LIMFOAMELE MALIGNE

Linia mieloida Linia

limfoida

plasticitate
SISTEMUL LIMFOID
MADUVA
OSOASA
- formare Lf B si T; instruire Lf B
PRIMARE/
CENTRALE
formare si
instruire Lf
TIMUS
ORGANELE LIMFOIDE - instruire Lf T

LIMFOGANGLIONII
SECUNDARE/ SPLINA Amigdalele palatine
PERIFERICE
LIMFOCITE suportul CERCUL Amigdale
anatomic al WALDAYER nazofaringiene
raspunsului imun
Amigdala linguala
TESUTUL LIMFOID ASOCIAT
Recircularea limfocitelor
MUCOASELOR (MALT)
LIMFOCITUL B
 Stadiul 1: Maturatia in maduva osoasa cu
formarea receptorilor functionali

-Rearanjarea genelor Ig si aparitia markerilor de suprafata identifica diferitele stadii

de dezvoltare ale celulelor B;
 Stadiul 2: Testarea pentru
si eliminarea receptorilor self-
reactivi;

-daca un limfocit B imatur se leaga in maduva de un Ag cu afinitate inalta → apoptoza

(selectia negativa) - elimina celulele potential periculoase care pot recunoaste si pot
reactiona impotriva Ag proprii;
- celulele B care supravietuiesc parasesc maduva osoasa si colonizeaza organele limfoide
secundare

Limfocite B
(CD20+)
IMUNOGLOBULINELE (Ig)
Ig=Ac: molecule sintetizate dupa patrunderea unui Ag, cu care se cupleaza specific si-l anihileaza.
Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a plasmocitelor
Ac secretati in umorile organismului;
2 forme
Receptor pt Ag, pe suprafata Lf B = BCR
BCR = RECEPTORUL CELULEI B
BCR=Ig membranara asociata
heterodimeriloe CD79a si CD79b
(transducere semnal);
Majoritatea Lf B coexprima BCR de tip IgM STRUCTURA Ig – molecula monomerica
si IgD. - 2 lanturi grele – H
fiecare cu
- 2 lanturi usoare – L (identice, k sau λ)
zona constanta (C) – stabilitatea Ig
zona variabila (V)– legare specifica cu Ag
zone hipervariabile (CDR1, CDR2, CDR3)
= situs combinare cu Ag
4 regiuni cadru – variabilitate redusa.
- regiunea balama – mijloc lanturi H – flexibilitate;
-punti S-S (disulfhidrice) – intre lanturile H molecule
IgM si IgA2 - polimeri
FUNCTIILE CELULELOR B

- alte functii:
- celule prezentatoare de antigen (APCs)
- cooperarea cu sistemul complement
LIMFOCITELE T
 FAZELE DE MATURATIE ALE TIMOCITELOR
- O populatie redusa de progenitori hematopoietici din maduva intra in timus din vasele sanguine, se
expansioneaza si formeaza o populatie bogata de timocite imature;
- Timocitele imature produc un receptor de celule T distinct (TCR) in urma unui proces de rearanjare
genica;
- Acest proces poate prezenta erori, cu formare de receptori TCR autoreactivi;
- Timocitele imature trec printr-un proces de selectie bazat pe specificitatea receptorilor lor TCR:
selectarea celulelor T care sunt functionale (selectie pozitiva) si eliminarea celulelor T care sunt
autoreactive (selectie negativa);
- Numai timocitele care se leaga de complexele MHC/antigen cu o afinitate adecvata vor primi un
semnal vital, “semnal de supravietuire” (>95% dintre timocite mor) si vor coloniza paracortical
organele limfoide secundare

Limfocite T
(CD3 pozitive)
 TCR = RECEPTORUL CELULEI T

- molecula de pe suprafata Lf T;
- recunoastere Ag legat de MHC;
- heterodimer cu structura similara fragment Fab al
Ig, cu domeniu constant si domeniu variabil;

- 95% celule T lant α si β; 5% celule T lamt γ si δ;

Co-receptorii TCR (legarea TCR de MHC):
- CD4 (pt T helper) – MHC II;
- CD8 (pt T suppressor) – MHC I.
TCR=molecula f mica → Complexul TCR
(TCR + CD3 (lant γ,δ si ε) + lantul ζ) –
creste transmiterea semnalului
SUBPOPULATII DE CELULE T

- Sunt definite dupa functia lor specifica si markerii CD de membrana:

 Celulele T citotoxice (Tc) CD8+

- recunosc epitopii straini asociati cu moleculele MHC clasa I;

 Celulele T helper (Th) CD4+

- recunosc epitopii straini asociati cu moleculele MHC clasa II;
 Tip de limfocit citotoxic cu rol in
CELULA NK raspunsul imun innascut;
Apararea antitumorala si antivirala
(apoptoza celulelor tumorale/
infectate);

 Limfocit cu granule mari

citotoxice in citoplasma
(perforina, Granzyme
B);
 TCR absent – NU e
celula T!
 CD56 pozitiv!!!
 CD16+;
 <50% CD8+;
- Ganglionii limfatici pot fi sediul unor boli infectioase, imune, boli
neoplazice primare sau secundare;
-Stimularea imuna determina cresterea ganglionului limfatic in totalitate
sau numai a unor zone (corticala, paracorticala sau medulara);

-Tumorile din organele solide adjacente pot da metastaze in ganglionii

limfatici via drenajul limfatic;

- Neoplaziile primare ale ganglionilor limfatici sunt limfoamele maligne

si se impart in Limfoame nonHodgkin si Limfomul Hodgkin.
LIMFOAMELE
NONHODGKIN
 Definitie, epidemiologie;
 Clasificare;
 Patogenie;
 Prezentare clinica;
 Diagnostic;
 Stadializare;
 Subtipuri frecvente.
CARACTERISTICI COMUNE ALE CELULELOR
LIMFOMATOASE

 Cresc in absenta unor semnale “go”;

 Cresc in ciuda semnalelor “stop”;

 Cresc invaziv local si metastazeaza in sedii aflate

la distanta.
DEFINITIE, EPIDEMIOLOGIE
 Grup heterogen de boli neoplazice cu originea in celulele sistemului imun
– expansiune clonala a acestor celule, aflate in diverse stadii de
dezvoltare;

 Limfoame maligne:
- nonHodgkin;
- Limfomul Hodgkin;

 Al 5-lea tip de cancer ca si frecventa;

 M>F (1,5/1);

 Variatii geografice de subtip

 Incidenta 15 cazuri noi/100.000/an:

- creste cu varsta (mediana 60-65 ani);
- in crestere pentru LNH;
- stabila pentru LH.
LNH

-prezentare clinica variata: de la pacienti asimptomatici, depistati in urma unui control de rutina
(modificari la analizele curente, adenopatii nedureroase) la pacienti care reprezinta urgente
medicale;

-sunt caracterizate prin evolutie naturala si raspuns terapeutic diferite;

->50 subtipuri histologice: cu celule B (85%), cu celule T si cu celule NK;

-subtipul histologic dicteaza abordarea pacientului

-varsta mediana la diagnotic: 60 ani;

-evolutie foarte variabila:

 Cazuri cu evolutie fatala rapida;
 Cazuri efectiv curabile;
 Cazuri incurabile, dar unii pacientii pot supravietui multi ani si cu o calitate buna a vietii.
CLASIFICAREA OMS/WHO 2016 A
NEOPLASMELOR CU CELULE LIMFOIDE MATURE,
HISTIOCITARE SI DENDRITICE
CELE MAI FRECVENTE LNH

Categoria Frecventa (%)

Difuz cu celula mare B (DLBCL) 31
LNH-B folicular 22
LNH-B de zona marginala, MALT 8
LNH-T periferic (PTCL) 7
LNH-B limfocitic/LLC 7
LNH-B cu celule de manta 6
LNH-B cu celula mare primitiv mediastinal 2
LNH T/null anaplazic (ALCL) 2
LNH-B de grad inalt, Burkitt-like 2
LNH-B de zona marginala, ganglionar 2
LNH-T limfoblastic 2
LIMFOMAGENEZA
 MECANISME INTRICATE (proces
multi-step):
- alteratii genetice;
- infectii;
- stimulare antigenica;
- imunosupresie.
 MECANISME PATOGENICE LNH-B
LIMFOMUL TRANSLOCATII MUTATII GENE INFECTII ALTI FACTORI
CROMOZOMIALE SUPRESOARE
TUMORALE
MANTA CCND1-IgH (95%) ATM (40%) - Del 13q14 (50-70%)
LLC-B - ATM (30%) - Del 13q14 (60%)
TP53 (15%)
FOLICULAR BCL2-IgH (90%) - - -
DIFUZ CELULA MARE B BCL6 (35%), CD95 (10-20%), ATM - Hipermutatii aberante la
BCL2-IgH (15-30%), (15%), TP53 (25%) nivelul a multiple proto-
oncogene (50%)
B CELULA MARE PRIMITIV - SOCS1 (40%) - Hipermutatii aberante la
MEDIASTINAL nivelul a multiple proto-
oncogene (70%)
BURKITT MYC-IgH sau TP53 (40%), EBV (endemic: 95%; -
MYC-IgL (100%) RB2 (20-80%) sporadic: 30%)
POST-TRANSPLANT - - EBV (90%) -
HODGKIN CLASIC - IKBA (10-20%); IKBE EBV (40%) Aplificare REL (50%)
(10%), CD95 (<10%)
HODGKIN-PREDOMINANTA BCL6 (48%) - - -
LIMFOCITARA NODULARA
LIMFOM ZONA - - - Del 7q22-36 (40%)
MARGINALA SPLENICA
LIMFOM MALT API2-MALT1 (30%), BCL10-IgH CD95 (5-80%) Rol infectie Helicobacter -
(5%), MALT1-IgH (15-20%), pilory
FOXP1-IgH (10%)
LIMFOM PAX5-IgH (50%) - - -
LIMFOPLASMACITOID
LIMFOM PRIMITIV - - HHV8 (95%), EBV -
EFUZIONAL (70%)
MIELOM MULYIPLU CCND1-IgH (15-20%); FGFR3- CD95 (10%) - Diverse alteratii MYC (40%),
IgH (10%); MAF-IgH (5-10%) mutatii RAS (40%), del 13q14
(50%)
BIOLOGIA LNH

LNH agresive si foarte agresive:

 Evolutie naturala scurta (netratati, pacientii decedeaza in luni)

 Boli cu proliferare celulara rapida;

 Potential curabile cu chimioterapie.

LNH indolente:
 Evolutie naturala lunga (pacientii pot trai cativa ani fara tratament)

 Boli cu acumulare celulara lenta;

 In general incurabile cu chimioterapie.

EVOLUTIA

 Indolente –au o crestere lenta, considerate in general incurabile cu

chimioterapie si/sau radioterapie;
 Agresive –au o crestere rapida; este cea de-a doua forma de LNH ca
frecventa si sunt potential curabile cu chimioterapie;
 Foarte Agresive –crestere foarte rapida; reprezinta o mica parte dintre
LNH si pot fi tratate cu chimioterapie; daca nu sunt tratate rapid,
aceste limfoame prezinta un risc vital imediat.
 Limfomul LNH
Hodgkin (LH)
LH clasic
Agresive Inalt
(SN, CM, Indolente
bogat in Lf,
Agresive
DL)
Celule B Celule B B cell
Folicular DLBCL Pre-B
Nodular cu
LNH B limfocitic / LLC LNH de manta lymphoblastic
predominanta
LNH de zona marginala LNH primitiv efuzional LNH Burkitt
limfocitara
(LHPLN) LNH limfo-plasmocitic
(MW) Celule T/NK
ALCL T/NK cell
Celule T/NK Angioimunoblastic Pre-T
Mycosis fungoides Subcutan paniculita-like lymphoblastic
Sindrom Sezary Blastic NK ATLL
ALCL primar cutanat Extranodal NK/T tip nasal
Asociat cu enteropatie
Hepatosplenic
PTCL NOS

Mielomul
mutiplu
Limfoamele maligne – tablou clinic
 Foarte variabile:
- asimptomatici (ex: LNH indolente);
- stare generala profund alterata (ex: LNH agresive).
 Semne generale (B):
- febra fara alta cauza (noninfectioasa)
- pierdere in greutate (>10% ultimele 3 luni)
- transpiratii profuze
 Semne legate de infiltarea tumorala
- adenomegalie
- splenomegalie/hepatomegalie
- extraganglionara ( medulara, digestiv, respirator,
cutanat, SNC, pleurezie/pericardita/ascita, etc))
 Limfoamele maligne – diagnostic
 BIOPSIE ganglionara / tesut implicat INAINTE de tratament

- amprenta = Ex. Citologic

- sectiuni in parafina
= Ex. Histologic

- Fenotiparea celulei maligne:

- citometrie in flux
- imunohistochimie

- Analiza genetica si moleculara:

- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR
- FISH pentru translocatii si mutatii genice
 Ex: LIMFOM B FOLICULAR

IHC-BCL2

FISH-BCL2 fusion

Citometrie in flux: CD19+ CD10+ PCR – rearanjare clonala IgH

IMUNOFENOTIPUL LNH-B

Tip/Ag sIg CD5 CD20 CD10 CD19 CD23 CD38 CD103

CLL +dim + + - + + - -

FL +vb - + + + - - -

MCL +m + + - + - - -

PLL +b - + - + - - -

SMZL +m - + - + - - -

HCL +m - + - + - - +

MM - - -/+ - - - + -
EVALUAREA LNH PENTRU STADIALIZARE

-examen fizic;

-documentarea simptomelor B;

-teste de laborator:
 Hemoleucograma completa

 Teste pentru functiile renale si hepatice

 Lactat dehidrogenaza (LDH)

 proteinograma +/- imunelectroforeza

 Teste virale (HIV, CMV, EBV, VHC, VHB)

EVALUAREA LNH PENTRU STADIALIZARE

-analiza imunofenotipica a markerilor celulari de suprafata;

-analiza citogenetica/rearanjarea genelor

-CXR si ultrasonografie abdominala

-CT scan torace, abdomen si pelvis

-PET-CT

-aspirat/biopsie de maduva osoasa

-endoscopie
 Limfoamele maligne – stadializare
(Clasificarea Ann Arbor)
 Stadiul I – un singur grup ganglionar
 Stadiul II – doua grupe ggl. de aceeasi parte a diafragmului
 Stadiul III – grupe ggl. de ambele parti ale diafragmului
 Stadiul IV – interesare viscerala E = infiltrare
X = tumora “bulky”: organ extra-
Substadii: A = fara semne generale >10cm diametru; limfatic prin
contiguitate
B = cu semne generale mediastin/torace >0,33
MODALITATI DE TRATAMENT IN LNH

-Chimioterapia/ Imunochimioterapia

-Radioterapia/Radioimunoterapia

-Chirurgia

-Terapia antibiotica

-Transplantul de celula stem hematopoietice

 autolog

 allogenic
ABORDAREA PACIENTULUI CU LNH

-dictata mai ales de histologie

 Hematopatologia este cruciala

LNH agresive
 Scopul este vindecarea

LNH indolente
 Vindecarea este rareori scopul

 Scopul este controlul bolii

PRINCIPII DE TRATAMENT IN LNH
ABORDAREA LNH INDOLENTE

Principul care ghideaza tratamentul: pentru cei mai multi dintre

pacienti, inceperea imediata a tratamentului nu prelungeste
supravietuirea generala

Cand tratam?
 Prezenta simptomelor constitutionale

 Compromiterea unui organ vital prin compresie sau infiltrare

(in special a maduvei osoase);

 Adenopatie bulky

 Progresie rapida

 Evidentierea unei transformari agresive

Adesea se incepe cu tratamente relativ mai putin toxice si se creste

intensitatea terapiei in cazurile de recadere precoce.
ABORDAREA LNH AGRESIVE

-pacientii pot fi potential curabili

-se va administra tratamentul cel mai eficient (no matter how harsh) la
diagnoctic

-daca nu sunt vindecati, pacientii vor deceda in cativa ani de la diagnostic

 MEDICINA TRANSLATIONALA
TINTE TRATAMENT
DIAGNOSTIC MOLECULARE INDIVIDUALIZAT
CD52 CAMPATH
LLC-B
Citometrie in flux → CD20
RITUXIMAB
IHC → CD20
LNH-B
(DLBCL, FL) PCR, IHC → BCL2 OBLIMERSON SODIC

ALCL IHC → CD30 ANTI-CD30

MM proteozomi BORTEZOMIB

LGC, LAL Citogenetic →crz Ph

FISH, PCR → BCR/ABL

tirozin-kinaza IMATINIB
 TRANSPLANTUL DE CELULE STEM
HEMATOPOIETICE IN LNH

1.- Boala refractara

2.- Recaderea (precoce/tardiva) in LNH agresive

3.- Pentru LNH agresive cu risc inalt in CR1

- LNH-T
- LNH-B primitiv mediastinal
- LNH-B de manta
- LNH limfoblastic, Burkitt;

4. - In LNH indolente recazute si in CR2.

LIMFOMUL DIFUZ CU CELULA MARE B (DLBCL)
Cel mai frecvent subtip de limfom malign
 DLBCL, NOS:
- variante morfologice:
- centroblastic;
- imunoblastic;
- anaplazic.
- variante morfologice rare;
- subgrupuri moleculare:
- centru germinativ-like (GC);
- celule activate-like (nonGC).
- subgrupuri imunofenotipice:
- CD5+;
- GC;
- nonGC.
 Variante histogenetice:
- DLBCL mediastinal;
- T/HCRBCL;
- DLBCL ALK+.
 DLBCL primitiv extraganglionare:
- DLBCL primitiv SNC;
- DLBCL primitiv cutanat tip “leg”;
- DLBCL intravascular;
 DLBCL asociate cu infectii virale:
- DLBCL al varstnicului EBV+;
- granulomatoza limfomatoida;
- DLBCL primitiv efuzional;
- DLBCL asociat cu inflamatie cronica
- DLBCL plasmablastic;
- DLBCL dezvoltat pe Castleman plasmocitar HHV8+;
 DLBCL
 Mai frecv varstnici, dar poate apare si la tineri;
 Primitiv (de novo) sau secundar unui LNH-B indolent
cu celula mica;
 Determinari limfoggl si/sau extraggl (40%):
stomac, ileo-cecal, os, testicul, slina, cerc Waldayer,
rinichi, ficat, etc;
 ½ din cazuri stadiu I/II;
 Adenopatii/mase tumorale cu crestere rapida;
 Simptomatologie legata si de localizare.

 Agresiv DAR potential curabil cu PCT;

 6-8x R-CHOP la 21 zile.
 DLBCL, MEDIASTINAL (PMBL)
 Limfom B cu celula mare,
agresiv;
 Mai frecvent la tineri (medie
30-35 ani);
 F >> M;
 Origine: celule B intratimice
(medulare), probabil cu origine
post-centru germinativ / stadiul
de preplasmocit;
 Mase tumorale mediastinale
mari, infiltrante – sdr
compresie mediastinala; rar
determinari extramediastinale
(suprarenala, etc). TRATAMENT:
- R-CHOP+/- RT
LNH PRIMITIV AL SNC

-agresiv, cu evolutie nefavorabila

~ 1-2% dintre LNH

- Simptomatologia la prezentare – deficit neurologic focal, modificari de personalitate,

convulsii si alte simtome determinate de cresterea presiunii intracraniene;

-In 95% dintre cazuri este o varianta de DLBCL;

- Diferite tratamente chimioterapice (high -dose)

-Adesea este necesara radioterapia cerebrala:

 Disfunctii cerebrale la tineri

 Dementa la varstnici
 LNH-B DE MANTA (MCL)
 LNH cu celula mica B, agresiv;
 Origine: limfocite mici B naïve din mantaua
foliculara;
 Varsta medie 60 ani;
 M >> F;
 Sedii: limfoganglioni, splina, MOs; tract
gastro-intestinal (polipoza limfomatoasa),
cerc Waldayer;
 Frecv Std III/IV (poliadenopatii,
hepatosplenomegalie, MOs+, sg periferic); Polipoza limfomatoida

 Supravietuire mediana 3-5 ani;

 Initial raspund la tratament, DAR recad si
devin chimiorezistenti;
 Tratament: R-FC (Rituximab + Fludarabin +
Ciclofosfamida); R-CHOP; Ibrutinib; +/-
autotransplant
Cyclin D1 pozitiv –
t(11;14)
 LNH-B FOLICULAR (FL)
 20% dintre LNH in SUA si tarile vestice (<10% in Romania);
 Origine: centrul folicular (celule mari = centroblaste si celule mici = centrocite);
 Adulti, varsta medie 60 ani (exceptional <20 ani);
 Sedii: limfoggl (uneori “in armonica”), splina, MOs, sg periferic, cerc Waldayer; sediile
extraggl secundar afectate, f rar primitiv: piele, duoden, anexe oculare, glanda mamara,
testicul;
 40-70% MOs+;
 Frecv std III/IV (DOAR 1/3 std I/II) DAR de multe ori pacientii sunt asimptomatici.

Gradare HP: dupa nr. celule mari (centroblaste):

<15/HPF = FL grad 1-2 (LNH indolent-R-CVP)
>15/HPF = FL grad 3 (LNH agresiv: R-CHOP)
Fenotip: LNH-B (CD20+), CD10+, CD5-, CD23-;
Genetic: t(14;18) gena IgH si gena Bcl2.

FISH-BCL2 fusion
 LNH-B de zona marginala
de tip MALT
 7-8% dintre LNH; LNH-B indolent; Fenotip: LNH-B (CD20+), CD10-; CD5-:
 Origine: limfocitele mici B din zona CD23-
marginala a tesutului limfoid
extraganglionar asociat mucoaselor
(MALT);
 Varsta medie 60 ani; indolente, evolutie lenta, recaderi in
-

 Erau considerate “pseudolimfoame”; acelasi sediu/alte sedii MALT;

 Etiopatogenie – stimulare Ag cronica: Gastric: initial raspund la tratamentul anti H
-
- boli autoimune (tiroidita Hashimoto, Sdr pylori;
Sjogren);
- infectii (Helicobacter pylori – stomac; - RT;
Borrelia burgdorferi – piele);
 Sedii extraganglionare: stomac (1/2
- CVP.
dintre LNH gastrice), glande salivare,
tiroida, piele, plaman, anexe oculare);
 Uneori determinari extraganglionare
multiple; pot recade in alte sedii extraggl;
 Manifestari clinice in functie de localizare;
 Frecv std I/II; f rar determinare
medulare.
 LNH CU CELULA MARE T ANAPLAZICA (ALCL)

-agresive

-LNH cu celula T matura, periferica

~ 2% dintre LNH

-ALCL ALK-1 pozitiv (kinaza limfom

anaplazic) mai frecvent la copii/tineri,
prognostic mai bun;

-ALCL ALK-1 negativ: prognostic la fel de

nefavorabil ca alte LNH-T periferice;

- Afectare ganglionara dar si extraganglionara.

ALK1+
 LIMFOMUL BURKITT

- Foarte agresiv; urgenta,

-derivat din celulele B din centrul germinativ;

- Translocatie la nivelul genei c-MYC pe cromozomul 8;

- aspect histopatologic specific, de “cer instelat’;

-tratament – pentru pacientii care nu sunt candidati pentru trialuri clinice

– polichimioterapie agresiva cu profilaxia SNC (initiata in primele 48
de ore);

-fara profilaxia adecvata a SNC, 30- 50% recad la acest nivel in primele 5-
12 luni de la diagnostic;

-radioterapia nu este o optiune nici macar in cazurile cu boala localizata.

 LIMFOMUL LIMFOBLASTIC

- foarte agresiv;

- majoritatea cu celula T;

- uneori localizare mediastinala (dezvoltare din timus) –

sdr de compresie, pleurezie;

-tratament ca in leucemiile acute limfoblastice

- adesea sunt necesare terapii high-dose si transplant

allogenic pentru boala refractara/recadere.
LNH - SUMAR

- Incidenta in crestere

-multe tipuri histologice

 Adesea mai importante decat stadiul

-indolente vs. agresive

 In functie de biologie

-indolent:
 adesea asimptomatice

 tratament: mai bine mai putin

-agresive:
 adesea simptomatice

 necesita tratament agresiv cu cura adecvata

-Rata de vindecare mediocra.

LIMFOMUL HODGKIN
 1666 – Marcelle Malpighi “De viscerum structuru exercitatio anatomica” – prima descriere

Samuel Wilks
1867
CELULA REED-STERNBERG
Thomas Hodgkin
1832 1892 – Carl Sternberg;

1832 1990

Boala Hodgkin e diferita

de tuberculoza
1902 – Dorothy Reed
Mendenhall
 LIMFOMUL HODGKIN
(OMS 2008)

 LH – NODULAR CU
 LH CLASIC (LHc) PREDOMINANTA
LIMFOCITARA (LH-
NPL)
 Celulele tumorale minoritare (<10%)

LHc LH-NPL
Celula Hodgkin/Reed-Sternberg Celula popcorn (L&H)
95% celula B centrofoliculara Celula B

Markeri B (CD19, CD20, CD79a)-/+ Markeri B (CD20)+;

CD15+; CD15-;
CD30+; CD30-;
PAX5+ (>90%); PAX5;
CD45- CD45+.

CD30 CD20

Fond reactiv polimorf (limfocite,

Aspect nodular;
eozinofile, neutrofile, histiocite,
epitelioide) = “granulom”; Frecv Lf mici B si T;
- Lf T >>> B Frecv CD57+ (rozetare)
 LH-NPL
 5% din LH;
 M, 30-50 ani;
 Adenopatii localizate, frecv unice - 80-90% stadiul I/II;
 Prognostic favorabil:
- 80% suprav la 10 ani;
- tendinta la recadere
- biopsie + HP (excludere transformare DLBCL ~5%);
- ramane sensibil la tratament;
 Tratament??
- Std IA, copii – biopsie excizionala + supraveghere;
- Tratament de LHc +/- anticorp antiCD20/ Rituximab (375 mg/m2 Z1
fiecare ciclu)
 LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHc)
EPIDEMIOLOGIE

 Incidenta 2-5 cazuri/100.000/an; 7500 cazuri noi /

an (SUA)
 1 % din cancere
 Varsta – orice varsta dar:
- mediana 38 ani;
- distributie bimodala 15- 35 ani; > 60 ani
 Romania distributie unimodala – 20-29 ani
 M = F (usoara predominanta F pentru SN);
 LHc - ETIOLOGIE
 ???
 Factori de risc:
- Infectia EBV – insuficienta: patogeneza multi-
step; virusul detectat uneori in celulele RS;
- Factorul ereditar – f rar agregare familiala;
- Deficit imun intrinsec - asocierea LHc cu
sensibilitate crescuta la infectii;
- Imunosupresie (HIV+);
- Administrare prelungita hormoni de crestere
 LHc – MANIFESTARI CLINICE
 DEBUT INSIDIOS – luni, ani;
 ADENOPATII (uneori dureroase la ingestia de alcool):
- consistenta ferma, nedurerosi, mobili;
- >10cm = “bulky” (fixare);
- 80-90% laterocervical, supraclavicular;
- ½ mediastin +/- sdr cava sup (tuse seaca, disfonie, edem pelerina);
- rar – abdominali, inghinali
 AVANSAT:
- splenomegalie, hepatomegalie;
- infiltrare extraganglionara (perete toracic, leziuni osoase, pulm, etc)
 SIMPTOME B – ½ cazuri;
 PRURIT.

STADIALIZAREA – acelasi protocol si stadii ca la LNH

 LH - DIAGNOSTIC

 BIOPSIE ganglionara / tesut

implicat
- sectiuni in parafina
= Ex. histologic
= Ex. Imunohistochimic
(CD15+, CD 30+, PAX5+,
CD20-/+, CD3-)
LHc – SUBTIPURI HP

 Celularitate Mixta (CM);

 Scleroza Nodulara (SN);
 Depletie Limfocitara (DL);
 Clasic Bogat in Limfocite (CBL).
1.- LHc - CM

 Mai frecv la copii;

 Frecv std avansate (III/IV);
 Prognostic mai nefavorabil.
2.- LHc - SN

 Cel mai frecvent (60-70%);

 Celule RS lacunare (artefact fixare
formol):
- tip I BNLI – rare celule RS;
- tip II BNLI – frecv celule RS.
 Mediastin – aproape exclusiv SN;
 Prognostic relativ favorabil.

OMS 2008
3.- DL

 Numeroase celule tumorale;

 Fond reactiv redus;
 Frecv std avansate (III/IV);
 Prognostic nefavorabil.

OMS 2008
 4.- LHc – Bogat in Limfocite

 Aspect nodular;
 Celule RS in mantaua foliculara;
CD30  Prognostic favorabil.

OMS 2008
LH - factori de prognostic
advers:
 Varsta > 40 ani;
 Stadiul III/IV de boala;
 Afectare exraganglionara prin contiguitate;
 VSH>50mm/h;
 Simptome B (exceptie IB);
 >3 arii limfogaglionare afectate;
 Masa tumorala “bulky”;
LHc – GRUPE PROGNOSTICE
 LH PRECOCE FAVORABIL:
- Std I/II, fara alti factori adversi;

- Std IB;

 LH PRECOCE NEFAVORABIL:

- Std I/II cu ≥ 1 factor advers.

 LH AVANSAT:

- Std III/IV.
 LHc – TERAPIE COMBINATA
TRATAMENT LINIA 1:
TRATAMENT LINIA 2:
CHIMIOTERAPIE:
LHc std I/II, favorabil: INDICATII:
4xABVD: zilele 1 si 15 (cura se repeta la 28 zile):
Lipsa raspuns dupa 2-3 cure;
-

Adriamicin 25 mg/m2 iv; Lipsa raspuns complet (clinic, imagistic)

-

Bleomicin 10 u/m2 iv; dupa 4 cure (bilant intermediar);

Vinblastin 6 mg/m2 iv;
Dacarbazina 375 mg/m2 iv. Recidiva <12 luni;
-

LHc std I/II, nefavorabil: Recidiva >12 luni cu std III/IV, bulky,
-

6x ABVD simpt B
LHc std III/IV:
8x ABVD (>60 ani) 4x DHAP (Cisplatin, Citozinarabinozida,
-

sau 8x BEACOPP (Doxorubicin, Bleomicin, Vincristin, Dexa) sau IGEV (Ifosfamida, Mesna,
Ciclofosfamid/Procarbazin, Etoposid, Prednison) (<60ani Gemcitabina, Vinorelbina, Prednison) +/-
+ std IV, L.15.000/mmc, Albumina <4g/dl; Lf<6%, autotransplant
Hb<10g/dl, sex M, >50 ani)
Brentuximab (anti CD30)
-

Se admite un PET-CT dupa 3 cure pentru verificare rezultate TRATAMENT LINIA 3:

INDICATII:
RADIOTERAPIE: doza = 36- 40 Gy
campuri de iradiere: zonele implicate, manta, “Y” - A 2a recidiva;
inversat
- Boala refractara la 2 linii.
- CT linia 2 nefolosita;
- Autotransplant;
- Allotransplant.
 LH– efecte adverse tratament
 PRECOCE (imediat dupa incepere tratament):
- alopecia;
- greata, varsaturi;
- mielosupresie;
- neuropatie (Vincristin, Vinblastin);
- alergie la Bleomicin (rar);
- RT – greturi, varsaturi, esofagita, traheita, eritem, etc

 TARDIVE (luni-ani):
- infertilitate;
- fibroza pulmonara (Bleomicin + RT);
- cardiotoxicitate (Doxorubicin);
- osteoporoza, necroza aseptica cap femural;
- al 2-lea cancer (incidenta 3-10%): leucemii acute mieloide (3-5 ani),
LNH (5-15 ani), cancere solide (pulmonar, mamar, etc)
LIMFOMUL HODGKIN - SUMAR

-incidenta constanta sau in scadere

-mai ales la adulti tineri

-cateva subtipuri histologice

-stagiul mai important decat subtipul histologic

-afectarea mediastinala comuna

-extindere limfoganglionara prin contiguitate

-adesea boala “localizata “ la prezentare

-rata inalta de vindecare cu tratamentele actuale

O ABORDARE PRACTICA A LIMFOAMELOR