HEMOFILIILE

 SUNT BOLI EREDITARE CARACTERIZATE BIOLOGIC PRIN DEFICITUL CANTITATIV SAU

CALITATIV FIE AL FACTORULUI VIII – HEMOFILIE A , FIE AL FACTORULUI IX –
HEMOFILIE B.
 HEMOFILIA A REPREZINTA 80-85 % DIN CAZURI, HEMOFILIA B 15-20% DIN CAZURI.

ETIOPATOGENIE
- GENELE RESPONSABILE DE ACESTE ANOMALII SUNT DIFERITE DAR AMBELE SUNT
SITUATE PE CROMOZOMUL X
- BOALA EREDITARA CU TRANSMITERE RECESIVA LEGATA DE SEX : BAIETII PREZINTA
BOALA CLINIC, FEMEILE FIIND DOAR PURTATOARE
- BAIETII HEMOFILICILOR SUNT SANATOSI IAR FETELE OBLIGATORIU PURTATOARE
- STAREA DE HOMOZIGOT LA FEMEI ESTE EXCEPTIONALA, HEMOFILIA POATE APARE
SPORADIC, FARA A EXISTA ANTECEDENTE FAMILIALE.
 DATE CLINICE
- TABLOU IDENTIC IN CELE DOUA FORME A SI B
- INTENSITATEA MANIFESTARILOR HEMORAGICE DEPINDE DE CONCENTRATIA REZIDUALA DE
FACTOR VIIIC RESPECTIV FACTOR IX :
1. FORMA SEVERA CU CONCENTRATIA FACTORULUI IMPLICAT MAI MICA DE 1% DIN
NORMAL
2. FORMA MEDIE INTRE 1 SI 5 %
3 . FORMA USOARA INTRE 5 SI 25%
4. FORMA INAPARENTA CU CONCENTRATIE INTRE 25-50%
MANIFESTARI PRINCIPALE:
- HEMARTROZELE - INTERESEAZA GENUNCHII, COATELE, ARTICULATIILE SCAPULOHUMERALE,
RAR LA NIVEL RADIOCARPIAN SAU COXOFEMURAL. SE INSOTESC DE DURERE, TUMEFIERE,
IMPOTENTA FUNCTIONALA, IN REPETITIE PE ACEEASI ARTICULATIE SINOVIALA DEVINE MAI
FRIABILA, APARE PANUS, CHISTE SUBCONDRALE, ULTERIOR MODIFICARI ARTROZICE
CONSTITUITE. TOATE ACESTEA DUC LA “ ARTROPATIA HEMOFILICA” CU ANCHILOZE, REDORI
ARTICULARE, ATROFIA MUSCULATURII ADIACENTE. RADIOLOGIC - INITIAL OSTEOPOROZA
PERIARTICULARA, APOI GEODE, PENSAREA SPATIULUI ARTICULAR, IN FINAL ARTROZE
 HEMATOAMELE MUSCULARE PROFUNDE – LA NIVELUL PSOASULUI ILIAC DREPT POATE
SIMULA O APENDICITA ACUTA
- DIN LOJA ANTERIOARA A ANTEBRATULUI POT
PRODUCE COMPRESIUNI PE NERVII CUBITAL
SI MEDIAN
- LA NIVELUL FESEI SAU FOSEI POPLITEE -
COMPRESIUNI PE SCIATIC
- LA NIVELUL FETEI ANTERIOARE A GAMBEI
COMPRESIUNE VASCULARA CU NECROZA
- LA NIVELUL PLANSEULUI BUCAL, GAT, RETRO- SI
INTRAPERITONEALE
- HEMATURIILE SI HEMORAGIILE DIGESTIVE– MAI PUTIN FRECVENTE , POT EXISTA FACTORI
FAVORIZANTI CA LITIAZA RENALA SAU ULCERUL GASTRODUODENAL
- HEMORAGII GRAVE POT APARE DUPA PLAGI TRAUMATICE, EXTRACTII DENTARE, INTERVENTII
CHIRURGICALE; HEMORAGIILE INTRACRANIENE POT FI PROVOCATE DE TRAUMATISME – SUNT
GRAVE, DUCAND LA DECES SAU LA TULBURARI NEUROLOGICE SEVERE.
 INTENSITATEA MANIFESTARILOR DEPINDE DE GRAVITATEA DEFICITULUI DE FACTOR VIIC
SAU IX :
- IN FORMA GRAVA- SE POT INTALNI TOATE FORMELE DE HEMORAGIE DESCRISE,
MANIFESTARILE APAR LA NASTERE SAU IN PRIMUL AN DE VIATA, APAR SPONTAN
- IN FORMA MEDIE MANIFESTARILE APAR IN COPILARIE, NU SUNT SPONTANE CI
SECUNDARE UNOR MICI TRAUMATISME
- IN FORMELE USOARE HEMORAGIILE APAR DOAR DUPA TRAUMATISME MARI,
EXTRACTII DENTARE, INTERVENTII CHIRURGICALE
- IN FORMELE INAPARENTE NUMAI DUPA TRAUMATISME SI INTERVENTII MARI
 DATE DE LABORATOR
- TESTELE CARE EXPLOREAZA HEMOSTAZA PRIMARA SUNT NORMALE
- TH SI TTP PRELUNGITI, TQ, TT, NORMALE
- TESTUL DE GENERARE A TROMBOPLASTINEI (TGT) ANORMAL:
- IN HEMOFILIA A, TGT SE CORECTEAZA PRIN ADAOS DE PLASMA ADSORBITA NORMALA
- IN HEMOFILIA B TGT SE CORECTEAZA PRIN ADAOS DE SER NORMAL
- PRIN DOZAREA SPECIFICA A FACTORILOR VIII:C SI IX SE PRECIZEAZA ATAT TIPUL CAT SI
GRADUL DE SEVERITATE AL BOLII.

DIAGNOSTIC
- SE PUNE PE BAZA MANIFESTARILOR CLINICE, ANCHETEI FAMILIALE, TESTELOR DE
HEMOSTAZA
 TRATAMENT
A. TRATAMENT LOCAL :
- IN CAZUL HEMORAGIILOR DESCHISE, COMPRESIUNE LOCALA
PRELUNGITA SI EVENTUAL ADAOS DE TROMBINA
- IN CAZUL HEMORAGIILOR DENTARE SE APLICA PROTEZA HEMOSTATICA
CARE SE MENTINE 7- 10 ZILE.
B. TRATAMENT SUBSTITUTIV :
- CU PLASMA, PREPARATE DIN PLASMA SI TRATAMENT SUBSTITUTIV
- 1 ML DE PLASMA CONTINE O UNITATE DE FACTOR VII:C SAU IX. O UNITATE DE FVIII/KG
CORP CRESTE NIVELUL PLASMATIC DE FVIII CU 2% IAR O UNITATE F IX/KG CRESTE
NIVELUL PLASMATIC DE F IX CU 1%
NECESARUL DE F VIII:C = % CU CAT DORIMCRESTEREA NIVELULUI DE VIII:C X G(KG)/1,5
IN CAZUL HEMOFILIEI B PENTRU CALCULAREA NECESARULUI DE FACTOR IX SE FOLOSESTE
ACEEASI FORMULA, DAR LA NUMITOR ESTE CIFRA 1
- SUBSTITUTIA CORECTA NUMAI CU PLASMA ESTE DIFICILA SI POTENTIAL PERICULOASA
DIN CAUZA HIPERVOLEMIEI CE POATE APARE
- RISCURILE ADMINISTRARII ACESTOR PREPARATE SUNT SIMILARE RISCURILOR
ADMINISTRARII ORICAREI TRANSFUZII, INSA MAI MARI DATORITA FAPTULUI CA ACESTE
CONCENTRATE SE OBTIN DE LA MAI MULTI DONATORI; EXISTA RISC MARE DE TRANSMITERE
A VIRUSURILOR HEPATITEI B, C, SI HIV, RISC DE REACTII ALERGICE.
- IN PREZENT EXISTA POSIBILITATEA TRATAMENTULUI CU FACTORI DE COAGULARE
RECOMBINANTI IN CAZUL CARORA RISCUL TRANSMITERII UNOR INFECTII VIRALE ESTE NUL
- LA PACIENTII TRATATI TIMP INDELUNGAT CU CONCENTRATE DE FACTORI, POT APARE
ANTICORPI INHIBITORI ANTIFACTOR VII:C SAU IX, CEEA CE REDUCE EFICIENTA
TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV. IN ACEST CAZ SE CRESC DOZELE SUBSTITUTIVE SI SE
ADMINISTREAZA CONCOMITENT TRATAMENT IMUNOSUPRESIV- DE OBICEI CORTICOIZI.
- ACTUAL – TRATAMENT CU FACTOR VII ACTIVAT (NOVOSEVEN) CARE ASIGURA HEMOSTAZA
PE CALE EXTRINSECA, OCOLIND ASTFEL VERIGA LIPSA A PACIENTILOR HEMOFILICI
 TRATAMENT INDIVIDUALIZAT IN FUNCTIE DE TIPUL MANIFESTARII HEMORAGICE
1. HEMARTROZE – INCIPIENTE: 20U/KG URMATA DE IMOBILIZAREA MEMBRULUI RESPECTIV
- CONSTITUITE: TRATAMENT SUBSTITUTIV CORECT TIMP DE CATEVA ZILE,
EVENTUAL EVACUAREA ARTICULATIEI, IMOBILIZARE, REEDUCARE
- ARTROPATIE HEMOFILICA CU HEMARTROZE FRECVENTE :SE POATE LUA IN
DISCUTIE SINOVIORTEZA, SINOVECTOMIA
2. HEMATOAME – NECOMPRESIVE: 20U/KG FACTOR ANTIHEMOFILIC CU IMOBILIZARE
- COMPRESIVE : 20U/KG CEL PUTIN 3 ZILE, IMOBILIZARE, CORTICOTERAPIE
3. HEMATURII : NU ESTE INDICAT TRATAMENTUL SUBSTITUTIV. ESTE ABSOLUT CONTRAINDICAT
TRATAMENTUL ANTIFIBRINOLITIC, SE POATE RECURGE LA CORTICOTERAPIE, ANTISPASTICE,
STIMULAREA DIUREZEI, REPAUS
4. IN HEMORAGII DIGESTIVE SE FACE FIBROSCOPIE DE URGENTA, EVENTUAL ADMINISTRARE DE
TROMBINA LOCAL ASOCIATA TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV
5. IN INTERVENTIILE CHIRURGICALE TREBUIE ASIGURAT UN NIVEL DE CEL PUTIN 40% IN PRIMA
SAPTAMANA PREOPERATOR, APOI DE 25% PANA LA VINDECAREA CHIRURGICALA
6. HEMORAGIILE CEREBRALE NECESITA TRATAMENT SUBSTITUTIV IN UNITATI DE TERAPIE
INTENSIVA.
7. IN STOMATOLOGIE TRATAMENTUL SUBSTITUTIV TREBUIE MENTINUT 8 ZILE CU
APLICAREA UNEI PROTEZE HEMOSTATICE. IN HEMORAGII MICI FARA TRATAMENT
SUBSTITUTIV DOAR TROMBINA LOCAL SI TRATAMENT ANTIFIBRINOLITIC
8. IN FORMELE USOARE SI MEDII DE TROMBOFILIE INTERVENTIILE SE POT FACE SI
NUMAI SUB PROTECTIE DE DDAVP, SUBSTANTA CARE POATE CRESTE USOR NIVELUL DE F
VIII PRIN MOBILIZAREA ACESTUIA DIN PLACHETE.
- IN FORMELE SEVERE TRATAMENTUL SUBSTITUTIV PROFILACTIC ESTE SUPERIOR IN CEEA
CE PRIVESTE COMPLICATIILE TARDIVE DE GENUL ARTROPATIEI HEMOFILICE DECAT
TRATAMENTUL FACUT LA CERERE – ON DEMAND -. TRATAMENTUL PROFILACTIC
TRANSFORMA PRACTIC UN HEMOFILIC CU FORMA SEVERA INTR-UNUL CU FORMA MEDIE,
SCAZAND SEMNIFICATIV INCIDENTA COMPLICATIILOR HEMORAGICE.
 EVOLUTIE. PROGNOSTIC
- PRIN UTILIZAREA TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV CORECT SI PRIN EVITAREA
TRAUMATISMELOR, SPERANTA DE VIATA A HEMOFILICILOR ESTE APROAPE IDENTICA CU A
RESTULUI POPULATIEI.
- CALITATEA VIETII HEMOFILICILOR ESTE INFLUENTATA DE PREZENTA SECHELELOR
ARTROPATICE
- O COMPLICATIE RELATIV FRECVENTA ESTE INFECTIA CRONICA CU VIRUSURI
HEPATITICE SAU HIV.
 BOALA VON WILLEBRAND

- ESTE O AFECTIUNE CONGENITALA DEFINITA PRINTR-O ANOMALIE A FACTORULUI VIII VON

WILLEBRAND

ETIOPATOGENIE
 ESTE O AFECTIUNE EREDITARA CU MOD DE TRANSMITERE AUTOSOMAL DOMINANT
 FACTORUL VIII VON WILLEBRAND ESTE O GLICOPROTEINA PRODUSA DE
MEGAKARIOCITE SI ENDOTELII. EL JOACA UN ROL ESENTIAL IN ADERAREA PLACHETELOR
DE STRATURILE SUBENDOTELIALE, SERVIND CA’’ LIPICI’’ INTRE ACESTE STRATURI SI GP I
PLACHETARA. ACEASTA ACTIVITATE ESTE DATA DE FORMA POLIMERIZATA A FACTORULUI
VIII:WF, MULTIMERI CU GREUTATE MOLECULARA INTRE 1 SI 20 X10LA PUTEREA 6 D
 DEFICITUL DE FACTOR VIII:WF POATE INTERESA ATAT SINTEZA FACTORULUI CAT SI
POLIMERIZAREA
 DATE CLINICE

 SE MANIFESTA PRIN EPISTAXIS, METRORAGII SEVERE, ECHIMOZE SI HEMATOAME, RAR

HEMORAGII DIGESTIVE
 CARACTERISTICE SUNT HEMORAGIILE RETROAMIGDALIENE

DATE DE LABORATOR
- TIMP DE SANGERARE PRELUNGIT
- DEFICIT DE AGREGARE LA RISTOCETINA(CARE SE CORECTEAZA CU PLASMA NORMALA)
- ADEZIVITATE PLACHETARA SCAZUTA
- SCADEREA ANTIGENULUI LEGAT DE FACTORUL VIII(VIIIR:Ag), SCADEREA UNEORI A
ACTIVITATII VIII:C
- PRIN IMUNELECTROFOREZA BIDIMENSIONALA SE POATE APRECIA PREZENTA SAU ABSENTA
FORMELOR CU MOBILITATE LENTA CORESPUNZAND MULTIMERILOR
 CLASIFICARE

- IN FUNCTIE DE NATURA DEFICITULUI, CALITATIV SAU CANTITATIV :

1. TIPUL 1:- DEFECT MODERAT DE PRODUCTIE AL Vwf- transmitere dominanta
- 70-80% CAZURI
- ASOCIAT CU NIVELE SCAZUTE DE FACTOR VIII:C( DAR >10%)
- SEVERITATE USOARA/MEDIE
2. TIPUL 2 :- DEFICIT CALITATIV CU TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
- 2 A – DEFICIT DE POLIMERIZARE: MULTIMERII LIPSESC DIN PLASMA SI DIN
PLACHETE
- 10-15% DIN CAZURI
- SEVERITATE MEDIE/CRESCUTA
- 2 B- DEFICIT DE POLIMERIZARE : MULTIMERII LIPSESC DIN PLASMA DAR SUNT
PREZENTI IN PLACHETE
- 5% DIN CAZURI
- SEVERITATE MEDIE/CRESCUTA
 - 2 M- DEFICIT DE LEGARE DE PLACHETE(AFINITATE REDUSA PENTRU GPI)
- RAR, SEVERITATE MEDIE
- 2 N – DEFICIT DE LEGARE DE FACTORUL VIII:C
- RAR, SEVERITATE MEDIE, SCADEREA FACTORULUI VIII:C(2-10%)
- TIPUL 3 : - DEFECT SEVER DE PRODUCTIE A FACTORULUI VON WILLEBRAND-
TRANSMITERE
RECESIVA
- RAR, SEVERITATE CRESCUTA
- ASOCIAT CU NIVELE SCAZUTE (5-10) DE FACTOR VIII:C
 COAGULAREA
INTRAVASCULARA DISEMINATA
 Se defineste ca un sindrom anatomo-clinic caracterizat printr-o diseminare anormala a coagularii, proces care,
in mod normal, ramane localizat.

 Etiopatogenie
In mod normal exista mai multe mecanisme care previn extinderea coagularii :
1. dilutia rapida in torentul sanguin a factorilor activati ai coagularii
2. degradarea in ficat a factorilor activati
3. fagocitarea in sistemul reticulohistiocitar a depozitelor de fibrina
4. inhibitia factorilor activati de catre inhibitorii fiziologici din plasma(AT III, PC+PS)
In anumite conditii patologice(leziuni vasculare extinse, aparitia in sange a tromboplastinei tisularesau a unor
enzime capabile sa declanseze coagularea) fenomenele de activare le depasesc pe cele de inhibitie,ducand la
aparitia sindromului de CID. Acesta este favorizat si de starea de soc, prin staza si hipoxie in microcirculatie,de
saturarea capacitatii de fagocitare a sistemului reticulohistiocitar sau de insuficienta hepatica.
CID poate fi rezultatul a multiple stari patologice :
- obstreticale – cele mai frecvente – toxemie gravidica, retentie de fat, embolia
amniotica, hematoamele placentei
- politraumatismele si interventiile chirurgicale mari – mecanismul este reprezentat de
eliberarea brutala in circulatie a tromboplastinei tisulare.
- cancere metastatice, leucemia promielocitara acuta (LAM 3), CID se datoreaza
proprietatilor procoagulante a unor produsi eliberati de celulele tumorale. Se discuta in
ultima vreme tot mai mult despre rolul citokinelor eliberate de celulele tumorale si/ sau
de efectorii imunitari, in cazul LAM 3 manifestarile hemoragice par a fi cauzate si de o
activitate primara a fibrinolizei
- stari septice grave cu endotoxinemie, apar leziuni extinse ale endoteliilor, cu activarea
diseminata a plachetelor si a factorilor de contact
- in cazul muscaturilor de serpi veninosi se produce o activare enzimatica rapida a factorilor coagularii
 Date clinice
- coexistenta manifestarilor hemoragice si trombotice
- manifestari trombotice - de ordin – neurologic (tulburari de constienta, coma)
- cutanat ( necrozw, gangrene)
- renal (oligurie, anurie)
- respirator( detresa respiratorie acuta a adultului, ARDS)
- manifestarile hemoragice sunt legate de trombocitopenia si fibrinogenopenia de consum si
sunt reprezentate mai ales de hemoragii cutaneomucoase persistente.
Date de laborator
- semne de consum exagerat – TQ prelungit
- trombocitopenie de intensitate variabila
- fibrinogenopenie deseori sub 100 mg/dl
- TTP prelungit datorita deficitului multiplu in factori de
coagulare
 Prezenta in exces a monomerilor de fibrina si a produsilor de degradare ai fibrinogenului
/fibrinei (PDF)
 activarea secundara a fibrinolizei :formarea depozitelor de fibrina antreneaza, in mod
fiziologic, activarea fibrinolizei, care poate intretine, la un moment dat, sindromul
hemoragic. Se pune in evidenta prin :- cresterea PDF( in special D-dimerii, markeri de
liza ai fibrinei)
- moderata scadere a timpului de liza al
euglobulinelor

Diagnostic
- se pune pe baza coexistentei manifestarilor hemoragice si trombotice, in contextul unei alte afectiuni si pe baza
semnelor de laborator de activare si consum ai factorilor hemostazei
 Diagnostic diferentia
1. Insuficienta hepatocelulara unde este mai mult sau mai putin evidenta cauza( boala hepatica, intoxicatii);
pe plan biologic nu se constata o scadere marcata a plachetelor, iar nivelul PDF nu este crescut.De multe ori
aceste sindroame se intrica, CID putand evolua cu insuficienta hepatica, iar o insuficienta hepatica poate
favoriza CID
2. Fibrinoliza primara se intalneste mult mai rar, in cadrul unor interventii chirurgicale pe plaman, uter,
prostata, sau in cadrul insuficientei hepatice.

Tratament
- cel mai important este tratamentul afectiunii care a provocat CID
- tratamentul substitutiv : se foloseste pe langa sange proaspat, plasma proaspata, concentrate trombocitare,
fibrinogen purificat
- tratamentul cu heparina : se utilizeaza pentru prevenirea formarii de noi trombi de fibrina. Riscul de agravare
a sindromului hemoragic nu trebuie neglijat, Dozele de heparina sunt relativ mici – 100-300 u.i/kg/zi
- se contraindica utilizarea complexului protrombinic partial activat si a antifibrinoliticelor(EACA, AMCHA)
TRANSPLANTUL DE CELULE STEM
HEMATOPOIETICE
 Transplantul alogenic de celule stem
 Intr-o hemapatie maligna transplantul alogenic are dublu scop :
- distrugerea celulelor maligne prin tratamentul mieloablativ agresiv(chimio si/sau radioterapie agresiva)
efectuat inaintea grefei
- inlocuirea sistemului imunitar al pacientului. Celulele imunocompetente ale donatorului, inclusiv
limfocitele T actioneaza asupra celulelor gazdei si le distrug. Aceasta poate avea un efect : - benefic- efectul
grefei contra leucemiei (GVL), adica proliferarea
celulelor leucemice( care nu pot fi distruse in totalitate dupa
tratamentul mieloablativ) este inhibata de limfocitele T ale
donatorului
- toxic – reactia grafa contra gazda, in care limfocitele T ale
donatorului distrug celulele somatice ale gazdei
 ETAPELE TRANSPLANTULUI ALOGENIC

1. GASIREA DONATORULUI

Donatorul trebuie sa fie HA identic ( clasa I A si B, clasa a II a DP, DQ, DR) si poate fi :
- inrudit genetic (frate sau sore ). Fiecare individ mosteneste cate un haplotip de la fiecare parinte astfel
incat exista 4 haplotipuri in fiecare familie, desi sansa ca doi frati sa fie compatibili este de 25 %
- neinruditi : bancile internationale de donatori permit cautarea donatorilor compatibili.
Tipizarea HLA se realizeaza :
- serologic pentru antigenele de clasa I, prin utilizarea aloantiserurilor
- prin culturi mixte limfocitare pentru antigenele de clasa a II-a
In prezent se poate realiza o tipizare HLA prin tehnici de biologie moleculara
2. PRELEVAREA CELULELOR STEM
a. Din maduva osoasa :
- a fost prima modalitate de prelevare, celulele stem fiind localizate in maduva osoasa. Prelevarea se
face in anestezie generala si consta in punctionarea osului donatorului, mai ales la nivelul crestei iliace
postero-superioare. Sunt necesare aproximativ 12 x10 la puterea 8 celule m edulare/kg pentru reconstituirea
hematopoiezei ceea ce reprezinta pentru donator 1% din cantitatea totala de maduva a organismului. In cazul
utilizarii maduvei osoase ca sursa de celule stem, este necesara filtrarea acesteia pentru indepartarea
particulelor de grasime si concentrarea acesteia( indepartarea eritrocitelor) in cazul incompatibilitatii in
sistemul ABO.
b. Sangele periferic :
- in mod normal celulele stem nu se gasesc in sangele circulant, ele gasindu-se doar in maduva osoasa.
Administrarea de factori de crestere granulo- monocitari, permite mobilizarea celulelor stem in
sangeleperiferic, de unde pot fi recoltate prin citafereza. De obicei sunt necesare 2-3 sedinte de citafereza
pentru recoltarea unui numar suficient de celule stem.
c. Din sangele ombilical
- sangele din cordonul ombilical este foarte bogat in celule stem. Imaturitatea sistemului imunitar la
nastere permite criterii mai putin severe pentru compatibilitatea HLA. Factorul limitant in acest caz este
numarul de celule stem care urmeaza sa fie grefate.

3. GREFAREA
 reprezinta tratamentul mieloablativ ( chio si/sau redioterapie) care se efectueaza inainte de transplant. Are
ca scop : - distrugerea celulelor tumorale sau anormale ale gazdei
- realizarea imunosupresiei.
Exista doua tipuri de conditionare:
a) – conditionarea conventionala – consta in chimiosi/sau radioterapie agresiva
- schemele de conditionare cele mai utilizate sunt
Ciclofosfamida in doze mari asociata cu iradiere
corporeala totala sau Busulfan
- schemele de conditionare sunt gandite in functie de efectul urmarit si anume :
 - in leucemii este la felde importanta atat distrugerea celulara cat si imunosupresia
- in anemia aplastica, distrugerea celulara nu este atat de importanta, in schimb
se pune accent pe imunosupresie
- in deficitele imune congenitale, accentul se pune pe distructia celulara
b). Conditionarea nonmieloablativa( mini grefa) care nu se bazeaza atat pe distrugerea celulelor
tumorale, cat pe efectul grefa contra leucemie. Acest tip de conditionare induce o imunosupresie maximala si o
mielosupresie minima. Se utilizeaza in principal la pacientii varstnici, pentru care conditionarea conventionala
este grevata de o toxicitate si complicatii inacceptabile. Schemele de conditionare minima au la baza
Fludarabina asociata cu alt citostatic( Busulfan, AraC, Idarubicina ) sau cu radioterapie in doze reduse.
Pe toata perioada conditionarii este necesara :
- asigurarea unui aport de lichide de 4l/mp/24 h
- asigurarea unei diureze abundente si alcaline
- asigurarea de Uromitexan( Mesna) in cazul administrarii dozelor mari de Ciclofosfamida pentru
prevenirea cistitei hemoragice
- administrarea de Rivotril( Clonazepam) in cazul conditionarii cu Busulfan pentru prevenirea
convulsiilor
 - se administreaza transfuzii de masa eritrocitara in cazul scaderii Hg, 8,5g%, pentru
prevenirea riscurilor cardiace si renale la pacientii anemici
- se administreaza transfuzii de masa trombocitara, obtinuta prin afereza pentru a
preveni imunizarea

6. REFACEREA HEMATOLOGICA SI IMUNOLOGICA DUPA GREFA

- iesirea din aplazie se realizeaza daca la 2 determinari succesive pacientul are > 500 de
neutrofile/mm si se realizeaza in ziua 12-15 dupa grafa
- restul refacerii hematologice se realizeaza cand pacientul este independent de
transfuzii de masa eritrocitara si trombocitara cel putin 8 zile
- refacerea plachetara se realizeaza aproximativ in zilele 18-25 posttransplant
- refacerea hematologica e mai rapida in cazul grefei de celule stem periferice decat
in cazul transplantului de maduva osoasa
- refacerea imunologica este mult mai tardiva, de ordinul a cativa ani
 - numarul de celule T4 se normalizeaza in aprox. 6 luni dupa transplant
- nivelul IgG si IgM nu se normalizeaza decat dupa 3-6 luni de la grafa
- persiste un deficit de Ac fata de anumite antigene bacteriene, de exemplu pneumococ
- infectiile cele mai frecvente in primele luni dupa grafa sunt datorate virusurilor din grupul
herpes si citomegalovirusului
- deficitul imunitatii celulare persista aproximativ un an dupa grefa : existe un risc crescut al infectiilor bacteriene,
fungice cu protozoare.

7. COMPLICATIILE POSTGREFA
Reactia grafa contra gazda
- este cea mai grava complicatie care survine dupa alografa
- se intalneste in proportie de 30-50 % la pacientii allografati
- se datoreaza actiunii limfocitelor T ale donatorului asupra celulelor gazdei
- profilaxia se realizeaza prin tratament imunosupresor Ciclosporina, Metotrexat, corticoizi
- exista doua tipuri de reactie grefa contra gazda: acuta si cronica
a. REACTIA GRAFA CONTRA GAZDA ACUTA
- apare in primele 100 de zile dupa allografa
- principalele organe afectatesunt pielea, tubul digestiv si ficatul
- profilaxia se realizeaza prin – imunosupresie medicamentoasa Ciclosporina si Metotrexat cu sau fara
corticosteroizi, Tacrolimus si Metotrexat.
- tratamentul reactiei grafa contra gazda : corticosteroizi si globulina antitimocitara
b. REACTIA GRAFA CONTRA GAZDA CRONICA
- se instaleaza cel mai devreme in zilele 50-60 dupa transplant si cel tarziu in ziua 400
- incidenta ei depinde de gradul de compatibilitate HLA dintre pacient si donator
- o reactie grafa contra gazda acuta este un factor de risc pentru instalarea unei reactii grafa contra gazda
cronice
- manifestari :- leziuni cutanate care se aseamana cu cele din lichenul plan si pot
progresa pana la sclerodermie generalizata
- keratoconjunctivita
- mucozita bucala
 - stricturi esofagiene si vaginale
- hepatopatia cronica
- insuficienta pulmonara secundara bronsiolitei obliterante
- tratament : - corticoterapie administrata timp de 9-12 luni
- Ciclosporina asociata cu corticoterapia
- complicatii infectioase :- bacteriene, fungice, virale, parazitare
- toxicitatea – legata de regimul de conditionare – mucozita orala
- gastroenterita
- insuficienta renala
- pneumopatia interstitiala idiopatica :
tratamentul consta in oxigenoterapie si suport ventilator
- boala venoocluziva a ficatului
- complicatii tardive – sterilitatea
- hipotiroidismul
- cataracta
- malignitati secundare
8. INDICATIILE TRANSPLANTULUI ALOGENIC
A. AFECTIUNI MALIGNE :
- leucemii acute – mieloblastice – in prima remisiune completa
- limfoblastice - in a II a remisiune completa la copii sau adulti cu
prognostic favorabil
- in prima remisiune completa la adultii cu prognostic
nefavorabil
- leucemia granulocitara cronica rezistenta la inhibitorii de tirozinkinaza
- limfom non-Hodgkin refractar
- limfom Hodgkin refractar
- sindrom mielodisplazic
- mielomul multiplu – indicatiile sunt rare datorita varstei pacientilor si rezultatele bune
obtinute prin autografa
- leucemia limfatica cronica – indicatiile sunt rare datorita varstei pacientilor si bolilor
asociate
B. AFECTIUNI NEMALIGNE :
- anemia aplastica
- hemoglobinuria paroxistica nocturna
- anomalii genetice – beta talasemia majora
- hemoglobinopatii
- deficite ale imunitatii specifice
- boli ale celulelor fagocitare : agranulocitoza Kostman
- boli metabolice: mucopolizaharidozele
TRANSPLANTUL AUTOLOG DE
CELULE STEM -
AUTOTRANSPLANTUL
 Caracteristicile transplantului autolog :

- toxicitatea este mai redusa decat in cazul transplantului alogenic

- nu exista conflict imunologic intre pacient si donator
- nu exosta nici efectul imunoterapeutic : reactia grafa contra leucemie care apare in
transplantul alogenic
- indicatiile sunt restranse la hemopatiile maligne si la tumori solide
- scopul acestui tip de transplant este de a beneficia de doze mari de citostatice cu sau
fara iradiere fara a fi limitati de toxicitatea hematologica
ETAPELE TRANSPLANTULUI AUTOLOG

1. PRELEVAREA CELULELOR STEM PERIFERICE AUTOLOGE

- celulele stem pot fi mobilizate in sangele periferic cu ajutorul factorilor de crestere
hematopoietici, singuri sau in asociere cu o chimioterapie aplazianta
- recoltarea celulelor stem se face prin citafereza, care necesita un simplu abord venos
periferic, iar o sedinta dureaza 3-4 ore
- prin citafereza se separa celulele mononucleate
- eficienta mobilizarii celulelor stem depinde de tratamentele anterioare primite de
pacient ale carui rezerve medulare pot fi epuizate

2. CONSERVAREA CELULELOR STEM

- se realizeaza cu un agent crioprotector DMSO (dimetil sulfoxid) si sunt stocate in azot
lichid
3. ELIMINAREA CELULELOR MALIGNE DIN GREFON ( PURJAREA )
- tehnici de eliminare a celulelor maligne( selectie negativa ) prin – anticorpi monoclonali
- bile magnetice
- toxine
- agenti citotoxici
- tehnici de separare a celulelor stem, CD 34 pozitive ( selectie pozitiva)

4. CONDITIONAREA
- se bazeaza pe utilizarea unor combinatii de citostatice specifice afectiunii initiale si cuprinde de obicei un
agent alchilant in doze mari

5. ADMINISTRAREA CELULELOR STEM

- se realizeaza la 24-48 ore de la terminarea conditionarii
- decongelarea celulelor stem se realizeaza brusc prin imersia acestora in baie marina la 40 grade. Suspensia
de celule este apoi transfuzata imediat pacientului
6. PERIOADA DE APLAZIE POST GREFA :
- cresterea numarului de granulocite>500 /mm se realizeaza dupa 10-11 zile de la grafa
- cresterea numarului de trombocite> 20 000/mm si obtinerea independentei de transfuzii
se realizeaza dupa 14-16 zile

7. COMPLICATIILE POSTGREFA:
- infectioase datorata agranulocitozei
- sensibilitatea pentru infectiile cu CMV, pneumocystis carini este mult mai scurta decat
in cazul grefei alogene

INDICATIILE AUTOTRANSPLANTULUI :
- limfoame nonHodgkin – rezistente
- cu factori de prognostic negativi
- cu recadere chimiosensibila
- limfomul Hodgkin – refractar
- la prima sau la a II a resuta
- mielomul multiplu – de prima linie la pacientii < 65 ani
- leucemiile acute in absenta donatorului
-tumori solide – cancer testicular
- neuroblastom
- cancer de san cu metastaze
- cancer ovarian
- boli autoimune refractare severe – sclerodermie
- lupus eritematos diseminat
- poliartrita reumatoida
- vasculite.