ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH/HD)

Dra. Esther Surez San Martn Sesiones Clnicas de Neurologa HUCA Oviedo, 26 de junio de 2009

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD)

EPIDEMIOLOGA FISIOPATOLOGA SNTOMAS Y SIGNOS DE LA ENFERMEDAD

Enfermedad de Huntington: Epidemiologa

Prevalencia Incidencia anual en Espaa Casos en Espaa 8-10/100.000 habitantes 4-5/1.000.000 habitantes

1.600-3.200 casos en Espaa

Distribucin por edad

Comienzo de la enfermedad antes de los 20 aos: 4 6 % Comienzo de la enfermedad despus de los 60 aos: 8-10 % Comienzo de la enfermedad entre los 20 y los 60 aos: 84 - 88 %

FISIOPATOLOGA (I)
ETIOLOGA: enfermedad de origen GENTICO herencia autosmica dominante PATOGNESIS: PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS (CICATRICES) A NIVEL DEL ESTRIADO (CAUDADO Y PUTAMEN) QUE PRODUCE: Alteracin del circuito indirecto de los ganglios basales
Prdida neuronal del subpoblacin GABA-encefalina. Prdida de la inhibicin sobre GPe . Gpe inhibira de forma excesiva al NST. Prdida del efecto excitador del NST sobre Gpi/SNpr. Disminucin del efecto inhibidor sobre Tlamo. Aumento de la actividad tlamo-cortical.

FISIOPATOLOGA (II)
Gen de la EH en el cromosoma 4(4p16.3) gen IT15 con una secuencia codificante de 10.366 bases. ste gen codifica una protena llamada huntingtina, cuya funcin es desconocida, pero causa EH cuando est presente en una forma anormal. Se expresa tanto en SNC y tejidos perifricos ,localizndose tanto en citoplasma como en el ncleo celular. La secuencia de DNA para esta protena contiene una seccin inestable que consiste en un nmero variable de repeticiones de trinucletidos (CAG: Citosina-Adenina-Guanina) en esta regin de codificacin. La penetrancia es completa por encima de 41 repeticiones y por ello toda persona portadora del gen anormal desarrollar la enfermedad a lo largo de su vida.

FISIOPATOLOGA (III)
La mutacin que causa la enfermedad es un aumento de una repeticin polimrfica CAG. Esta repeticin se encuentra incrementada un nmero variable de veces, pero siempre superior a la encontrada en la poblacin normal. Existe una estrecha correlacin entre el nmero de repeticiones y la edad de aparicin de los sntomas, que es el principal condicionante de la expresin sintomtica y del curso evolutivo. Existe el fenmeno de anticipacin de forma que la edad de presentacin va descendiendo a medida que pasan las generaciones debido a que el nmero de repeticiones CAG tiende a incrementarse intergeneracionalmente ,sobre todo si el progenitor afectado es el padre puesto que en la espermatognesis hay mayor n de divisiones celulares y aumenta la probabilidad de mutaciones y de la expansin del triplete.

FISIOPATOLOGA (IV)
RANGO:

<29

repeticiones ----

NORMAL ALELO INTERMEDIO ALELO DE REDUCIDA PENETRANCIA ALELO DE PENETRANCIA COMPLETA

29- 35 repeticiones --- 36- 41 repeticiones --- >41 repeticiones ----

EDAD DE PRESENTACIN:

42 50

Tarda o Senil despus de los 60 aos Edad adulta entre los 30 y los 40 aos

> 60 Juvenil antes de los 20 aos

FISIOPATOLOGA (V)
PATOGNESIS: Se produce una PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS (CICATRICES por aumento de los astrocitos por muerte neuronal) A NIVEL DEL ESTRIADO QUE PRODUCE:
Hiperfuncin dopaminrgica Hipofuncin gabargica Hipofuncin Colinrgica estriatal Exceso de somatostatina en el estriado

FISIOPATOLOGA (VI)
NORMAL SNDROME DE COREA Hipercintico Hipotnico

DOPAMINA

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA

DOPAMINA

DOPAMINA

ACETILCOLINA

SNDROME DE PARKINSON Acintico Hipertnico

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (I)

El proceso degenerativo comienza aos antes de que aparezcan los sntomas de la enfermedad. Los Sntomas de la enfermedad de Huntington aparecen 10 aos antes de su correcto diagnstico clnico (siempre que no se haga Diagnstico Gentico). Cuanto ms tarde aparecen los sntomas, ms benigno es el curso y la evolucin de la enfermedad. Los trastornos psiquitricos pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (II)

EXISTEN 3 TIPOS DE TRASTORNOS (Triada clsica): 1. TRASTORNOS MOTORES:
Corea Distona Mioclonas Tics Bradicinesia y rigidez

2. TRASTORNOS COGNITIVOS
Alt de la memoria Alt. ejecutivas y organizativas

3. TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Depresin Ansiedad Demencia Tendencia al suicidio

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (III)

TRASTORNOS MOTORES COREA Movimientos involuntarios, fluctuantes, arrtmicos, de velocidad COREA: y amplitud variables y que implica a grandes grupos musculares, especialmente de la cintura escapular y plvica. Es caracterstico que el movimiento coreico se implante o aada a la ejecucin de los movimientos normales.
La corea es el elemento tpico de la EH. Comienza de forma gradual, es mxima en estadios intermedios y remite en formas avanzadas. El corea se asocia con otras discinesias segn evoluciona la enfermedad.

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (IV)

TRASTORNOS MOTORES Distonias aumento del tono muscular y afectan tanto los msculos Distonias: agonistas como los antagonistas, ocasionando una postura persistente y extrema.
Las distonias estn presentes en un 95% de los pacientes en algn momento de su enfermedad. La distonia progresa a lo largo de la EH y tiende a sustituir al corea.

Mioclonas contracciones musculares bruscas e irregulares en ritmo y Mioclonas: amplitud, que suelen desencadenarse por un estmulo sensorial.
Muy tpico en la EH Juvenil y a veces es sntoma de inicio.

Tics movimientos estereotipados y repetidos habituales del organismo, Tics: que se desencadenan en situaciones de tensin y que pueden suprimirse voluntariamente. Bradicinesias y otros parkinsonismos (rigidez y perdida de reflejos posturales): aparecen al evolucionar la enfermedad (juvenil)

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (V)

TRASTORNOS COGNITIVOS Trastornos de la memoria dificultad de aprendizaje y para la memoria: retencin de la nueva informacin. Se altera la memoria reciente. Trastornos de la capacidad ejecutiva se altera la capacidad de ejecutiva: planificacin, de organizacin, la toma de decisiones, la flexibilidad mental. Todo esto se traduce en una rigidez en su conducta habitual y en su dificultad para cambiar hbitos. TRASTORNOS PSIQUITRICOS Depresin mayor: aparece en mas del 40%, a veces antes del diagnstico. Ilusiones/Alucinaciones/Paranoia/Cuadros esquizoides Tendencia al suicidio: es mayor que en la poblacin normal y puede afectar al 9-23% de los pacientes. Demencia: en fases avanzadas.

EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD
Normalmente comienza en a los 35-45 aos (3 y 4 dcada) Normalmente fallecen 15 o 20 aos despus de que comiencen los sntomas de la enfermedad. EH Juvenil antes de los 20 y la EH senil despus de los 60. La evolucin la podemos dividir en 3 estadios de aproximadamente 5 aos de duracin cada uno:
Estadio 1 1: Sntomas neurolgicos o psiquitricos. Progresin estable Corea pero que no altera las AVD En la EH Juvenil: rigidez Muerte muy rara, salvo suicidios.

EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD (II)

Estadio 2 2: Aumenta la incapacidad fsica y ahora si afecta a la AVD. Aumenta la corea. Aumenta la dependencia por parte del paciente. Aumenta la carga para los familiares y cuidadores. Estadio 3 3: Trastornos severos y generalizados con incapacidad fsica total y dependencia absoluta. Prdida de peso, aspiraciones bronquiales, inmovilizacin. Mayor frecuencia de muertes, causadas por: Infecciones Neumona (42%) Alteraciones cardiovasculares (33%) - Suicidios (3%)

DIAGNSTICO
Antes de conocer el defecto gentico, el diagnstico se basaba en:
la clnica de corea y demencia de inicio en el adulto antecedentes familiares

A partir del diagnstico gentico es muy sencillo:

Niveles de repeticin mayores de 40 son diagnsticos de enfermedad. Por debajo de 27 no hay enfermedad Entre 27 y 40 se encuentra el 1-2 % poblacin normal y el 4-6 % de los enfermos de Huntington.

El diagnstico presintomtico es muy importante de cara a dar consejo gentico. El diagnstico prenatal tiene valor diagnstico.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL(I)
COREAS HEREDITARIAS: Ataxias hereditarias espinocerebelosas: SCA 3 y SCA 17 Huntington-like 2: AD. Ancestros africanos. Repeticiones CAG/CTG en gen junctofilina-3 (cromosoma 16q24). Enfermedad de Wilson: AR.Mutacion del gen de la ATPasa transportadora de cobre en cromosoma 13. Neuroacantocitosis: AR. Mutacin del gen ChAc (cromosoma 9q21). Atrofia dentatorrubropalidoluysiana: AD. Cromosoma 12. Corea familiar benigna: AD. Gen TITF-1(cromosoma 14q)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL(II)
COREAS NO HEREDITARIAS: Corea senil: inicio tardo sin historia familiar ni demencia. Corea de Sydenham: Origen autoinmune en relacin con infeccin estreptoccica. Corea secundaria a frmacos: fundamentalmente neurolpticos. LDopa . Corea vascular: Remisin completa en 50% de los casos. Inicio brusco en 1% de los ictus. Tambin por Enf. De MoyaMoya y circulacin extracorprea. Corea por neoplasias cerebrales : el ms frecuente linfoma 1 del SNC. Coreas infecciosa: VIH, Creutzfeld-Jakob y Tbc. Coreas txico-metablicas: Degeneracin hepatolenticular. Hiperglucemia. hipertiroidismo

Referencias bibliogrficas
Referencias bibliogrficas utilizadas como gua de consulta para elaborar los apartados de Fisiopatologa, diagnstico y tratamiento de la enfermedad de Huntington:
Enfermedad de Huntington: Un clsico Renovado. L.J. Lpez del Val y J. A. Burguera Hernndez. Linea de Comunicacin. 2003. Los trastornos del movimiento: Enfermedad de Huntington y otros coreas L.J. Lpez del Val y G. Linazasoro Cristbal. Lnea de Comunicacin. 2004, cap. 6; 123-140. Adams & Victors: Principles of Neurology. Allan H. Ropper & Robert H. Brown. 2005, 910-913. Parkinsonism & related disorders E. Ch. Wolters et al. 2007, 393400 Actualizacin en Coreas F. Vzquez-Sanchez,E. RodriguezMartnez, A.Ars-Luque.Rev.Neurolo,2009;48(Supl 1): S11-S16 Tratado de los trastornos del MovimientoM.Calopa Garriga, D. Gens Batlle, A.Snchez Daz. 2008. 911-1018

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

TRATAMIENTO DE LA EH
NO EXISTE TRATAMIENTO CURATIVO. LOS TRATAMIENTOS SON SINTOMTICOS. HAY QUE RECORDAR QUE EL CURSO DE LA ENFERMEDAD ES PROGRESIVO. TRATAMIENTO DE LOS SNTOMAS MOTORES
Deplectores dopaminrgicos. Neurolpticos o antipsicticos: Olanzapina, quetiapina, clozapina, aripripazol .Haloperidol Toxina botulnica Agonistas dopaminrgicos L-Dopa. Bomba de apomorfina. Amantadina.

TRATAMIENTO DE LOS SNTOMAS PSIQUITRICOS

Ansiolticos Antidepresivos Neurolpticos o antipsicticos

Nitoman 25 (Tetrabenazina)

mg

INTRODUCCIN

NITOMAN (TETRABANAZINA) ES UN FRMACO DEPLECTOR SELECTIVO DE LAS MONOAMINAS CENTRALES QUE ACTUA A TRAVES DE SU UNION REVERSIBLE Y SELECTIVA AL TRANSPORTADOR DE MONOAMINAS (VMAT2) NITOMAN (TETRABENAZINA) EN ESPAA SOLAMENTE EST INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO ASOCIADOS A LA COREA DE HUNTINGTON.

Frmula estructural de Tetrabenazina

O CH2CH(CH3)2

CH3O

CH3O

Frmula Molecular = C19H27NO3 Peso Molecular = 317.43

Mecanismo de accin
Tetrabenazine presenta un doble mecanismo de accin:
Bloqueo postsinptico de receptores dopaminrgicos Deplector reversible y selectivo en las vesculas presinpticas

transmisin reducida en las vas dopaminrgicas

Ficha tcnica de producto

Bloqueo de receptores dopaminrgicos postsinpticos

POST-SINAPSIS
T

DOPA
T

T T

El antagonismo dopaminrgico postsinptico de tetrabenazina es similar al del resto de neurolpticos

Ficha tcnica de producto

Deplecin de aminas pre-sinpticas

Ejem: serotonina,
noradrenalina, as como dopamina Unin reversible y selectiva al transportador vesicular de monoaminas tipo II (VMAT2) por lo que minimiza los efectos secundarios a nivel perifrico El VMAT2 se encuentra fundamentalmente en el SNC
DOPAMINA
Vescula Pre-sinptica

VMAT2

Receptor Presinptico

Ficha tcnica de producto

Transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2)

Bomba de protones ATP dependiente
Dopamina Vescula Pre-sinptica

VMAT2 2H+

Localizados en: SNC (VMAT2), SNP y glndula suprarrenal (VMAT1) La Reserpina (RES) bloquea los tipo 1 y 2, tetrabenazina (TBZ) slo el tipo 2

Dos sitios diferentes de unin RES se une a la cara citoplasmtica TBZ se une a la cara de la luz vesicular
Ficha tcnica de producto

Farmacocintica
Primer paso heptico. Duracin de accin = 1624 horas. Metabolito principal: Hidroxitetrabenazina. Tetrabenazina presenta baja biodisponibilidad oral, pero Hidroxitetrabenazina presenta niveles plasmticos superiores Vida media de tetrabenazina = 6.5 horas Vida media de Hidroxitetrabenazina >12 horas (Roberts et al., 1986). Hidroxitetrabenazina se muestra como el verdadero frmaco.

Ficha tcnica de producto

Farmacocintica
Hidroxitetrabenazina vs Tetrabenazina
Biodisponibilidad Oral Tetrabenazina Biodisponibilidad Oral Hidroxitetrabenazina Vida Media Tetrabenazina Vida Media Hidroxitetrabenazina 5 3% 80% 3-9 h. >12 h.

No se produce acumulacin en la administracin diaria

Ficha tcnica de producto

Efectos Adversos del tratamiento con Tetrabenazina

Porcentaje de aparicin Efecto Parkinsonismo (signos y sntomas) Fatiga, adormecimiento Depresin Ansiedad, nerviosismo Insomnio Acatisia Sialorrea Irritabilidad, agitacin Nauseas, vmitos Confusin, desorientacin Hipotensin Mareo Jankovic y Orman, 1988 (n=217) 24.4 12.9 10.6 7.4 5.1 4.6 2.3 2.3 1.8 1.8 Jankovic y Beach, 1997 (n=400) 28.5 36.5 15.0 10.3 11.0 9.5 4.8 2.3 1.5 1.0

Tetrabenazine 25 comprimidos y presentacin

112 comprimidos por frasco

Ficha tcnica de producto

Dosis y administracin (II)

Ejemplo de titulacin

12,5 mg 25 mg

12,5 mg

12,5 mg

37,5 mg

Ficha tcnica: Las dosis y forma de administracin pueden ser variables por lo que se facilitan pautas orientativas

Dosis y administracin (III):

DISCINESIAS TARDAS: Dosis teraputicas entre 50-200 mg/da. Respuesta ptima entre 75-100 mg. TICS: Dosis entre 12.5-100 mg. /da. Si no aparecen efectos secundarios se puede incrementar hasta150-175 mg/da OTROS CUADROS HIPERCINTICOS: Pautas de dosificacin y escalado similares

Dosis y administracin (IV):

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y OTRAS COREAS: Dosis teraputica: 75-150 mg /da hasta 200 mg /da.

La dosis mxima recomendada de NITOMAN es de 200 mg/da Si no existe mejora clnica en 7 das plantearse retirar el tratamiento. El tratamiento puede interrumpido bruscamente y se puede reanudar con la ltima dosis recibida.

USO EN EL EMBARAZO
Segn la informacin disponible hasta la fecha parece que pequeas cantidades de su metabolito, la dihidrotetrabenacina , podra atravesar la placenta y excretarse en la leche. Por lo que no se recomienda su uso en embarazo y lactancia. Se han comunicado 2 casos de uso en embarazo sin encontrarse anomalas fetales.

INTERACCIONES/CONTRAINDICACIONES
Contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al frmaco o sus excipientes. No debe administrarse con IMAOS y es preciso retirar ste 14 das antes de iniciar Tto. con NITOMAN. El uso concomitante de neurolpticos puede provocar signos graves de depleccin dopaminrgica . Parece que la fenitona antagoniza la supresin motora de la TBZ En animales de laboratorio el uso de L-Dopa puede revertir los sntomas parkinsonianos secundarios al uso del Frmaco

USO EN NIOS Y ANCIANOS

No hay recomendaciones especficas para el uso de TBZ. en la infancia .Existe limitada experiencia clnica que sugiere que puede mejorar los trastornos motores .Los efectos secundarios fueron similares que en adultos ,con menos frecuencia de sntomas parkinsonianos.

En ancianos podra ser conveniente usar dosis reducidas , pero no hay estudios especficos para este grupo de edad.

USO EN PACIENTES CON ANTECEDENTES DE DEPRESION

El antecedente previo de depresin no contraindica el tratamiento con tetrabenazina , pero se recomienda el control estricto de dichos pacientes. Se desaconseja el uso en pacientes tratados con antidepresivos. En caso de depresin inducida por TBZ pueden emplearse antidepresivos para su tratamiento.

ESTUDIOS SOBRE LA EFICACIA DE LA TETRABENAZINA EN PACIENTES CON COREA DE HUNTINGTON

GRACIAS