Antivirales

Dra. Claudia Zemelman

Conceptos generales
Virus. utilizan la maquinaria celular para Replicacin y sntesis de c. Nucleicos: Transcripcin de informacin gentica Posibles sitio blanco: cualquier etapa de replicacion

Por lo que cualquier inhibidor de la replicacin puede ser citotxica y causar la muerte celular

Replicacin ADN viral

Replicacin bidireccional, sustrato circular Replicacin desde un sustrato linear, es

secuencial , 1 una cadena luego la otra Replicacin por un intermediario de ARN, un complejo ARN por la enzima transcriptasa reversa Mecanismos complejos: Los herpes virus tienen ADN linear que es tranformado en ADN circular en la clula( ori dependiente y bidireccional, luego cambia a un mecanismo recombinante

Replicacin ARN viral

El ARN viral acta como mensajero por si

mismo, cuando la cadena es positiva o donde la cadena complementaria puede ser ARN m Todos se replican en el citoplasma, excepto ortomixovirus( Influenza A y B) que adems es segmentado Los retrovirus tienen un genoma ARN con sentido positivo, que debe ser convertido en ADN doblestandard por la transcriptasa reversa

Clasificacin de los Antivirales

Impiden Adsorcin ( Interferon) Inhiben penetracin ( Interferon y Amantadina) Inhiben denudamiento ( Amantadina) Inhibicin de transcripcin de genoma viral Inhibicin traduccin de ARMm viral ( Interferon) Inhibicin ensamblaje y liberacin ( Interferon) Inhibicin de maduracin y liberacin: Saquinavir,Ritonavir,Indinavir

Inhibicin de transcripcin de genoma viral

Inhiben DNA polimerasa viral: Aciclovir, Fanciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir,Idoxuridina,Trifluridina,Vidarabina ,Foscarnet Inhiben la RNA polimerasa viral: Ribavarina Inhiben transcriptasa reversa: Zalcitabina, Didanosina, Zidovudina,Eztavudina

Inhiben ADN polimerasa viral

Aciclovir: analogo sinttico del nuclesido

purina 9 ( -hidroxietoxi)metil9, guanina, en el cual se ha sustituido el azcar cclico de la molcula de guanosina natural por una cadena lateral lineal

Aciclovir
Dirigida a Herpes virus, tipo I y II *virus Varicela Zoster es menos sensible *Epstein-Barr y CMV, pueden ser inhibidos pero a muy altas concentraciones -Aciclovir es: >100 veces superior a la Viradabina > 10 veces superior que Idoxuridina sobre Herpes simple tipo I

Inhiben ADN polimerasa viral

Aciclovir: analogo sinttico del nuclesido

purina 9 ( -hidroxietoxi)metil9, guanina, en el cual se ha sustituido el azcar cclico de la molcula de guanosina natural por una cadena lateral lineal

Mecanismo de accin:
Inhibe replicacin por inhibicin de sntesis

de DNA La selectividad proviene de la interaccin con 2 protenas virales 1.-Para inhibir el aciclovir debe ser fosforilado por la timidina quinasa viral, donde tiene gran afinidad >200 veces + que la de mamferos 2.- Se sintetiza aciclovir monofosfato(acicloGMP), en la clula husped se sintetiza GDP y GTP.

Mecanismo de accin- Aciclovir

Este aciclo-GTP inhibe la DNA polimeraza viral y se incorpora en el Dna viral en formacin , finalizando su replicacin Resistencia ( pacientes con Sida) Por alteraciones en timidina quinasa o DNA polimerasa Se manifiesta por necesidad de mayores dosis, es cruzada con Ganciclovir

Aciclovir
Es transformado a su forma activa ( trifosfato) en las clulas infectadas Se elimina por orina sin cambios Alcanza altas concentraciones en rin , hgado e intestino En LCR , es un tercio de las concentraciones sricas Toxicidad . Renal , cristaluria Encefalopata , Flebitis

Aciclovir Uso clnico

Infecciones : Herpes simplex, herpes genital y Herpes Zoster En : Herpes recurrente : 1 2 mese Encefalitis (parenteral) Profilaxis: CMV transplantados Herpes en Imnunocomprometidos Varicela: > 13 aos; uso corticoide-linhalado, Neumonia por Varicela; >1ao con lesiones crnicas cutneas o pulmonares

Ganciclovir
Difiere del Aciclovir por la adicin de un grupo

hidroximetilo

Ganciclovir
Activo in vitro contra Herpes virus ,

incluyendo Citomegalovirus Es competidor de desoxiguanina trifosfato en DNA, inhide DNA polimerasa Es 100 veces mas activo que aciclovir sobre CMV Sufre fosforilaciones intracelulares por quinasas virales Las concentraciones del trifosfato son superiores al aciclovir

Ganciclovir
Resistencia por timidina quinasa viral Se distribuye bien por tejidos Toxicidad a nivel medular: Neutropenia 40% Trombocitopenia 205 Cefalea, convulsiones , psicosis , coma Es TERATGENO Uso : Retinitis y otras infecciones por por CMV

Famciclovir-Valaciclovir
Famciclovir: profrmaco , 100 veces mas potente que aciclovir. Efectos adversos:Tumognico y toxicidad testicular TTo: Herpes Zoster agudo,Herpes genital Hepatitis crnica Valaciclovir: prodroga,inactivo, se hidroliza en pared intestinal o en hgado Herpes Zoster, profilaxis CMV

Trifluridina
Queratoconjuntivitis, por herpes y CMV. Inhibe las DNA polimerasas y el virus no puede incorporar timidina en su DNA viral FOSCARNET anlogo orgnico EV Retinitis por CMV, Herpes simple IDOXURIDINA analogo de pirimidina, sustrato de timidina quinasa, Queratitis por Herpes

Ribavarina
Anlogo de nuclesido, inhibe competitivamente enzimas del husped con disminucin de de GTP y DNA e inhibicin de RNA polimerasa viral Uso en aerosol para VSR e Influenza VRS: Cardiopata congnita, DBP, Prematuros , VM, Fquistica, Inmunodeprimidos oral: Hepatitis C

Zanamavir
Anlogo del c. Silico, inhibidor de

neuraminidasa de Influenza A y B. Intranasal OSETALMIVIR : Similar a Zanamavir , oral INTERFERONES: se unen a receptores de superficie , inhibiendo la penetracin , sntesis o metilacin del RNAm, traduccin protenas Tipos: alfa,(leucocitos) beta(fibroblastos) , gama(mitgenos)

Interferones
Farmacocintica: Va IM o subcutnea ( alfa) Uso : Condiloma acuminado Hepatitis crnica B y C Sarcoma de Kaposi Esclerosis mltiple Reacciones adversas. Trombocitopenia, granulocitopenia. Neurotoxicidad,Cardiotoxicidad, Disfuncin tiroidea, inhibicin citocromo p450

Terapia antiviral para VIH

Inhibidores de transcriptasa reversa analogos

de los nuclesidos y nucleotidos ( ITIAN)

Inhibidores de la transcriptasa reversa no

analogos de nuclesidos (ITINAN)

Inhibidores de proteasa ( IP) Inhibidores de fusion

Inhibidores de nuclesidos de TR
Los 1 antiretrovirales , VIH, (1 y 2)similares a ADN y ARN Compiten con ac.nucleicos para bloquear TR viral, y se incorporan al DNA proviral Deben ser fosforilados a nivel intracelular Tipos: a.- activos en fase de replicacin ( AZT) b.- activos en clulas en reposo( Didanosina, Zalciotabina , Lamivudina

Antiretrovirales- Resistencia
Por mutaciones en genoma viral que codifica transcriptasa reversa La R: AZT lleva a R cruzada con Estavudina, la R a Lamivudina lleva R con Didanosins y Zalcitabina, pero restablece la actividad de Zidovudina(AZT) Producen esteatosis y hepatomegalia asociado a acidosis lctica

Zidovudina- Estavudina
Analogos de timidina, activo en clulas en replicacin No deben usarse asociados, son antagnicos, La Rivabavarina disminuye la actividad de AZT Pasan a LCR, se eliminan va renal, la AZT metabolizada . No seran teratgnicas Estaduvina: neuropata perisfrica, dosis dependiente, reversible

2.-Inhibidores no nuclesidos de la TR
Inhiben unindose a la enzima, lejos del sitio activo No necesitan ser fosforilados. Son sinrgicos con los INTR Inhiben TR de VIH -1 Neviparina Tienen R cruzada Delavirdina Interactan con citocromo Efavirenz p450

3.- Inhibidores de la proteasa

Indivanir

Inhibidores de la Proteasa
En la replicacin del material gentico viral ,

quedan copias incorporadas al DNA de la clula , que debern ser cortados( clivar), por una preoteasa para ser luego incorporados al ensamblaje y as formar el virus. Los inhibidores actan sobre esta proteasa impidiendo la formacin de nuevos virus dentro del Linfocito. Liberandose partculas no infecciosas y desorganizadas

Inhibidores de proteasa
Saquinavir Amprenavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Son metabolizados por sist.citocromo p450 ,inhibindolo. Hay por lo tanto interaccin con antihstaminicos, benzodiacepinas, antiarritmicos, Cisaprida. Anfetaminas No deben asociarse con IP. Presentan efectos secundarios como gastrointestinales , Lipodistrofia, Esteatosis Polineuropata perisfrica

Inhibidores de proteasa
Evitan que las clulas T ya infectadas ,produzcan nuevas copias de virus El VIH al replicarse incorpora RNA en el DNA de la clula , que debe ser cortado para ser armar nuevas copias. Esto lo realiza la proteasa , por lo que inhibida no hay formacin de virus Se usan en terapia combinada