelectual aproape normal

(IQ la limita inferioar a normalului / >); - 70% cazuri - tulbur ri de nv are dislexie [= tulb. n elegerii cuvintelor scrise]. - cu ct nr. crz. X suplimentari - mai retard mental + modific ri dismorfice mai severe.

Diagnostic diferen ial: cu sindr. Kallman [= eunucoidism hipogonadotrofic; 1/10.000-1/60.000; transmitere variabil , mai frecvent XR]: hipogonadism + anosmie. Analiza citogenetic - certific dg.: Cromatina sexual X i cromatina sexual Y (+); Analiza cariotip: - trisomie complet omogen 47,XXY - 85% cazuri; - mozaicuri (cel mai frecvent 46,XY / 47,XXY) - 12-13% cazuri; - alte cariotipuri (48,XXXY, 49,XXXXY) - mai rare. - uneori - cariotip 46,XX (b rba i XX, inciden 1/10.000) Evolu ie, prognostic: - speran de via normal , - inser ie social redus .

- tratament hormonal substitutiv (testosteron) toat perioada vie ii de adult amelioreaz simptomatologia (inclusiv psihic ). Etiopatogenie: - trisomia XXY omogen nondisjunc ie - n meioza I patern - 60% - n meioza I / II matern - 40%; - trisomia n mozaic nondisjunc ie X n mitoza unui embrion de sex genetic / pierderea unui cromozom X la un zigot XXY; - XX transloca ia (n meioza patern ) unui mic segment de pe Yp 11.2 pe crz. X spermatozoidul cu X va con ine SRY; - > 2 crz. X suplimentari non-disjunc ie n meioza I+II (mai probabil la unul din p rin i). Sfat genetic. - riscul de recuren = risc popula ie general ; - n ~ 30% cazuri depinde de vrsta matern .

2) Sindr. 47,XYY (trisomia XYY, Double Y, impropriu supermascul)

Inciden : 1/1.000 de nou-n scu i de sex ; - frecven a real - mai (dg. clinic nu este stabilit datorit modific rilor fenotipice minore). Clinic: talie mare, dezvoltare intelectual normal (dar IQ cu 10-15 puncte mai fa de normal), f. frecvent comportament impulsiv i, uneori, agresiv; deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificult i de nv are (agita i, nu se pot concentra); de regul fertili copii normali + copii XXY / XYY.

Diagnosticul: stabilit numai prin analiz citogenetic : testul cromatinei Y (+) - 2 corpusculi Y, cariotip 47,XYY. - toate cazurile nondisjunc ia crz. Y n meioza II patern (f r leg tur cu vrsta). III. Sindromul Noonan (pseudo-Turner, male Turner syndrome) Inciden : 1/8.000; - prezent la ambele sexe (predomin la ). Clinic: talie dispropor ionat de mic ,

facies caracteristic: - hipertelorism, ptoz , urechi jos inserate, gt scurt, palmat, torace deformat, malforma ii cardiace: cardiopatie congenital dreapt (Turner inima stng ), retard mental u or / moderat; la b ie i: criptorhidie, hipofunc ie testicular , pubertate ntrziat . - formula cromozomial normal : XX / XY, - transmitere AD.