Insuficiencia Heptica Aguda Grave

24 abril 2009

Julio Oscar Pealoza Hernndez Hospital General Rubn Leero Fisiopatologa

Definicin inicial

Una condicin devastadora potencialmente reversible, consecuencia de una necrosis heptica masiva, caracterizada por la aparicin de encefalopata heptica dentro de las primeras ocho semanas despus de los primeros sntomas, en ausencia de enfermedad heptica previa
Trey y Davidson, 1970

Definicin actual

Sindrome clnico caracterizado por el desarrollo de coagulopata y cualquier grado de alteracin del estado neurolgico dentro de las 26 semanas del inicio de una enfermedad hepatica aguda.

Insuficiencia heptica aguda

Entidad patolgica infrecuente Ningn centro puede estudiarla individualmente Alta morbi/mortalidad Contina siendo una patologa con pocas posibilidades terapeticas
Pocos estudios randomizados Grupos muy heterogneos de pacientes

Severidad Etiologa

Insuficiencia heptica aguda grave

Forma de Presentacin
Encefalopata

IHAG Hiperaguda Ictericia

1 sem Encefalopata

IHAG Aguda Ictericia

1 a 4 semanas Encefalopata

IHAG Subaguda Ictericia

OGrady, Lancet 1993

4 a 26 semanas

Forma de presentacin
Impacto evolutivo
80 70 -

Porcentaje de pacientes

60 50 40 30 20 10 0 Hiperaguda Aguda Subaguda

Edema cerebral Sobrevivientes

OGrady, Lancet 1993

Insuficiencia Heptica Hiperaguda

Dao nico, severo
Por ej : Paracetamol Hepatitis A

Mayor rapidez y extension de la regeneracin heptica

Mejor evolucin y sobrevida del paciente

Insuficiencia heptica aguda grave

Etiologa
HEPATITIS VIRAL AGUDA A B Delta E Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Epstein Barr Citomegalovirus Parvovirus B19 Adenovirus DROGAS Paracetamol Tetraciclinas Isoniazida-PZ Halotano y derivados Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Antitiroideos Otros ESTEATOSIS MICROVESICULAR Embarazo Sndrome de Reye ORIGEN VASCULAR Hepatitis isqumica (shock) Sndrome de Budd Chiari agudo Enfermedad veno-oclusiva MISCELANEAS Enfermedad de Wilson Invasin tumoral masiva Hepatitis autoinmune

TOXICOS Hongos del grupo amanita Solventes clorados Fsforo blanco Toxinas de origen vegetal Cocana - Ecstasy

Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Sobrevida segn etiologa
70

Sobrevida (%)

60 50 40 30 20 10 0

Hepatitis A Paracetamol

Hepatitis B
Criptognica

Drogas / Halotano 1973- 76 1977-79 Aos 1980-82 1983-87

Hughes, Gut 1991

Etiologa en EEUU:
n 320

Registro Poblacin Adulta (n = 684)

300

300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

97 86 49 40 30 27 15
Hep A Wilson Isquemica Autoimm

27 8
Budd-Chiari

5
Embarazo Otras

Indeter

ALFSG 2000-2005

Paracetamol

Drogas

Hep B

Insuficiencia heptica aguda grave

Etiologa en tres paises distintos

Etiologa Paracetamol Hepatitis virales Criptognica Otras

Gran Bretaa 58 % 12 % 16 % 12 %

Espaa 2.3 % 36 % 32 % 29 %

EEUU 48 % 11 % 15 % 26 %

1.- Hepatitis Autoinmune

La IHAG es una forma de presentacin inusual de la
hepatitis autoinmune

Factores genticos y geogrficos pueden influir la

expresin clnica, susceptibilidad y severidad de la enfermedad.

Introduccin
La hepatitis autoinmune en la poblacin peditrica

Inflamacin ms severa Evolucin clnica ms agresiva Menor respuesta a tratamiento con esteroides

Evolucin rpida y frecuente a la cirrosis

Pacientes y Metodos
Criterios diagnsticos de Hepatitis Autoinmune

Serologa viral negativa (A, B, C y Epstein Barr) Ausencia de abuso de drogas hepatotxicas o de alcohol Ttulos positivos para FAN, ASMA, anti LKM o anti LC1 Hipergammaglobulinemia
Biopsia heptica compatible con hepatitis autoinmune

Presentacin clnica

Lesiones papulosas, no puriginosas , hiperpigmentadas, en cara, parte posterior y superior de trax

20 / 28 (70 %) pacientes han presentado acn

Presentacin Anatomo-Patolgica

Infiltrado Inflamatorio Hepatitis de Interfase Hallazgos Histolgicos Fibrosis Infiltracin plasmocitaria (>50 %) Necrosis submasiva
Villamil A, Seattle 2005

23 19 1 16 19 3

Hepatocitos multinucleados

2.-Hepatotoxicidad por Drogas

Progresin de IHAG por Paracetamol en EEUU

Total ALF cases:

Percent of ALF Cases

60% 50% 40% 30% 20% 10%

85

94

99

123

133

128

44% 38% 28% 38%

47%

51%

0% 1998 1999 2000 YEAR 2001 2002 2003

IHAG por Paracetamol

Insuficiencia Heptica Aguda Grave

El Paracetamol como desventura teraputica

Una ingesta diaria de paracetamol a dosis teraputicas por varios das en el contexto de alcoholismo crnico y frecuentemente malnutricin puede llevar a la IHAG

IHAG por Drogas en Argentina

Tipo de Droga Homeopticos AINES* Tuberculostticos Halotano Carbamazepina Hierbas medicinales Difenilhidantona Ketoconazol Allopurinol Cocana Nmero de Casos 6 (24%) 5 (20%) 4 (16%) 3 (12%) 2 (8%) 1 1 1 1 1 * Nimesulida en 4/5

Fisiopatogenia de la falla heptica

IHAG : Fisiopatogenia
Severo Dao

Modelo tipo sepsis

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias Severa disfuncin circulatoria

Hipoxia Tisular

Falla multiorgnica

Mayor riesgo de infecciones bacterianas y fngicas Pulmn Rion

Impacto de la prdida de la funcin hepatocelular

Aparato circulatorio Cerebro Coagulopata

Falla multiorgnica

Alteraciones Hemodinmicas

Vasodilatacin y circulacin hiperdinmica (hipovolemia relativa) Hipotensin arterial (xido ntrico) Hipertensin arterial, taqui o bradicardia

Patrn tipo sepsis

Coagulopata en IHAG
Disminucin de los factores de coagulacin (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X) Disminucin de ATIII Trombocitopenia y disminucin de la funcin plaquetaria Coagulacin intravascular diseminada ?

Baja incidencia de sangrado espontneo (hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%) Profilaxis gstrica anti-lceras de stress?

Insuficiencia Renal en IHAG

Etiologa funcional por vasoconstriccin renal (aumento de ARP y disminucin de PG urinarias) Aumenta la presin intracraneana y la encefalopata Requiere hemofiltracin continua precoz

Evitar AINE y contraste EV !! Elevada mortalidad

Encefalopata Heptica en IHAG

Edema Cerebral

El edema cerebral en la encefalopata

Amonio

por IHAG

Citokinas
ONS

Astrocito Neurona ONS

Endotelio

Glutamina

Glutamato

Oxido ntrico

Tumefaccin astrocitaria

Edema cerebral

Vasodilatacin Aumento flujo cerebral

Infecciones en la IHAG

Infecciones en IHAG

Factores predisponentes - Deficiente opsonizacin (compl. y fibronectina) - Deficiente adherencia de neutrfilos - Disminucin en la funcin de clulas de Kupffer - Disminucin en la produccin de MSP 50-80% infecciones bacterianas 32% infecciones fngicas (Cndida y Aspergillus)

Infecciones en IHAG
Localizacin
Cateter Intravascular 4% Bacteriemia sin foco 15 % Bacteriemia con foco 12 %

Tracto Urinario 22 %

Rolando, Hepatology 1990

Tracto respiratorio 47 %

Infecciones en IHAG
Expresin clnica
70

Porcentaje de pacientes

60 50 40 30 20 10 0

Rto de Blancos > 11000/ L Temperatura >38

Bacteriemia
Rolando, Hepatology 1990

Respiratoria

Urinaria

Cateter

Fisiopatogenia : Rol de la infeccin

?
SeveroDao Infeccin

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

? ?

Infeccin

Severa disfuncin circulatoria

Hipoxia Tisular

Infeccin

?
Falla multiorgnica

Infeccin

Causas de muerte en IHAG

Edema cerebral Infecciones

>50 %

La insuficiencia heptica debe ser sospechada antes de la aparicin de la encefalopata

La insuficiencia heptica debe ser sospechada antes de la aparicin de la encefalopata

Insuficiencia Heptica Aguda

Insuficiencia Heptica Aguda

Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Reconocimiento precoz

Puntos crticos Evaluar drogas Etiologa

Suspender

Tratamientos especficos 10 a 15 % evolucionan a IHAG

Primera ley de la IHAG

Sospechar a priori que cualquier enfermedad heptica aguda es secundaria a toxicidad por drogas

Suspender toda medicina, incluyendo ts de hierbas y preparados homeopticos

Primera ley de la IHAG

Drogas no hepatotxicas ?
Cada ao se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotxicas

Ninguna droga debe escapar a la ley excepto:

Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

Insulina ( diabetes) Quinina (malaria)

Segunda ley de la IHAG

Rpida derivacin a una Unidad de Trasplante Heptico
No menospreciar la IHA Incipiente

Los tratamientos especficos son ms efectivos cuando se aplican antes del desarrollo de encefalopata

Manejo de la IHAG

Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Tratamientos Especficos
Herpes simplex Hepatitis B (HBV DNA +) Hepatitis por Paracetamol Hepatitis autoinmune Esteatosis del embarazo Enfermedad de Wilson Hgado de shock Hepatitis por A Phalloides Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d Lamivudine N-acetilcistena Corticoides Interrupcin del embarazo D-penicilamina Soporte hemodinmico - O2 Antdoto

Manejo de la IHAG establecida

Complicaciones
1. Trastornos hemodinmicos 3. Infecciones bacterianas y micticas 4. Diatesis hemorrgica 5. Alteraciones respiratorias 6. Hipoglucemia 7. Hipertensin portal 8. Edema cerebral

Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Evolucin

< 20% recuperacin y sobrevida

?
> 80% deterioro y muerte emergencia

TxH

Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Evolucin con Trasplante Heptico
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Sobrevida (%)

UNOS - 2000

Aos
0 3 6 9

Trasplante heptico en IHAG

riesgo operatorio Inmunosupresin de por vida

20 a 30 % sobreviviran sin trasplante

Situacin Ideal

Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de

lo contrario fallecern por insuficiencia heptica.

No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirn. No trasplantar aquellos pacientes que fallecern por
falla multiorgnica o por dao neurolgico irreversible

Determinando el pronstico en IHAG: Cuando absoluta y definitivamente debemos saber la respuesta

El paciente con enfermedad irreversible debe ser reconocido en forma temprana para que la bsqueda de un donante se inicie lo antes posible

Indicacin de trasplante en la IHAG

Criterios del Kings College
IHAG secundaria a intoxicacin por paracetamol:
.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopata, o .TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopata III IV)

IHAG no secundaria a paracetamol:

.TP > 100 segundos, o . 3 de los siguientes parmetros: .edad < 10 > 40 aos. .etiologa hepatitis no A no B, halotano o drogas .ictericia > 7 das antes del comienzo de la encefalopata. .tiempo de protrombina > 50 segundos .bilirrubina srica > 300 mcmol/l
OGrady y col.

Categoras de lista de espera para Trasplante Heptico (Adultos)

1- EMERGENCIA 1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI 2. Retrasplante inmediato por no funcin primaria del injerto 3. Trombosis vascular aguda con gangrena heptica

2- Ordenamiento segn valores de MELD