COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES MELLITUS

Las complicaciones agudas en DM son las descompensaciones metablicas hiperglicmicas graves (Cetoacidosis y el Sndrome Hiperosmolar no Cetoacidtico) y la Hipoglicemia que son emergencias mdicas. Los dos primeros derivan de un dficit absoluto o relativo de insulina y las hipoglicemias por un exceso de insulina.

Es preciso destacar que los efectos metablicos de un dficit de accin de la insulina, no slo dependen de su menor actividad biolgica, sino tambin de una disregulacin con aumento de las hormonas catablicas (catecolaminas, glucagn, corticoides, hormona de crecimiento). En estas situaciones los trastornos metablicos comprometen no slo el metabolismo de la glucosa, sino tambin el de los otros sustratos

CAMBIOS METABOLICOS AGUDOS POR EL DFICIT DE INSULINA

Metabolismo de la glucosa. 1) Menor captacin de glucosa por el tejido muscular y adiposo: Por menor activacin del transportador de la glucosa (GLUT 4) en los tejidos dependientes, reduciendo su sntesis o interfiriendo con su translocacin desde el citosol a la membrana. 2) Reduccin de la sntesis de glicgeno a nivel heptico y muscular: A nivel heptico la glucosa no requiere de transportador, pero la menor actividad de la glucokinasa y de la glicgeno sintetasa, limitan la sntesis de glicgeno. A nivel muscular, la menor actividad de la hexokinasa y de la glicgeno sintetasa, tienen igual efecto.

3) Reduccin de la glicolisis anaerbica y aerbica en tejidos dependientes de la Insulina: La menor actividad de la glucokinasa y hexokinasa, al limitar la fosforilacin de la glucosa, inhiben la glicolisis anaerbica. Adicionalmente, una menor actividad de la piruvatokinasa limita la incorporacin de la glucosa a la glicolisis aerbica.

4) Mayor produccin heptica de glucosa:

Por acentuacin de la glicogenolisis y neoglucogenia. Hay una menor frenacin de las fosforilasas y se activa la glicogenolisis. La mayor actividad de algunas enzimas especficas, aumentan la neglucogenia a partir de aminocidos, lactato y glicerol. Esto lleva a la formacin de glucosa 6-fosfato, que, en condiciones de dficit insulnico, no puede incorporarse en forma eficiente a la glicolisis o depositarse en forma de glicgeno, transformndose en glucosa libre. Una reduccin de la oxidacin de la glucosa y de su capacidad de depositarse como glicgeno, sumado a un incremento de su produccin heptica, se traduce en hiperglicemia, signo clave de esta patologa.

5) Incremento del estrs oxidativo: Los radicales libres son tomos o molculas altamente reactivas que tienen uno o ms electrones impares. Pueden inducir severas alteraciones metablicas como degradacin de lpidos, protenas, glcidos y nucleoprotenas, que se traducen en dao gentico, estructural y funcional. Los sistemas biolgicos estn continuamente amenazados por la generacin de radicales libres de origen exgeno (dieta y drogas) y endgenos derivados del metabolismo de sustratos y del sistema inmunitario. Los tejidos estn protegidos por antioxidantes enzimticos y no enzimticos. Se habla de estrs oxidativo cuando la produccin de radicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo.

En la diabetes existe estrs oxidativo, por incremento de radicales libres y reduccin de la actividad de los antioxidantes. La hiperglicemia promueve la produccin de radicales libres por el incremento de su enolizacin y por glicosilacin que genera la 3-glucosona, compuesto altamente reactivo. Reduce la capacidad antioxidante al activar la va de los polioles, que depleta de NAPDH, e inhibe enzimas NADPH dependientes como la glutation reductasa.

Metabolismo lipdico 1) Reduccin de la sntesis de triglicridos: Para su sntesis se requiere de glicerofosfato y de cidos grasos. Al existir una menor glicolisis anaerbica se forma menos glicerofosfato Por otro lado, existe una menor sntesis de cidos grasos a partir del acetil CoA, por una menor activacin de la acetil CoA carboxilasa que hace posible transformar el acetil CoA en malonil CoA, primer paso de la sntesis de cidos grasos. Tambin, en la diabetes hay una menor actividad de la enzima cido graso sintetasa (FAS). 2) Aumento del catabolismo de los triglicridos del tejido adiposo y del transporte de cidos grasos hacia el hgado: Al reducir la frenacin de la lipasa del tejido adiposo, se incrementa la hidrlisis de los triglicridos y los niveles de cidos grasos libres del plasma y su captacin por el hgado. Este efecto es debido a la accin conjunta del dficit de accin biolgica de la insulina y al incremento de las hormonas de contrarregulacin, especialmente catecolaminas y glucagn.

3) Activacin de la cetognesis heptica: Debido al dficit insulnico y a mayor actividad del glucagn. El acetil CoA es el precursor de los cetocidos. Para que los cidos grasos penetren a la mitocondria, se requiere su acoplamiento con la carnitin transferasa la cual es regulada por la concentracin de malonil CoA. El glucagn juega un rol fundamental en la sntesis y activacin del sistema acil carnitin transferasa, promueve la sntesis de carnitina a nivel heptico y en conjunto con el dficit insulnico, reducen el malonil CoA que es el principal frenador del sistema. Como resultante de ambos defectos hay mayor penetracin de cidos grasos a la mitocondria y oxidacin hacia acetil CoA. Este ltimo no puede ingresar en forma eficiente al ciclo de Krebs y no puede incorporarse a sntesis de cidos grasos, formando cuerpos cetnicos, acetoactico y hidroxibutrico. Por otra parte, existe una menor capacidad de oxidar los cuerpos cetnicos, lo que lleva a su retencin y acidosis metablica.

Metabolismo proteico Est relacionado con la reduccin del efecto de la insulina a nivel transcripcional y post-transcripcional de enzimas involucradas en el metabolismo de las protenas. Existe una reduccin de su sntesis e incremento de su catabolismo especialmente a nivel heptico y muscular. Esto ltimo est ligado a una mayor actividad lisosomal y de proteasas no lisosomales. El resultado es un balance nitrogenado negativo Metabolismo de las lipoprotenas El dficit insulnico reduce la actividad del sistema lipasa lipoproteico perifrico, ya sea por defecto de su sntesis, translocacin o activacin. Ello se traduce en una reduccin del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos: VLDL y quilomicrones y se expresa en clnica por incremento de los niveles de triglicridos sricos en ayunas y postprandiales.

CETOACIDOSIS DIABETICA
Se le define como un sndrome causado por dficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catablicas, caracterizado por hiperglicemia, deshidratacin, desequilibrio electroltico y acidosis metablica. Afecta de preferencia a los diabticos insulino dependientes, pero no es infrecuente en los no dependientes en condiciones de estrs metablico.

Fisiopatologa
La cetoacidosis es desencadenada por un dficit de insulina e incremento de las hormonas de contrarregulacin. El dficit de insulina es una condicin indispensable, aunque l puede ser absoluto o relativo. Las concentraciones sricas de glucagn, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento estn elevadas, ya que el diabtico sobrerresponde al estrs con un mayor aumento de estas hormonas producto del dficit de insulina.

Esta alteracin endocrina condiciona una serie de manifestaciones metablicas: 1) Hiperglicemia: Secundaria a una menor utilizacin de la glucosa y a una mayor produccin endgena, por incremento de la neoglucogenia y glicogenolisis. La hiperglicemia produce una hiperosmolaridad extracelular y deshidratacin celular compensatoria, que a nivel enceflico se expresa con compromiso de conciencia. 2) Deshidratacin: El incremento de la glucosa en el filtrado glomerular, aumenta la carga tubular superando la capacidad mxima de reabsorcin. Como consecuencia de ello se produce glucosuria y diuresis osmtica, perdiendo agua entre 50-100 ml/kg de peso. En los casos ms severos se desencadena un shock hipovolmico.

3) Desequilibrio electroltico: Como consecuencia de la diuresis osmtica hay importantes prdidas de electrolitos: 7 a 10 mEq de sodio, 3 a 5 mEq de potasio, 5 a 7 mEq de cloro, 1 mmol de fsforo y 0.5-0.8 mEq de magnesio, todos expresados por kg de peso. Pese a ello, las concentraciones plasmticas pueden estar levemente bajas o normales, existiendo una correlacin inversa entre los niveles de sodio y la glicemia. Los niveles del cloro son habitualmente normales. Las concentraciones plasmticas de potasio y fsforo, electrolitos intracelulares, se encuentran normales o altas y ello se explica por su salida acompaando la movilizacin de los sustratos endgenos. En el caso del potasio, juega tambin un rol importante el mecanismo tampn celular para mantener el equilibrio cido bsico, ya que cuando hay acidosis la clula captura hidrogeniones y entrega potasio al extracelular.

4) Acidosis metablica: Producto de la retencin de cetocidos: cidos acetoactico y beta hidroxibutrico. Son sintetizados en el hgado, usando como sustratos los cidos grasos libres cuya movilizacin est aumentada. Adems, la sntesis heptica est especialmente favorecida y su utilizacin perifrica est disminuida. El glucagn juega un rol fundamental en la generacin de los cetocidos. 5) Mayor riesgo de trombosis venosas y arteriales: En pacientes de edad, con daos vasculares producto de la macroangiopata (ateroesclerosis) y de la hipercoagulabilidad por la descompensacin metablica aguda (mayor agregacin plaquetaria, hiper viscosidad sangunea y reducida la fibrinolisis).

6) Mayor riesgo de infecciones: La hiperglicemia y la acidosis deterioran la inmunidad celular especfica e inespecfica. Hay defectos en la adhesin y migracin de los polimorfonucleares, menor actividad fagocitaria de los monocitos y una menor respuesta proliferativa de los linfocitos. Algunos grmenes (hongos) aumentan su virulencia.

SINDROME HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR NO CETOACIDOTICO Definicin Se caracteriza por hiperglicemia, severa deshidratacin, hiperosmolaridad asociada a compromiso de conciencia y ausencia de acidosis metablica significativa. Afecta de preferencia a pacientes sin Diabetes Mellitus previa o con diabetes tipo 2. Tiene una elevada letalidad.

Fisiopatologa
An hay aspectos no aclarados de la fisiopatologa del sndrome. Al igual que en la cetoacidosis, su causa es una insuficiencia insulnica y/o desenfreno de hormonas catablicas. La explicacin ms plausible para la ausencia de cetoacidosis es la persistencia de niveles significativos de insulina que a nivel heptico son suficientes para inhibir la cetognesis, pero no para mantener la utilizacin perifrica de la glucosa.

La generacin de la hiperglicemia, glucosuria, diuresis osmtica, deshidratacin y desequilibrio electroltico se explica en forma similar a lo que sucede en la cetoacidosis diabtica. Su evolucin insidiosa y prolongada, en ausencia de sntomas derivados de la acidosis metablica (que motivan la consulta precoz), explican la gran contraccin de volumen y la gran elevacin de la glicemia. La deshidratacin con frecuencia lleva a un shock hipovolmico y compromiso de la funcin renal, provocando una retencin del nitrgeno ureico de la sangre.

La hiperosmolaridad propia del sndrome, se explica por la extrema hiperglicemia y por la frecuente elevacin del sodio plasmtico. La retencin de sodio puede deberse a insuficiencia renal y/o a alteracin de los mecanismos de regulacin de la homeostasis del sodio a nivel renal. La deshidratacin, el shock hipovolmico y la hipercoagulabilidad propia del sndrome, favorecen las trombosis e isquemias en territorios coronario, cerebral, distal y visceral. Ello puede ser facilitado por la presencia de ateromas y circulacin crtica en estas reas y por el sndrome de coagulacin intravascular secundario a la sepsis, importante causa desencadenante de este sndrome.

La elevada diuresis lleva a una severa prdida de electrolitos, pero al igual que en la cetoacidosis diabtica, los cationes intracelulares (K y P) pasan al extracelular al movilizarse los sustratos metablicos. Ello explica la eventual elevacin plasmtica del potasio y fsforo.

COMA HIPOGLICEMICO
Definicin Sndrome causado por una reduccin crtica del aporte de glucosa al encfalo y caracterizado por alteracin de conciencia y/o signologa focal neurolgica. Constituye una complicacin frecuente del tratamiento hipoglicemiante del diabtico, en especial de aquellos insulinodependientes.

Fisiopatologa El encfalo requiere de un flujo constante y suficiente de oxgeno y de glucosa para su funcionamiento normal. Comparativamente, la utilizacin de glucosa es alta en relacin a otros tejidos. En condiciones normales el cerebro no puede usar otros sustratos como fuente energtica por lo cual depende en forma estricta de la concentracin de la glucosa sangunea. Bajo 50 mg/dl el cerebro sufre un deterioro funcional y eventualmente, un dao estructural. El compromiso antomo funcional est en relacin con la velocidad de consumo de glucosa en las distintas estructuras. Las reas que se comprometen en forma inicial son los hemisferios cerebrales, especialmente la corteza y parte del cerebelo, que tienen un alto nivel de consumo. Los siguen el rea subcorticodienceflica, el mesencfalo, paramieloencfalo y mieloencfalo. La disfuncin de ste ltimo es la de mayor riesgo vital, asocindose a coma profundo y signologa parasimptica.

Habitualmente, el tratamiento oportuno y eficaz se sigue de una reversin de la sintomatologa, sin dejar secuelas evidentes. Pero si el coma es prolongado puede causar un dao irreversible y an la muerte, hecho que afortunadamente es poco frecuente.

La terapia hipoglicemiante, tanto con insulina como con sulfonilureas, exige una cuidadosa indicacin individual, tomando en consideracin la potencia farmacolgica de las drogas y las condiciones fisiopatolgicas y ambientales del individuo.