FACULTAD DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA

INSULINA Y ANTIDIABETICOS ORALES

Dr. Ali M. Ayubi D.

INSULINA
 

 

Hormona producida por las clulas F de los Islotes de Langerhans en el pncreas. pncreas. Se libera como consecuencia de la ingestin de alimentos lo que se conoce como liberacin postprandial. La glucosa, y otros azucares son el estmulo ms importante para su liberacin.(?) La ausencia total o parcial de ella produce la enfermedad conocida como Diabetes Mellitus.(?)

EFECTOS DE LA INSULINA
HGADO:  Favorece la actividad enzimtica estimulando la sntesis de Glucgeno que es el principal depsito de energa en el hombre.  Inhibe la conversin de aminocidos en Glucosa y de cidos grasos en cetocidos  Inhibe la lipolisis.  Induce la actividad de enzimas claves de la va glicoltica, aquella va encargada de la produccin y utilizacin de energa para los procesos energticos del organismo.

EFECTOS DE LA INSULINA
MSCULO:  Aumenta el transporte de glucosa al interior de la clula para la produccin de energa.  Induce la glucgeno sintetasa e inhibe la fosforilasa, lo que lleva al depsito de glucgeno y energa.  Estimula la captacin de aminocidos al msculo y promueve la sntesis de protenas para el crecimiento muscular.

EFECTOS DE LA INSULINA
GRASA:  Favorece la lipognesis  OTROS: Favorece la sntesis de cidos nucleicos y el nmero de divisiones celulares: crecimiento celular.

SITIO DE UNIN AL RECEPTOR

METABOLISMO

Glucosa A.A. A.G.

Glucosa

Insulina

Glucogenognesis Proteognesis

Insulina

Glucosa A.A. A.G.

Glucosa

Glucagon

Glucosa Glucogenolisis Gluconeognesis

a.a.

Glucogenolisis Proteolisis

Lipolisis Cetoacidosis

Bao

Poliuria

Polidipsia

Polifagia

Prdida de peso

DIABETES MELLITUS


La Diabetes Mellitus es un sndrome hereditario, crnico y metablico, caracterizado por hiperglicemia acompaado de glucosuria, atribuible a deficiencia en la produccin o eficacia de la insulina, que conduce a una anormalidad en el metabolismo de los carbohidratos, protenas y lpidos, y propicia a largo plazo el desarrollo de cetoacidosis, macro y microangiopatas, arterosclerosis, y neuropatas.

DIABETES MELLITUS TIPO 1



Se presenta en nios y su frecuencia es mxima en adolescentes; los factores ambientales contribuyen al origen de la enfermedad, superpuestos con predisposicin hereditaria.

DIABETES MELLITUS TIPO 1



Aunque se desconoce su causa, la teora de patogenia autoimmune es atractiva y considera estas caractersticas:
Infiltrado de mononucleares, tal vez linfocitos T citolticos, en islotes de Langerhans Frecuentes anticuerpos contra clulas insulares Presencia de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad

DIABETES MELLITUS TIPO 2



Se presenta en adultos, su frecuencia aumenta con la edad. Cerca de 10% de la personas mayores de 65 aos estn afectadas. Los factores genticos son determinantes para que se presente la Diabetes Tipo 2, adems existen varias etilogas enmascaradas como un solo sndrome.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Disminucin de liberacin de insulina endgena en calidad o cantidad  Insulino resistencia con menor sensibilidad de los tejidos a la insulina, principalmente en el hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo  Alteracin del metabolismo intracelular de glucosa


DIABETES MELLITUS TIPO 2

Disminucin en el nmero de receptores a la insulina en clulas de tejidos perifricos.  Algunos factores constitucionales como la obesidad y sedentarismo influyen sobre la expresin del trastorno.


TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON INSULINA

CLASIFICACIN DE LOS PREPARADOS DE INSULINA

Duracin: rpida, intermedia y prolongada. Por el origen: bovina, porcina y humana
La insulina porcina difiere de la humana en solo un aminocido, alanina en lugar de treonina en la posicin B30.  La insulina bovina difiere en tres aminocidos, treonina e isoleucina en posiciones A8 y A10 reemplazadas por alanina y valina adems del cambio similar en la porcina B30.


CLASIFICACIN DE LOS PREPARADOS DE INSULINA

 Insulina

Humana: La tendencia actual es eliminar las insulinas de origen animal (semisinttica) dejando solamente la humana que se sintetiza por tcnicas de ingeniera gentica (Biosinttica).

PROPIEDADES DE LAS INSULINAS

Efecto en horas Tipo Rpidas Regular Lispro Aspart Intermedisa NPH Lenta Prolongadas Glargina Protamina Zn InhaladorInhaladorOral 2-5 4-6 0.25 5-24 14-20 141.5-4 1.518-24 1824-36 245-8 Cristalino Lechoso Polvo 1-2 1-2 6-12 6-12 18-24 1818-24 18Lechoso Lechoso 0.5-0.7 0.50.25 0.25 1.5-4 1.50.5-1.5 0.50.6-0.8 0.65-8 2-5 3-5 Cristalino Cristalino Cristalino Inicio Pico Duracin Aspecto

INSULINA Y ANLOGOS DE INSULINA

Cadena de cidos grasos

ACCIN CORTA.: ACCIN LARGA: 4 Insulina Detemir

Hora (Regular/Lispro DESAYUNO ALMUERZO

) (NPH/Lenta CENA

) (Glargina

10

11

12

13

14

15

16

17

18

10

20

21

22

23

24

COMBINACIONES DE INSULINAS HUMANA HUMANA ANLOGOS ANLOGOS 30 % Insulina regular (cristalina) y 70 % de Insulina (NPH) 50 % Insulina regular (cristalina) y 50% de Insulina (NPH) 25 % Insulina Lispro y 75 % de Protamina-lispro Protamina30 % Insulina Aspart y 70 % de Protamina-aspart Protamina-

EFECTOS ADVERSOS
 

Hipoglicemia: esta se asocia a sobre-dosificacin, Hipoglicemia: sobreretraso en la ingestin de glucosa o el ejercicio sin ajuste de la dosis. Alergia y resistencia a la insulina: se produce por insulina: protenas extraas en caso de las de origen animal o de impurezas en las preparaciones. Se define resistencia a la insulina cuando el paciente requiere ms de 100 u/da. Lipoatrofia y lipohipertrofia: No se observan con el lipohipertrofia: uso de insulinas humanas y rotando el sitio de inyeccin de insulina. Edema: Se puede presentar al inicio del tratamiento. Edema:

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LA INSULINA

La inyeccin abdominal resulta en una absorcin ms rpida, luego sigue brazo, muslo y cadera (SC). Profundidad La inyeccin intramuscular es absorbida ms rpida que la subcutanea. Dosis Dosis mayores son absorbidas ms rpidas, U-100 se Uabsorben ms rpidamente que las U-40. UMezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH. Ejercicio El ejercicio en un grupo de msculos antes de inyectar la insulina aumenta su absorcin. Masaje, calor local Se incrementa la absorcin. Sitio de inyeccin

HIPOGLICEMIANTES ORALES



SULFONIL-UREAS
MEGLITINIDAS

CLASIFICACIN DE LAS SULFONILUREAS

Primera generacin:
   

Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida.

Segunda Generacin: Generacin:  Gliburida (Glibenclamida)  Gliclazida  Glipizida  Glimepirida.

MECANISMO DE ACCIN DE LAS SULFONILUREAS

 

 

Son frmacos que producen liberacin de insulina por parte del pncreas en aquellas personas con Diabetes Mellitus tipo 2. Estimulan la liberacin de Insulina, uniendose al receptor de K+ sensible al ATP, con disminucin de su conductancia, lo que induce despolarizacin, con entrada de iones de Ca++, y activacin del sistema de secrecin de insulina en la clula F. Estimulan liberacin de Somatostatina, que inhibe secrecin de Glucagon. A largo plazo disminuye la resistencia perifrica a la Insulina

EFECTOS ADVERSOS


Hipoglicemia La clorpropamida produce el mayor nmero de casos de hipoglicemia, debido a su t larga. La clorpropamida es capaz de inducir sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica y reaccin tipo disulfiram. La gliburida (Glibenclamida) es segunda en la incidencia de hipoglicemia. Glipizida GITS y glimepirida producen la menor incidencia de hipoglicemia.

FARMACOCINTICA
Tolbutamida Potencia 1 Tolazamida 5 Acetohexamida 2,5 Clorpropamida 6

Duracin

6-10 hr

16-24 hr

12-18 hr

24-72 hr

Metabolitos

Dbilmente activos

Moderadamente Activos activos Urinaria Urinaria

Dbilmente activo Urinaria

Excrecin

Urinaria

Glipizida


Glibenclamida 150 18-24 hr 18Moderadamente activos 50% Urinaria 50% fecal

Glimepirida 450 24 hr Dbilmente activos 60% Urinaria 40% fecal

Potencia

100 16-24 hr 16Inactivos activos Urinaria y 12% fecal

Duracin Metabolitos Excrecin

MEGLITINIDAS
    

  

Nueva clase de secretagogos de insulina. Repaglinida y Nateglinida Actan de manera similar a las sulfonilureas, unindose al sitios similares en el receptor de potasio. Tienen un rpido comienzo de accin comparado a las SULFO Su principal uso es para controlar la hiperglicemia postprandial en el diabtico tipo 2 debido a su efecto rpido pero no sostenido. Las drogas deben ser tomadas justo antes de la comida. Precaucin en hepatopatas. Utilizadas en combinacin con las biguanidas.

ANTIHIPERGLICEMIANTES ORALES

 

BIGUANIDAS.
TIAZOLIDINEDIONAS. INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA.

BIGUANIDAS
  

  

FENFORMINA Y METFORMINA: fenformina ha sido retirada del mercado debido a su asociacin con acidosis lctica. No estimulan la secrecin de insulina. Mecanismo de accin poco conocido: se cree que actan mejorando la sensibilidad a la insulina, inhibiendo la absorcin de glucosa intestinal y disminuyendo la produccin heptica de glucosa. Es efectiva en la DM tipo 2. No inducen HIPOGLICEMIA, el efecto adverso ms temido es la acidosis lctica. Contraindicaciones en su uso son: dao renal y heptico, alcoholismo, enfermedad cardaca, pulmonar y vascular perifrica.

TIAZOLIDINEDIONAS
       

Incluye Troglitazona, Ciglitazona, Rosiglitazona y Pioglitazona. Su mecanismo de accin no es completamente comprendida. Mejora la sensibilidad perifrica a la insulina, su inicio de efecto tarda varios das Aumenta la captacin de glucosa basal y estimulada por insulina en el msculo y tejido adiposo. Incrementa la expresin de los receptores de GLUT-1 y GLUTGLUTGLUT-4. Se utiliza en la Diabetes Mellitus tipo 2. Bien tolerado, no induce hipoglicemia significante. Metabolizado en el hgado y eliminado por las heces.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA

 

   

Acarbosa y Miglitol. Miglitol. Es un inhibidor competitivo de las enzimas E-glucosidasas, inhibe la glucoamilasa, sucrasa, maltasa y isomaltasa que se encuentra en intestino. intestino. Inhibe la absorcin de carbohidratos, disminuyendo la glicemia por este mecanismo. mecanismo. Se utiliza como medicamento complementario en el tratamiento de la Diabetes Mellitus. Mellitus. Induce flatulencia, dolor abdominal y diarrea. diarrea. Incrementa los niveles de transaminasas hepticas. hepticas.

INCRETINOMIMTICOS

INCRETINOMIMTICOS


El exenatide es una versin sinttica del exedin-4, exedinuna hormona con importantes acciones benficas para tratar la diabetes, la cual fue encontrada al principio en la saliva del monstruo de Gila. Este lagarto es nativo del sudoeste de los Estados Unidos y es una de las dos nicas especies venenosas del mundo. Curiosamente come tan slo cuatro veces al ao y cuando no lo est haciendo es capaz de poner en reposo su pncreas y detener la elaboracin de insulina. Sin embargo, cuando es el tiempo de comer, secreta una hormona denominada exedin-4 que exedinactiva el pncreas y estimula la produccin y secrecin de insulina solo cuando se eleva la glucosa. glucosa.

INCRETINOMIMTICOS


Normalmente, cuando una persona come, se producen unas hormonas en el intestino denominadas incretinas; stas actan sobre el pncreas y estimulan la produccin y secrecin de insulina, estas incretinas son el peptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) y el peptido tipo glucagon (GLP-1). El GLP-1 tiene un tiempo de (GLPGLPduracin de efecto de 1 a 2 minutos siendo inactivada por la dipetidil-peptidasa IV dipetidil(DPP(DPP-IV)

INCRETINOMIMTICOS


El exenatide es un pptido de 39 aminocidos y es un potente estimulador de los receptores de GLP-1 ejerce GLPsu accin en el pncreas; por ello se le cataloga dentro de una nueva clase de medicamentos antidiabticos denominados incretino-mimticos adems resiste la incretinoaccin de la DPP-IV. Su administracin es inyectada DPPva subcutnea y desencadena el efecto de las incretinas, de tal modo que el resultado de su accin en el pncreas es la estimulacin de la sntesis y la secrecin de insulina solo cuando la glucosa se eleva y otros importantes efectos que a continuacin se describen.

INCRETINOMIMTICOS


Los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con el exenatide lograron bajar peso, circunstancia que es hoy atribuida al efecto del frmaco sobre la saciedad y representa una importante accin, puesto que el 90% de ellos tienen algn grado de sobrepeso u obesidad. Otra de las beneficiosas acciones que se han encontrado, es el estmulo de la recuperacin y la sntesis de nuevas clulas F, lo cual es de especial inters para tratar a pacientes con diabetes tipo 1 y 2, tanto en las etapas iniciales de la enfermedad como en las tardas. Como resultado de tal efecto, se espera que ayude a evitar el agotamiento de la clula F productora de insulina y favorezca la remisin de la diabetes, cuando sta es diagnosticada y tratada de manera temprana.

INCRETINOMIMTICOS


Desde el punto de vista del control glicmico, el exenatide controla mejor la glicemia posprandial y contribuye, en parte, a alcanzar tal efecto, no slo por el estmulo secretor de insulina que logra restaurar la primera fase de secrecin de esta hormona, sino tambin por su accin al disminuir la produccin del glucagn posprandial y retardar el vaciamiento del estmago. stas dos ltimas acciones disminuyen el efecto hiperglicemiante del glucagn, y el retardo en el vaciamiento gstrico contribuye a una absorcin ms lenta de la glucosa, lo que se refleja en el mejor control glicmico despus de las comidas.

Saciedad

Insulina

Vaciamento grstico

Incretinas

INCRETINOMIMTICOS


Los eventos adversos reportados con este medicamento fueron muy pocos, el ms comn es nusea, que puede aparecer en los primeros das del tratamiento y luego, progresivamente, desaparece. La hipoglicemia se puede presentar, con especialidad, cuando se asocia esta medicina con otros frmacos hipoglicemiantes. El exenatide se formula para ser autoadministrado como una dosis fija, por medio de una inyeccin subcutnea que se pone en la maana antes del desayuno y en la noche antes de la comida. El dispositivo en que viene el medicamento es un inyector prellenado que administra 5 o 10 microgramos por dosis. Se estn desarrollando otros preparados de uso semanal

INHIBIDORES DE LA DPP IV


SITAGLIPTIN

GRACIAS

Saciedad

Insulina

Incretinas