BRUCELOSIS HUMANA

Dr. NILO BONIFACIO M. Medico infectlogo USMP - HNDAC

ETIOLOGIA


Brucella:  Cocos y cocobacilos gram negativos aerbicos, de escasa movilidad.  Se comporta como patgeno intracelular facultativo, y tiene gran capacidad para desarrollarse en el interior de las clulas fagocticas humanas, aislndose as de los sistemas de defensa del organismo y de los antibiticos. Estudios de hibridacin de ADN indican una especie nica (B. Mellitensis con mltiples viobariedades), pero se sigue utilizando la clasificacin basada en el husped natural

Estructura microbiolgica


La bacteria esta cubierta por una membrana externa y una membrana citoplasmtica interna que contiene los LPS-S, quien es la responsable LPSde la reaccin para la produccin de anticuerpos (utilizados para el diagnstico serolgico). Se han descrito reacciones cruzadas con otros grmenes gran negativos debido a determinantes antignicos comunes presentes en la cadena del LPS de la brucella.

Epidemiologa en el Per


En el Per ocupa el 12 lugar dentro de las enfermedades infecciosas. La distribucin geogrfica con mayor nmero de casos son Lima, Callao e Ica y con incidencia creciente las ciudades de Huancavelica, Ancash, Apurimac y Cajamarca. El principal antecedente epidemiolgico es la ingesta de queso fresco y leche no pasteurizada. La procedencia de las fuentes de contagio (quesos) son Huarochir, Yauyos, Chancay y Huacho.

Virulencia


Los fagocitos tienen la capacidad de destruir a la B. Abortus pero no a la B. Melitentsis debido a la presencia del 5- guanoisin monofosfato y la 5adenina que inhiben la fusin del fagolisosoma, la degranulacin de los PMN y la activacin del sistema mielo-peroxidasa. mieloLos antgenos estimula la reaccin de linfocitos B, T, clulas natural kiler y clulas accesorias.

Respuesta Inmunitaria


La respuesta de los linfocitos B con la produccin de anticuerpos (Ig) tiene una capacidad defensiva limitada (Ig) puesto que la brucela es intracelular, pero si tiene importancia para el diagnostico serolgico. La primera Ig que se produce es la Ig M y sus niveles disminuye a los 3 meses, a partir de la segunda semana se eleva la Ig G y la Ig A y pueden permanecer por mucho tiempo. El mecanismo defensivo fundamental para la erradicacin del germen depende de la activacin de los linfocitos T.

Mecanismos de transmisin
    

Ingestin Contacto Inhalacin Inoculacin OTROS:



transfusiones sanguineas, post-transplante de mdula postsea, e incluso algun caso de transmisin sexual, va placentaria y a tavs de lactancia materna, etc.

CAPRINA

HUMANA

INGESTA, CONTACTO, INOCULACION, INHALACION ENFERMEDAD SUB AGUDA 2 12 MESES

MAYOR DE 1 AO

MENOR DE 2 MESES

Manifestaciones clnicas


La B. Melitensis produce los cuadros clnicos mas severos y puede originar la forma crnica. La B. Abortus produce enfermedad moderada con baja incidencia y mas formas sub-clnicas. subEl perodo de incubacin es variable oscilando entre uno y tres semanas, aunque puede ser superior.

Manifestaciones clnicas


Segun su evolucin se puede clasificar en tres formas clnicas:

aguda (menor de 2 meses),  subaguda ( 2 a 12 meses) y  crnica (mayor de un ao).


La Brucela es una infeccin que puede afectar a cualquier rgano o sistema y por lo tanto cursa con un amplio espectro de manifestaciones clnicas, con sintomatologa inespecfica.

Forma Aguda


Esta es la tpica forma, con fiebre especialmente en las noches, asociado a malestar general, escalosfrios, cefalea, sudoracin profusa, artralgias y mialgias , dolor lumbar es frecuente. Anorexia, estreimiento, prdida de peso, adenopata, hepatomegalia y esplenomegalia.

Forma sub-aguda sub

Los sntomas son proteifoirmes y puede ser causa de fiebre de origen oscura, observndose fiebre intermitente. Pueden estar presentes los sntomas de la forma aguda pero mas leves La artritis y la espondilitis son frecuente, igualmente lateraciones hematolgicas, dao heptico y la orcoepididimitis son comunes.

Espondilodiscitis

Forma crnica


Es extremadamente rara en nios pero puede observarse en mayores de 40 aos. Hay fiebre con menor frecuencia, existe artralgia y episodios ciclicos de depresin (La clinica es similar al sindrome de fatiga crnica). Existe complicaciones hematolgicas, hepticas, espondilitis y otras complicaciones localizadas.

Complicaciones (formas localizadas)



Se presentan entre 1 y 30 % de los enfermos Factor de riesgo: inicio de tratamiento tardo o fue parcial o errado. La afeccin articular es la ms frecuente ( 20-85 %): 20sacroileitis, artritis perifrica y espondilitis. Genitourinarias (2 3 %): orquiepididmitis unilateral, absceso testicular. Prostatitis, cistitis, nefritis y glomrulonefritis.

Complicaciones (formas localizadas)



SNC ( 2 al 5 %): Menigitis o meningoencefalitis aguda. absceso cerebral, mielitis, neuritis y psicosis. Endocarditis (2%): afecta vlvula artica. Miocarditis y pericarditis. Heptico: incremento de las enzimas hepticas en los primeros estados de la enfermedad (30-60%). (30hepatomegalia con hepatitis granulomatosa, abscesos y hepatitis difusa.

Complicaciones (formas localizadas)



Complicaciones hematolgicas (35 %): Anemia, leucopenia y trombocitopenia, raramente CID. Otras complicaciones menos frecuentes son:
Cutneas (exantema, eritema nodoso y vasculitis),  pulmonares (BNM, empiema) y  ocular (uvetis).


Recidivas
 

Frecuencia: variable (5%) Se produce generalmente en los 6 primeros meses de la infeccin inicial, pero pueden aparecer despus de las 12 a 18 meses del Tx. Los factores relacionados:
   

 

Tratamiento poco efectivo Hemocultivo positivo Sexo masculino Plaquetas menor de 150,000.

Es frecuente observar reinfeccin en personas con exposicin al germen.

PRUEBAS DE DIAGNOSTICO
I.- BACTERIOLOGICO : Consiste en aislar e I.identificar el agente etiolgico (Brucella)
Procedimientos: - Hemocultivo - Mielocultivo * - Otros: Cultivo de ganglio, Bx heptico, LCR, lquido sinivial *

*Indicado cuando hemocultivo es negativo o paciente en tratamiento ATB inicial

II.II.- SEROLOGICO: Determinacin de Ag Ac  El principal antgeno es el lipopolisacrido S (S-LPS), constituido (Spor: Lpido A y Lpido B. Lpido A: Determina reaccin cruzada entre especies de brucella Lpido B: Determina reaccin cruzada con otras bacterias


Pruebas: Pruebas:


Aglutinacin en placa: Detecta Ig M e Ig G placa: Interpretacin: - Positivo: >= 1/200 Incremento en 4 veces el valor inicial (muestras con > de 1 sm) - Presuntivo: 1/100

Prueba en Tubo: Detecta Ig M e Ig G Tubo: - Prueba de menor error de manipulacin y < reaccin cruzada Interpretacin: Igual que aglutinacin el placa

Rosa de Bengala: Bengala: - P. que inactiva Ig M y detecta solo Ig G - P. cualitativa muy sensible detecta desde pequeas cantidades de Ig G1. - P. de tamizaje (de ser positiva realizar p. confirmatorias: 2ME ) - P. que persiste positiva por largos perodos (no sirve para evolucin) Interpretacin:


Aglutinacin _ No aglutinacin


Positiva _ Negativa

2ME: 2ME: Prueba que inactiva Ig M y detecta Ig G (Mide la actividad de la enfermedad) Interpretacin: Positiva: Cualquier dilucin

Fenmeno de zona (Ac bloqueadores): Hay aglutinacin negativa o parcial a dilucin baja pero hay aglutinacin completa a dilucin alta, por: - Presencia de Ig A alta cantidad de aglutininas (bloquean las Ig M e Ig G) Aparecen en la etapa sub aguda y se detectan por el mtodo de coombs Anticuerpos incompleto (prueba de coombs indirecta o P. de inmunofluorescencia): inmunofluorescencia): - Determina Ac incompletos no aglutinantes - Aparecen tardamente por lo que se presenta en Brucelosis sub aguda y crnica Interpretacin: positiva : >= 1/100 Fijacin de complemento: complemento: - Determina Ac capaces de fijar el complemento - Se presenta en Brucelosis crnica

INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS SEROLOGICOS

Reaccin cruzada: (P. placa) Yersinia Enterocoltica - Escherichia hermanii Salmonella 0:30 (S. Urbana) - Francinella tularensis Vibrio cholerae - E. Coli 0:157,0:11 Stenetrophomonas maltophilia - LES - Linfoma Las reaccin cruzada se da a ttulos bajos, pero se debe confirmar por cultivo La probabilidad de reaccin cruzada en la PT es mnima

Las pruebas 2ME y Rosa de Bengala permiten incrementar los Dx correctos (disminuye las reacciones inespecficas, detecta la presencia de Ac incompletos y diferencian entre anticuerpos residuales y los que son parte de la infeccin) La presencia de Ig G se asocia con infeccin activa (por lo que toda reaccin de 2ME debe ser considerada como indicativa de infeccin y servir para realizar la evolucin del paciente) Una p. negativa de 2ME no es concluyente porque en el perodo inicial de enfermedad la mayora son Ig M. Algunas personas con brucelosis nunca desarrollan una cantidad de Ig G suficiente para ser detectado por 2ME, pero puede ser detectado por Rosa de bengala Segn aumenta la duracin de enfermedad disminuye los ttulos de aglutinaciones al igual que la posibilidad de aislamiento pero incrementa la presencia de los otros anticuerpos. Utilizar solo una p. serolgica aislada no permite descubrir todos los casos de Brucelosis

INTERPRETACIN POR ETAPAS DE INFECCIN:

A.- Pcte con muy poco tiempo de enfermedad A.(menor de 15 das): Solo presencia de Ig M * RB (+) Porque es ms sensible a pequeas cantidades de Ig G * PP y PT ( titulo bajo) * Cultivos de sangre (fctemente positiva) * 2ME (-) (* AI (-) * FZ (-) ((En casos de aglutinaciones bajas (PP y PT): - Si RB (+) y no tiene antecedente de B.--- Br. Aguda B.--- Si RB (-) (en casos de no enfermedad siempre es negativa). (Para confirmacin se debe repetir las aglutinac. en 7-15 d. 7No considerar B. a menos que exista sospecha clnica fuerte.

B.- Paciente con Brucelosis Aguda (mayor de 15 das): B.Hay presencia de Ig M e Ig G * PP y PT (+) * 2ME (+) * RB (siempre +) * AI (-) * FZ (-) ((Presuncin del tiempo: * PT y PP (++) y mayores que 2ME(+) --- Ig M > que Ig G____ menor tiempo de enf * PT y PP (++) e iguales que 2ME (++) --- Ig G > que Ig M____ mayor tiempo de enfermedad.

C.- Paciente con Tratamiento: C.Tratamiento: Cada paulatina de los ttulos en meses. *Realizar control mensual y observar las cadas paulatinas de ttulos, en especial de 2ME *Si se incrementa o permanecen por mucho tiempo sin variaciones debemos pensar en recada *Se ha visto disminucin ligera de ttulos con presencia de Brucela en sangre o M.O, por lo que se debe hacer el Dx de recada o reinfeccion a travs del aislamiento.

D.D.- Pcte con Brucelosis crnica (Enfermedad mayor de 1 ao): Grupos: Con serologa positiva: RB (+) y 2ME (+). positiva: Mielocultivo puede ser (+) Las PP, PT pueden ser positivos a titulos bajos, Ac incompletos (+) Sin serologa positiva (RB (-) y 2ME (-) ). ((En ellos pueden ser positivos los AC bloqueadores, Prueba de coombs o mielocultivo. Las PP, PT son negativos y el Ac incompleto puede ser (+/-) (+/-

III.III.- NUEVAS PRUEBAS

ELISA Ig M Ig G: - Valores de corte no estandardizados. Reaccin de cadena Polimeriaza. Alta sensibilidad y especificidad cercana al 100% Determina actividad Prueba de flujo lateral IgM/ IgG para brucela: brucela:  basadas en una versin simplificada de inmunoensayo (ELISA):  Se ha encontrado que la sensibilidad combinada del IgM e IgG en 96%. La especificidad combinada en reas no endemicas >99% y en reas endmicas 95.8%

TRATAMIENTO


El objetivo del tratamiento es mejorar los sntomas, reducir las complicaciones y prevenir las recidivas. El tratamiento requiere curso prolongado y con antibiticoterapia combinada y un buen tratamiento debe incluir al menos un frmaco con una buena penetracin..

Brucelosis en mayores de 8 aos sin enfermedad focal o complicaciones:



Eleccin : Doxiciclina 100 mg cada 12 horas mas Rifampicina 600 900 mg una vez al da por 45 das Alternativa: Alternativa: Doxiciclina 100 mg cada 12 horas por 45 das mas Estreptomicina 1 g IM una vez al da durante los primeros 14 das. - Rifampicina mas ciprofloxacina

Brucelosis focal exepto endocarditis y neurobrucelosis:



Eleccin: Eleccin: Es el mismo de la B. no complicada, pero con mayor tiempo de duracin (8 semanas).

En la espondilitis es mejor Doxiciclina mas estreptomicina. La duracin puede ser mayor de 8 sm, depende de la evolucin radiolgica individual.

Endocarditis brucelsica: Doxiciclina mas gentamicina mas rifampicina o cotrimoxazol Con frecuencias es necesario el reemplazo valvular (fiebre persistente, ICC con abscesos)


Neurobrucelosis: Neurobrucelosis: Eleccin : Doxiciclina mas rifampicina mas aminoglucosido Alternativa : Doxicicliona mas cotrimoxazol mas rifampicina La duracin es prolongada, recomendndose hasta la recuperacin clnica y normalizacin del LCR


Nios menores de 8 aos

Esquemas:
 

Eleccin: Eleccin: RFP 15 mg/Kg/d mas Cotrimoxazol por 45 d Alternativa: Alternativa: -RFP por 45 das mas Gentamicina 5-6 mg/Kg/d IM 5por 5-7 d iniciales 5-Cotrimoxazol por 45 das mas Gentamicina por 5-7 5das

Las tetraciclinas estn contraindicadas.

Embarazo y Lactancia
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Esquemas: I trimestre: Rifampicina 600 mg una vez al da trimestre: por seis semanas II y III trimestre (excepto ultimo mes): RFP mas cotrimoxazol por 6 sm

graves: - Ultimo mes de gestacin y casos graves: RFP por 6 sm mas Gentamicina 7 das