ANOMALII (ABERATII

CROMOZOMIALE)
Aberaţii numerice

Aberaţiile numerice pot fi împărţite în două mari categorii şi anume:

 aneuploidia - datorată pierderii sau dobândirii unuor cromozomi

suplimentari;
 poliploidia – datorată adiţiei unuia sau a două seturi haploide complete

1. Aneuploidia
Cele mai frecvent întâlnite aneuploidii sunt:

 trisomiile datorate apariţiei unui cromozom suplimentar;

 tetrasomiile datorate existenţei în celule a doi cromozomi

suplimentari pentru o anumită pereche de cromozomi omologi;

 monosomiile rezultate ca urmare a pierderii unui cromozom.

Originea aneuploidiei
Principalele cauze ale aneuploidiei sunt:

 non-disjuncţia;

 pierderea de cromozomi datorită retardării anafazice;

 endoreduplicarea selectivă;

 mitozele multipolare.

• Non-disjuncţia este procesul prin care cromozomii omologi (sau

cromatidele aceluiaşi cromozom) nu se separă pentru a se distribui
în mod egal celulelor fiice, ci migrează împreună în una din aceste
celule. Acest proces poate avea loc atât în timpul gametogenezei
cât şi în primele stadii ale clivării
 Procesul de non-disjuncţie poate apărea în meioza I, meioza II sau (mai rar)
în ambele diviziuni meiotice. Vorbim despre non-disjuncţie primară când
celulele germinale sunt normale şi non-disjuncţie secundară ce operează pe
celule germinale anormale (de ex. 47, xxx).

 Consecinţele non-disjuncţiei sunt diferite la barbaţi şi la femei, deosebire

determinată de particularităţile gametogenezei la cele două sexe.

 la barbat dintr-un spermatocit primar rezultă 4 spermatozoizi funcţionali;

 la femeie dintr-un ovocit primar rezultă un singur ovul funcţional, fiecare
diviziune meiotică fiind însoţită de eliminarea unui globul polar.

 Din acest motiv la bărbaţi non-disjuncţia în decursul meiozei I va determina

apariţia unor spermatozoizi disomici şi nulisomici în timp ce non-disjuncţia în
meioza II va produce şi gameţi normali alături de gameţi disomici şi
nulisomici.

 La femeie însă non-disjuncţia survenită fie în decursul primei, fie a celei de-
a doua meioze nu poate produce decât ovule anormale: disomice sau
nulisomice.
 Posibilitatea ca un zigot anormal să fie consecinţa unei
anomalii survenite în timpul ovogenezei este deci mai
mare decât cea a unei anomalii similare apărute în
decursul spermatogenezei.

 Studiile au arătat că cea mai mare parte a copiilor cu

trisomii autosomale au moştenit cromozomul suplimentar
de la mamă
 Cu o frecvenţă redusă, non-disjuncţia poate să apară şi în primele diviziuni
mitotice ale zigotului.

 Vor rezulta două sau mai multe linii celulare diferite, fenomen denumit
mozaicism.

 Constituţia cromozomială a organismului care rezultă depinde de momentul

în care are loc non-disjuncţia.
 Astfel, dacă non-disjuncţia are loc în timpul primei diviziuni de clivare a unui zigot
normal, va rezulta un produs de concepţie care va prezenta două linii celulare
anormale, una monosomică şi una trisomică pentru cromozomul în cauză
 Dacă non-disjuncţia apare in a doua diviziune a zigotului, va rezulta un blastocit
mixoploid alcătuit din trei linii celulare: una normală disomică, una trisomică şi
una monosomică.

 In cursul vieţii indivizilor se poate produce o selecţie care va duce la

eliminarea celulelor dezavantajate (în special a celor monosomice). Intrucât
această selecţie operează mai eficient în ţesuturile cu diviziune rapidă,
proporţia celulelor anormale nu va fi identică în toate ţesuturile unei anumite
persoane
Cauzele non-disjuncţiei
 Cauzele non-disjuncţiei nu sunt încă suficient de bine cunoscute.
 Non-disjuncţia apare în decursul ambelor diviziuni meiotice ale
spermatogenezei şi ovogenezei, dar survine cu o frecvenţă mai mare în
ovogeneză. In acest sens pledează faptul că vârsta medie a mamelor care
au dat naştere unor copii ci trisomii 21, 13 sau 18, este mai ridicată decât a
mamelor care au dat nastere unor copii normali.
 Studiile au arătat, de asemenea, că absenţa recombinării în profaza meiozei
I ar predispune la non-disjuncţie.
 La femeie recombinarea se produce înainte de naştere în timp ce non-
disjucţia se produce cu 15-50 de ani mai târziu. Această observaţie
sugerează faptul că non-disjuncţia ar putea fi cauzată de cel puţin doi
factori, şi anume: absenţa recombinării între cromozomii omologi în
perioada fetală şi apariţia, mult mai târziu, unor anomalii în formarea fusului
de diviziune.
 O altă explicaţie a aocierii între vârsta avansată a mamei şi riscul naşterii
unui copil afectat de o trisomie autosomală, ar consta în aceea că
supravieţuirea embrionilor trisomici ar putea fi rezultatul unei diminuări a
răspunsului imun al mamei, odată cu vârsta.
 Se apreciază, de asemenea, că non-disjuncţia ar fi favorizată şi de
creşterea intervalului de timp dintre ovulaţie şi fertilizare.
 Procesul de retardare anafazică reprezintă o altă cauză a pierderii
de cromozomi. In decursul anafazei, unul sau câţiva cromozomi nu
se deplasează spre polii celulei astfel încât după ce membrana
celulară se reface în telofază ei sunt excluşi din nucleu, pierzându-
se în citoplasmă.
 Endoreduplicarea selectivă a fost definită ca o replicare dublă a
unei părţi din genom (un cromozom întreg sau o parte de
cromozom).
 Mitozele multipolare sunt o cauză a aneuploidiilor în special în
celulele canceroase. Ele sunt consecinţa formării unui fus multipolar
datorat unor diviziuni succesive ale centrosomului şi duc la
repartizări inegale ale cromozomilor în celulele fiice.

 Un procent relativ mic din numărul de aneuploizi ar putea fi atribuit

şi altor factori precum:
 tulburarilor autoimune parentale (anticorpi antitiroidieni la mamă);
 acţiunea mutagenă a iradierilor medicale;
 infecţiile virale materne.
Poliploidia
 Organismele poliploide conţin în celule un multiplu al numărului haploid de
cromozomi.

 La om, formele triploide conţin 69 de cromozomi în celule şi au fost

întâlnite în special în cazul analizelor citogenetice a produşilor de
concepţie avortaţi.

 Zigoţii triploizi pot lua naştere fie prin fecundarea unui ovul de către doi
spermatozoizi (dispermie), fie, prin fuziunea ovulului cu un globul polar
(diginie).

 Tetraploizii au la om 92 de cromozomi şi apar cu o frecvenţă foarte mică,

tetraploidia fiind cosiderată incompatibilă cu viaţa. Astfel de constituţii
genetice au fost identificate în urma realizării analizei cromozomiale a unor
produşi de concepţie avortaţi spontan.

 Se apreciază că aceste forme apar, cel mai probabil, ca urmare a unei

supresii a primei diviziuni de clivare a unui zigot diploid, după separarea
cromozomilor dar înaite de diviziunea citoplasmei.
 Poliploidizarea poate apărea şi în decursul vieţii adulte datorită unor
accidente mitotice (endomitoza sau endoreduplicarea).

 Celule poliploide au fost evidenţiate în proporţie foarte redusă în

măduva osoasă şi în culturile de limfocite, fiind însă foarte frecvente
în celulele tumorale.

 In cazul endomitozei cromozomii se comportă normal până în

profaza târzie când membrana nucleară nu se dezintegrează iar
fusul de diviziune nu se formează.

 Endoreduplicarea se caracterizează prin două duplicări succesive a

cromozomilor în interfază astfel că în profază şi metafază se
observă un număr dublu de cromozomi. Procesul de separare a
cromozomilor se desfăşoară în mod normal dar el operează pe o
garnitură cromozomială dublă şi va duce în final la apariţia a două
celule tetraploide.
Aberaţii structurale
 Aberaţiile structurale ale cromozomilor rezultă ca urmare a apariţiei
unor rupturi urmate fie de pierderea segmentului lipsit de centromer,
fie de realipirea fragmentului rupt într-o configuraţie diferită.

 Aberaţiile cromozomiale pot fi balansate sau nebalansate.

 In cazul celor balansate complementul cromozomial rămâne complet

deoarece nu a avut loc o pierdere sau un câştig de material genetic. Ca
urmare acest tip de aberaţii cromozomiale nu are în general urmări mai
puţin rarele situaţii în care unul din punctele de ruptură este localizat la
nivelul unei gene funcţionale importante. Purtătorii unor aberaţii
cromozomiale balansate prezintă un risc de a avea copii cu un
complement cromozomial anormal.
 In cazul aberaţiilor cromozomiale nebalansate, se produce o
modificare a cantităţii de material genetic iar urmările asupra
organismului sunt cel mai adesea severe.
Rupturile
 Constau în întreruperi ale continuitătii cromatidelor sau cromozomilor însoţite de o
deplasare laterală a fragmentelor distale. Ele pot avea trei consecinţe:
 reunirea fragmentelor cu refacerea structurii iniţiale a cromozomilor (restituţie);
 reunirea cu modificare rezultând diferite tipuri de aberaţii cromozomiale;
 lipsa reunirii cu pierderea fragmentului rupt .

 Agenţii care provoacă rupturi cromozomiale (agenţi clastogeni) sunt destul de

variaţi. Ei pot fii clasificaţi în factori externi (radiaţii, substanţe chimice, virusuri) şi
interni (afecţiuni ereditare, îmbătrânirea). Expunerile la doze mari de radiaţii pot fi
accidentale sau datorate iradierilor profesionale sau medicale. In grupa agenţilor
chimici intră substanţe extrem de numeroase utilizate pe scară largă
(chimioterapicele antitumorale, unele antibiotice, pesticide, detergenţi şi aditivi din
industria cosmetică sau alimentară). Consecinţele acţiunii virusurilor infecţioase
(virusurile hepatitei A şi B, rubeolei) sau oncogene (polyoma, SV-40) sunt extrem de
grave iar tabloul modificărilor cromozomiale este complex.

 In unele afecţiuni ereditare precum Sindromul Bloom sau anemia Fanconi există în
mod spontan un nivel crescut de rupturi cromozomiale. Persoanele care suferă de
aceste boli prezintă o incidenţă crescută a anumitor tipuri de cancer.
Deleţiile
 Deleţiile (lipsurile) constau în piederea unui fragment de cromatidă sau de
cromozom.

 Ele pot fi terminale sau interstiţiale şi sunt cauzate de rupturi care apar la
nivelul cromozomului.

 Dacă ruptura a avut loc înainte de faza S a ciclului celular va genera o

deleţie cromozomială, iar după această fază o deleţie cromatidică. În
urma unor deleţii izocromatidice suprafeţele de ruptură de la capetele
cromatidelor pot fuziona, iar în faza următoare a diviziunii, când cei doi
centromeri rezultaţi prin clivare migrează spre cei doi poli ai fusului de
diviziune, cromatidele ramân unite prin zona de fuzionare realizând o punte
anafazică.

 In anafază, fragmentele telomerice acentrice nu se pot deplasa spre unul

dintre polii celulei datorită faptului că sunt lipsite de centromer. Din această
cauză se pierd şi rezultă o lipsă terminală simplă.

 Dacă se produc rupturi simultane la ambele capete ale unui cromozom,

zonele acentrice se pierd, iar fragmentul cu centromeri formează un
cromozom circular (inelar) prin unirea capetelor lipsite de telomere care devin
instabile şi au tendinţa de a se uni.
 Deleţiile sunt datorate, cel mai frecvent, formării unei bucle de încălecare, la
nivelul căreia se produce o ruptură dublă rezultând patru capete. Va rezulta
un fragment acentric (care la nivelul metafazei formează micronucleii) şi un
cromozom cu deleţie.

 Contrar aşteptărilor deleţiile intercalare sunt mai frecvente decât cele

terminale, deoarece nu implică formarea de noi telomere pentru stabilizarea
deleţiilor.

 Deleţia constă în pierderea un fragment de cromozom şi prin urmare va

duce la apariţia unei monosomii pentru fragmentul pierdut. In general o
deleţie mare (mai mare de 2% dintr-un set haploid de cromozomi) este
considerată incompatibilă cu supravieţuirea.

 Unele deleţii, precum cele care duc la apariţia sindroamelor Wolf-Hirschhorn

sau cri-du chat pot fi observate la microscop în preparate obţinute din plăci
metafazice. In cazul în care deleţia implică un fragment de dimensiuni foarte
mici identificarea se poate face numai prin realizarea unei analize
citogenetice în prometafază şi studiilor de hibridizare in situ. Aşa este cazul
sindroamelor Angelman şi Prader-Wili.
Duplicaţiil
 Duplicaţia constă în dublarea unui fragment cromozomial sau cromatidic

 Apariţia unei duplicaţii este consecinţa unei rupturi urmate de anexarea

segmentului rezultat la cromozomul sau cromatida omoloagă. Fragmentul
anexat poate avea o orientare identică cu cea a cromozomului normal,
rezultând o duplicaţie în tandem. Uneori înainte de anexare segmentul se
roteşte cu 180o rezultând o duplicaţie inversă sau palindrom.

 Duplicaţiile pot rezulta şi prin crossing-over inegal între cromatidele unui

bivalent.
Inversia
 Inversia constă în ruperea unui fragment cromozomial urmată de sudarea acestuia în
punctele de ruptură, după ce a suferit o rotaţie de 180.

 In funcţie de poziţia segmentului inversat, inversiile pot fi terminale sau intercalare.

Acest din urmă tip presupune producerea a două rupturi.

 In funcţie de poziţia rupturilor inversiile intercalare pot fi: pericentrice, dacă punctele
de ruptură sunt situate pe braţe cromozomiale diferite, de o parte şi de alta a
cetromerului, şi intercalare sau paracentrice, când cele două puncte de ruptură sunt
pe acelaşi braţ.

 In meioză inversiile se pot detecta deoarece în timpul sinapselor dintre cromozomii

omologi segmentul inversat va forma o buclă cu segmentul omolog normal datorită
inversării succesiunii genelor.

 Inversiile sunt restructurări cromozomiale balansate dar duc la schimbarea

succesiunii genelor pe cromozom fapt ce poate genera un efect de poziţie. Când unul
din punctele de ruptură este localizat la nivelul unei gene funcţionale importante
efectele pot fi grave.

 Un individ care prezintă o inversie pericentrică poate produce gameţi neechilibraţi

genetic dacă crossing-overul are loc pe porţiunea segmentului inversat. Ca urmare
vor rezulta doi cromozomi omologi
Izocromozomi
 Izocromozomii sunt cromozomi metacentrici cu bratele identice
structural şi funcţional, rezultaţi în urma unor clivări transversale a
centromerului. Cel mai frecvent întâlnit izocromozom este cel alcătuit
din două braţe lungi ale cromomosomului X. El este răspunzător de cca.
20% din cazurile de sindrom Turner.

Fragmente acentrice
 Fragmentele acentrice rezultă în urma unor deleţii intercalare sau
terminale şi sunt detectabile în metafază. Apartenenţa acestora se
poate stabili prin aplicarea tehnicilor de bandare. La sfârşitul mitozei
fragmentele acentrice formează unul sau mai mulţi micronuclei.

Cromozomii inelari
 Un cromozom inelar rezultă ca urmare a fuziuonării suprafeţelor de
ruptură ale cromatidelor unui cromozom în urma unor deleţii terminale.
Ei sunt însoţiţi cel mai adesea de unul sau mai multe fragmente
acentrice.
 Cromozomii inelari sunt cel mai adesea incapabili de a trece printr-o
diviziune mitotică, astfel încât ei pot fi întâlniţi numai la o parte din
celule. Celelalte celule ale individului sunt monosomice datorită absenţei
cromozomului inelar.
Cromozomi minusculi dubli (dms)

 Aceşti cromozomi au aspectul unor sfere mici de cromatină

apropiate între ele şi au fost observaţi prima dată în celule provenite
din tumori umane.

 Faptul că dms se găsesc numai în tumori, se pot întreţine şi chiar

înmulţi, a condus la afirmaţia că ele au rol în evoluţia tulpinilor
maligne pentru a provoca prăbuşirea mijloacelor de apărare ale
gazdei.

 Prin tehnicile de bandare s-a constatat că dms nu prezintă

centromeri, fapt care face greu de explicat modul în care aceştia pot
rămâne timp îndelungat în populaţiile celulare maligne ştiut fiind
faptul că formaţiunile acentrice nu se include în nucleu la sfârşitul
mitozei.
Translocaţiile
 Translocaţiile constau în transferul
unui segment dintr-un cromozom la
un alt cromozom neromolog. Atunci
când are loc un schimb reciproc de
segmente cromozomiale se
realizează o translocaţie reciprocă
 Schimbul dintre doi cromozomi
neomologi poate fi egal sau inegal, iar
detectarea segmentelor implicate se
face prin tehnici de bandare.
 De cele mai multe ori, complementul
cromozomial al individului ce conţine
o translocaţie este echilibrat,
schimbându-se numai localizarea
genelor pe cromozom.
 Când un cromozom pierde prin deleţie
un fragment ce se va ataşa la un alt
cromozom neomolog fără ca la
cromozomul deletat să se transfere în
schimb un alt fragment se produce o
translocaţie nereciprocă
Translocaţie robertsoniană (fuziune centrică)
 Translocaţia robertsoniană rezultă ca urmare a clivării a doi cromozomi
acrocentrici (13, 14, 15, 21 sau 22) la nivelul centromerului sau în
apropierea sa, urmată de fuziunea braţelor lungi.
 Urmarea unei translocaţii robertsoniene este reducerea numărului de
cromozomi la 45.
 Deoarece nu se pierde şi nici nu se câştigă material genetic de importanţă
majoră, translocaţia robertsoniană este considerată o restructurare
balansată. Incidenţa translocaţiilor robertsoniene în populaţie este estimată
la 1/1000, cea mai frecventă fuziune centrică fiind cea între braţele lungi ale
cromozomilor 13 şi 14.