Neutropnie fbrile

Quel traitement antibiotique probabiliste?

Dfinitions : neutropnie fbrile

 Neutropnie  PNN < 500 cellules/mm3 ( dfaut leucocytes < 1000) ou  PNN < 1000 cellules/mm3 avec dcroissance attendue moins de 500 en moins de 48 heures  Fivre  prise unique de temprature orale plus de 38,3C ou  temprature orale > 38C pendant plus d1 heure
2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002

Etiologies
 Post-chimiothrapie +++, radiothrapie : origine
toxique  Autres mdicaments : mcanisme immunoallergique  Hmopathies malignes

Donnes gnrales
 Incidence (aprs chimio) : 6-8 %  Mortalit : 5-11 % notion durgence et de ncessit de traitement empirique  Cot important : USA 20 000 $/hospitalisation  Dure moyenne de sjour : 11,5 jours  qualit de vie dfinition de niveaux de risque

Facteurs de risque de survenue dune fivre chez un neutropnique

     

type de chimiothrapie (hmato) corticothrapie associe prsence et manipulation dune VVC neutropnie survenant lhpital maladie sous-jacente (leucmie) taux de PNN (<100/mm3) relation entre taux de PNN et frquence/svrit des infections

Classification Internationale des NF

 Fivre dorigine inconnue : 60 % pas de foyer, pas de germe  Fivre cliniquement documente : 10 % foyer sans germe  Fivre et documentation microbiologique : 30 % germe pathogne avec ou sans foyer

Germes impliqus
Cocci Gram + = 70 % des hmocultures +
 CG+ :
 Staph. coag (2 hmoc +, > 50% mtiR)  Staph. aureus  Streptocoque ( viridans), Entrocoque

 BG+ : Corynbactries (peau VVC)  BG- :

 E. Coli  Klebsiella  Pseudomonas aeruginosa : mortalit la + leve

 Anarobies : < 3% (mucites)  Champignons : C. albicans, Aspergillus, fusarioses.

Plutt secondaire (neutropnie prolonge, ATB large spectre)

Score MASCC

Objectifs
 Etablir un score pour identifier parmi les patients avec neutropnie fbrile, un groupe de patients faible risque de complications  Comparaison des rsultats la classification de Talcott

Classification de rfrence
 Talcott
groupe I: hospitalis groupe II: ambulatoire avec comorbidits groupe III: ambulatoire avec cancer non contrl mais pas de comorbidits groupe IV: ambulatoire, contrl sans comorbidits
J.A. Talcott, R. Finberg, R.J. Mayer and L. Goldman , The medical course of cancer patients with fever and neutropenia. Clinical identification of a low-risk subgroup at presentation. Arch. Intern. Med. 148 (1988), pp. 25612568

Matriel et mthodes (1)

 Etude prospective multicentrique  } 1100 patients post chimiothrapie  Critres dinclusion: PNN<500 Temprature>38C ge>16 ans  3 schmas antibiotiques: Anti-pyocyanique + aminoside Association de deux -lactamines C3G ou carbapnme en monothrapie

Matriel et mthodes (2)

 Critres de jugement principaux
 Apyrexie J5 sans complications  Apyrexie J5 avec complications

Matriel et mthodes (3)

 Analyse statistique
 2/3 patients (N=756): construire le modle (rgression logistique) et tablir le score  1/3 patients (N=383): validation du modle

 Comparabilit des groupes (type de noplasie)

Matriel et mthodes (4)

40 variables tudies
 Dmographiques: ge, sexe, ambulatoire  Cancer: PS, type, ligne de traitement, contrle  Comorbidits (BPCO, insuffisance cardiaque, diabte, insuffisance rnale), tat physiologique

Matriel et mthodes (5)

 GCSF, dure et intensit de la neutropnie  Signes cliniques, TA, pouls, FR, degr de temprature, point dappel (RP, site infect)  ATCD de neutropnie fbrile, prise dATB, dinfection fungique, ttt antiviral, antifongique

Rsultats (1)
 85%: apyrexie sans complications  15%: apyrexie avec complications  Analyse multi varie

Rsultats (2)
 8 paramtres indpendants pour dfinir un score de risque de 8 (lev) 26 (faible)

Rsultats (3)
Relation entre le score et labsence de complications

Rsultats (4)
 Seuil dtermin en fonction de la sensibilit et de la spcificit de ce score

Rsultats (5)
 Application de ce score au groupe (N=383) validation

Rsultats (6)

Intrt MASCC par rapport Talcott

 Meilleure sensibilit  Moins derreurs de classification

A retenir: risque faible si >21

Symptmes absents ou modrs Pas dhypotension Pas de BPCO Tumeur solide ou absence dATCD dinfection fungique Pas de dshydratation Symptmes modrs Ambulatoire ge<60 ans 5 points 5 4 4

3 3 3 2

TRAITEMENT - ANTIBIOTHERAPIE

A Domicile ou l'Hpital ?
NEUTROPENIE FEBRILE SCORES DE RISQUES PATIENTS A BAS RISQUES Facteurs sociaux Favorables ?
NON

PATIENTS A HAUTS RISQUES

Prise en charge hospitalire

Prise en charge ambulatoire

OUI

ANTIBIOTHERAPIE INITIALE
NEUTROPENIE FEBRILE

BAS RISQUE

HAUT RISQUE

Antibiothrapie orale

Antibiothrapie IV

Vancomycine non recommande

Vancomycine recommande

ciprofloxacine + amoxicilline acide clavulanique

Monothrapie

Bithrapie

vancomycine + cefepime ou ceftazidime ou carbapnme +/- aminoside

cefepime ou ceftazidime ou carbapnme

pnicilline anti-pyocyanique ou cefepime ou ceftazidime ou carbapnme + aminoside

Indications de la VANCOMYCINE

Neutropnies fbriles. Choquet S. EMC Trat de Mdecine 2007. 4-0920

EVOLUTION Apyrexie entre J3 et J5

APYREXIE J3-5 Infection non documente

PNN > 500 / mm3 >2J PNN < 500 / mm3 J7

Infection documente
Adapter : - l'antibiothrapie - la dure

Stop ATB

Faible risque

Haut risque

ATB 7J

ATB 14 J

EVOLUTION Persistance de la fivre

 Refaire des prlvements bactriologiques  Effectuer les dosages sanguins d'ATB  Modifier l'antibiothrapie :
 rajout ou non d'un glycopeptide  fentre thrapeutique si PNN > 500 / mm3 depuis plus de 4J

 Rajout d'un antifongique J5-J7 :

 amphotricine B

Indications des facteurs de croissance

Indications du G-CSF

Prophylaxie primaire

Prophylaxie secondaire

Curatif

Chimiothrapies donnant + 20 % d'aplasies fbriles

ATCD d'aplasie fbrile avec 1 mme cure ge > 65 ans Mauvais tat gnral Radiochimiothrapie Cytopnie par envahissement mdullaire Infection active Comorbidits imporatntes

Pneumopathie ; Cellulite ; Sinusite Infection fungique systmique Hypotension Dfaillance multi-viscrale Aplasie > 10 J PNN < 100 / mm3 Fivre apparue l'hpital

Neutropnies fbriles. Choquet S. EMC Trait de Mdecine 2007. 4-0920

Perspectives depuis 2002

Aminosides ou pas aminosides?

 2002: Paul et al. Cochrane Database Syst Rev.  plutt pas  Mta-analyse comparant bta-lactamine seule et BL + aminoside: 46 essais, 7642 patients  Mortalit identique mais plus deffets secondaires (IRA +++) dans le groupe bi-thrapie  2004: Tamura et al. Clin Infect Dis.  tude randomize 189 patients avec hmopathie  Bithrapie cfpime + amikacine vs cfpime seule  Pas plus deffets secondaires, mme efficacit et mme tendance favorable pour la bi-thrapie J3 et chez les patients leucmiques  2005: Glasmacher et al. Clin Microbiol Infect.  Plutt toujours pas!  Revue de la littrature: utilisation des aminosides en association au traitement probabiliste  Aucun intret pour ce qui est de lefficacit de lantibioprophylaxie et nphrotoxicit +++

Glycopeptides: en premire intention?

 1 tude: Paul et al. J Antimicrob Chemother 2006  mta-analyse 13 essais, 2392 patients
 bta-lactamine vs bta-lactamine + glycopeptide  mortalit identique mais plus deffets secondaires en cas de bithrapie (IRA ++)  intrt uniquement dans les infections documentes Gram + rsistant

Ceftazidime: dpass?
 1 tude: Glasmacher et al.
Clin Microbiol Infect. 2005

 revue de la littrature
 comparer lefficacit des diffrentes btalactamines en monothrapie  moins efficace que toutes les autres (cfpime, pipracilline-tazobactam, meropenem, imipenem-cilastin)

De nouvelles bta-lactamines?
 2002: Sanz et al. J Antimicrob Chemother.  Pipracilline-tazobactam
 tude comparative randomise 969 p  Bithrapie par pipracilline-tazobactam + amikacine aussi efficace que par cfpime + amikacine

 2006: Schiel et al. Infection.  Pipracilline

 tude comparative randomise 717 p  Bithrapie pipracilline + aminoside aussi efficace que C3G + aminoside

De nouvelles bta-lactamines?
 2008: Ki Tae et al. Jpn J Clin Oncol.
 tude comparative randomise 116 p: pamipenem vs cfpime  aussi efficace et sr que cfpime en monothrapie  carbapenem large spectre ((an)arobies, gram + et dont les producteurs de bta-lactamases spectre largi). Plus efficace sur le pneumocoque que les autres carbapenem (in vitro)

Quid des anti-fongiques?

 Jamais en premire intention
 Indiqus en cas de persistance de la fivre aprs plusieurs jours dantibiothrapie bien mene et en labsence de germe identifi
Schiel et al. Infection. 2006 Bal et al. Int J Antimicrob Agents. 2007

De nouvelles stratgies pour de nouveaux germes

 SARM, Staph aureus rsistant la vanco,
entrocoques vanco-rsistant, BGN productrices de bta-lactamases spectre largi, S. maltophila, A. baumanii multi-rsistant

 Rcapitulons:  pas dindication de bithrapie ni aminoside ni glycopeptide  ceftazidime: non  pipracilline (+/- tazobactam), pamipenem