AN EMI I HIPO CROME

Confe renţiar Dr. C OLI ŢĂ

ADRIA NA
 ANEMII HIPOCROME

INDICI ERITROCITARI
EXAMINARE FROTIU DE SANGE

↓ HEM
MORFOLOGIC : HIPOCROMIE

↓ VEM
MORFOLOGIC : MICROCITOZA

Deficit cantitativ in sinteza Hb.

Blocaj in sinteza Anomalii in Tulburari in sinteza
protoporfirinei metabolismul fierului globinei

• Anemii • Anemia feripriva • Talasemii

sideroblastice • Anemia cronica simpla

Anemii hipocrome
(deficit in sinteza Hb)

Protoporfirina + Fe ++ = Hem
+
Globina = HEMOGLOBINA
CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME

A.Tulburari in sinteza hemului

I. Afectarea metabolismului fierului
1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier):
anemia feripriva
2. Repartitia anormala a fierului in organism
a) Blocarea fierului in macrofage:
- anemia din bolile cronice
- anemia din hemosideroza pulmonara
b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala
sau dobandita
c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi-
Diamond (congenitala sau prin mecanism imun)
II. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1. Anemii sideroblastice ereditare
2. Anemia sideroblastica dobandita
3. Anemii sideroblastice secundare
B. Tulburari in sinteza globinei
I. Talasemia si bolile talasemice
II. HbC, HbE, etc.
Afectarea metabolismului fierului

1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier):

anemia feripriva
2. Repartitia anormala a fierului in organism
a) Blocarea fierului in macrofage:
- anemia din bolile cronice
- anemia din hemosideroza pulmonara
b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala
sau dobandita
c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi-
Diamond (congenitala sau prin mecanism imun)
Fe

Ratia
10 – 30 mg/24h Hb: 3000mg
|
|
|
▼
Absorbtie Excretie
(1mg/24h) Plasma: 3mg (1mg/24h)

Rezerve Tesuturi
(1500 mg) (300 mg)

Er (+/-): 8gr Hb = 30mg Fe/24h

CICLUL FIERULUI

- TRANSPORTUL Fe IN PLASMA LEGAT TRANSFERINEI (Tf)

- METABOLISMUL Fe LA NIVELUL ERITROBLASTULUI

• Cedarea Fe de Tf:
Fixarea Tf de RTf
Trecerea prin membrană, prin pinocitoză
Cedarea fierului mitocondriei
Reîntoarcerea Tf în plasmă

• Fe în interiorul eritroblastului:
- La nivelul mitocondriei: încorporat pe cale enzimatică
în protoporfirină → HEM

- Fe + apoferitină : FERITINA

- DEPOZITAREA Fe IN MACROFAGE
Hemosiderină
Feritina
 ERITROCITE
CIRCULANTE

MADUVA MACROFAGE
OSOASA FICAT (Sistem reticulo-
endotelial)

Fe-TRANSFERINA
PLASMA

INTESTIN

Ciclul fierului la om
Transferina = proteina de transport

β1globulina 74000 – 81000 Da

F, Mcf, tesut limfoid …

D.d.V ~ 10 zile
Titru: 250 mg/dl

1 molec. Tf: 2 atomi Fe+++

1 mg Tf ~~ 1,25 μg Fe
Capacitate totala de legare a Fe: cca 300μg/dl (~ 56μmol/dl)
Fixarea curenta a Fe = sideremia
~ 100 μg/dl (18 μmol/dl)
Coeficient de saturare ~ 33%

Se recicleaza
• RTf : GP transmembranara (94000 Da)
Internalizare + endocitoza
Reciclare
Leaga 2 molec. de Tf (4 atomi de Fe)
Expresie: ~ 300.000 molec / BFU-S
~ 800.000 molec / Ebl. Bazo
~ 100.000 molec / Ret.
→ forma solubila ~ 5,4 mg/L (~ 85000 Da)
• reflecta activitatea eritroida a M.O
• valori ↑: anemia feripriva, AH, policitemii
• valori ↓: hipoplazie med., I.R.
• ΔΔ a. feripr. / a. cr. simpla
Proteinele de depozit: feritina si hemosiderina
Feritina
24 subunitati → sfera goala Ø13nm.
• cuprinde ~ 3000 atomi de Fe+++ cu un max. de cca 4000 atomi
• Fe++ → Fe+++ → polimerizare
nucleatie
cristalizare (FeOOH)
proteina intracelulara
• citozol
• atasare la si incorporare in lizozomi (“siderozomi”)
↓
degradare
↓
transformare in hemosiderina (Mf)
• raport ↑ intre continutul in
Fe+++ si componenta proteica
• insolubila in apa

Feritina si Hemosiderina se evidentiaza citochimic

(reactia Perls = albastru de Prusia)
• Feritina serica
♂ 20 – 250 μg/L
♀ 10 – 120 μg/L
Difera de feritina prin continutul redus de Fe (nu transporta Fe)
Reflecta fidel stocurile tisulare ale Fe:
• 1 μg/L reprezinta cca 8 mg Fe tisular
• este prima variabila biologica ce devine anormala o data cu
inceputul scaderii stocurilor tisulare
• scaderea feritinei serice precede aparitia anomaliilor morfologice
ale eritrocitelor.

Anemia hipocroma feripriva este singura forma de anemie in care scade

feritinemia.

! F = proteina de faza acuta

, NE

chelatori
100

80

> 16

< 10

40

35
Coloratia Perls (albastru de Prusia)
Cea mai sensibila metoda pentru evidentierea Fe medular
(~ estimarea depozitelor tisulare).

Probe de examinat: frotiuri, amprente, sectiuni.

Exam. in microscopie optica evidentiaza granule de hemosiderina:
• in Ebl. (Sbl): granule punctiforme (cca 5/cel) distribuite difuz
(feritina); In M.O. normala: 20 – 60% Sbl
• in Mcf: granule grosolane
• extracelular: prin dispersie din celule distruse prin strivire.
→ Evaluarea cantitativa a Fe medular (in Mcf)
Gradul: 0 Absenta granulelor Perls + in Mcf (minim 5 celule)
* 1 Granule mici, vizibile doar cu obiectiv cu imersie
2 Granule mici, vizibile si cu obiectiv uscat
3 Granule mici, numeroase
4 Granule mari, cu tendinta la agregare
5 Grupe mari de granule agregate
6 Depozite foarte mari ce acopera toata celula

* Valorile normale
Sideroblasti medulari si siderocite

• Sideroblast (Sbl) normal

- Fe nefolosit ptr. sinteza hemului este captat de apoferitina din
citoplasma Ebl → granule de feritina
- Ebl cu granule de feritina la 100 Ebl
Nr. granule < 5 granule = N
Marimea granulelor

Sbl in M.O.: N = 30 – 50%

AF < 10%
ACS: 12 – 15%
Thal. > 50%
A. Sblastice > 50% (> 15% Sbl. inelari)

• Sbl inelar: micelii feruginoase in mitocondrii si depunere de granule de

Fe perinuclear.
• Siderocite = Er. Cu granule de fier.
ANEMIA HIPOCROMA FERIPRIVA (AF)

DATE ESENTIALE PT. DIAGNOSTIC

Anemie microcitara hipocroma

Sideremie ↓↓ (< 40 μg/dL)
CTLF ↑ (> 400 μg/dL)
CS ↓ (< 16%)
Stocuri medulare de Fe epuizate
R. Perls: HS. Mcf: abs; Sbl (-)
Feritinemia ↓ (< 12 μg/L)

Cauze evocatoare:
• pierderi cr. de sange
• nevoi exagerate de Fe
• dieta deficitara; malabsorbtie
Proba terapeutica
A.F.
CAUZELE CARENTEI DE FIER
1. Pierderi cronice de sange / Fe
• Tract gasto-intestinal:
Boala ulceroasa; HGTH, varice esofagiene, diverticuli, polipi,
hemoroizi, carcinoame; Boala Rendu – Osler; Viermi intestinali
Tratament cronic cu aspirina
• Tract urinar: hipernefrom, cancer vezical
• Hemosideroza pulmonara
• HPN, AHM
• Pierderi genitale: menstre, avorturi, nastere (M ~ 35 μgFe/L;
N >/= 300 μgFe)
• Lactatia ~ 30 μgFe/L.

1. Nevoi fiziologice crescute

• copii si adolescenti
• sarcina ~ 1100 μgFe
- Malabsorbtie: b. celiaca, sprue …
- Gastrectomie subtotala: abs. HCl: Fe3+ insolubil din hrana nu este
redus (Fe2+ solubil)
- Dieta saraca in Fe.
Stadiile deficitului de fier
1. Prelatent
Hb (g/dL) = N
Rata absorbtiei Fe↑
Sideremia = N
Feritina serica ↓
Depozite de Fe in Mcf ↓

8. Latent
Hb (g/dL) = N
Rata absorbtiei Fe↑
Sideremia = ↓
CS al transferinei ↓ (>16%)
Feritina serica ↓
Depozite de Fe in Mcf ↓↓ sau epuizate
Protoporfirina Eritrocitara Libera (PEL) ↑
Turnoverul Fe plasmatic ↑

3. Eritropoieza cu deficit de Fe – anemia cu deficit de Fe

Anemie microcitara hipocroma
Sideremia ↓
CS al transferinei <16%
Feritina serica < 10 μg/L
Depozitele de Fe epuizate
PEL ↑
Turnoverul Fe plasmatic ↑
A.F.
Simptome si semne clinice

• Nespecifice
Astenie, oboseala, dispnee, palpitatii …
Paloare, tahicardie

• Specifice
Leziuni epiteliale atrofice
Keilita
Atrofia papilelor linguale
Glosita, stomatita
Disfagie → Sdr. Plummer-Vinson
Koilonikie

Pica: argila, vopsea, ghiata (pagofagie)

scrobeala
A.F.
Morfologie
Sange: A. hipocroma microcitara
hipocromie ± anulocite
± er. in semn de tras la tinta
anizocitoza ±
eliptocitoza ± (eritrocite in forma de “trabuc”)

Maduva osoasa • citologic

hiperplazie eritroida discreta
normoblasti “feriprivi”
micronormoblasti – predom. bazofili
citoplasma redusa
margini “zdrentuite”
vacuole
sideroblasti: nr. redus sau absenti
hemosiderina in Mcf absenta
• histologic
hipercelularitate usoara prin hiperplazie eritroida
absenta Fe !
A.F.
Dg. laborator
Indicii eritrocitari: VEM, HEM, CHEM
Ex. Morfologic: sg. si M.O.
Bilantul Fe: S, CTLF, CS, Feritinemia, R. Perls
• Indicatori ai deficientei de Fe:
RDW↑ : indicata precoce
RTf: variaza invers cu starea depozitelor
CTLF↑
S↓: influentata de ingesta, medicatie martiala (~ 24h),
hemolizarea probei, recoltarea pe EDTA (leaga Fe), variatia
nictemerala.
PEL↑ (17-77 μg/dL eritrocite); ZnPP
indicata precoce dar nespecific
Feritina serica ↓ (20 – 250 μg/L)
primul test care devine anormal atunci cand depozitele scad
scade numai in AF, inaintea modif. morfologice ale Er.
fara variatii nictemerale
neinfluentata de ingestia de Fe
! Reactant de faza acuta !
Continutul in Hb. al Ret.
Procentajul Er. hipocrome
 ANEMIA HIPOCROMA PRIN DEFICIT DE FIER

Frotiu de sange periferic: eritrocite hipocrome si microcitare, poichilocite, eritrocit in tinta

Frotiu de sange periferic: eritrocite hipocrome si microcitare, poichilocite

MCV (n)
 < 27 pg, < 80 fl

- > 350 μg / 100 mL

PLANUL GENERAL DE INVESTIGATIE
AL UNEI ANEMII HIPOCROME
A.F.
TRATAMENT: • Suprimarea cauzei +
• tratament martial
P.O: 150 – 200 mgr Fe elemental/zi x 6l
Parenteral: (15* - Hb. boln)x Greut (Kg) x 3
* 15 = Hb “ideala”
** (+500 – 1000 mgr. ptr. corectarea depozitelor )

Raspuns:

H. criza reticulocitara > z.5

remisiunea tulb. epiteliale: glosita, maldigestia
restaurarea indicilor eritrocitari
normailzarea hemoglobinei
refacerea stocurilor tisulare: feritinemia !

B. confirma dgn. si suprimarea cauzei

! Atentie la asocierea A.F. cu beta talasemia minora

 TRATAMENTUL CU FIER PERORAL

Inceperea unui program terapeutic implica cunoasterea urmatoarelor date:

- Cantitatea de Fe elemental pe fiecare tableta sau drajeu; maxim 50-100 mg
- Fierul din preparat trebuie sa fie rapid dizolvat in sucul gastric sau duodenal
(pH = 5-6). Preparatele capsulate – evitate; se dizolva in zonele in care fierul
nu se absoarbe
- Preparatele trebuie sa contina fier bivalent (feros), forma sub care se
absoarbe la nivelul intestinului subtire.
- Efectele secundare trebuie evitate.
- Costul medicamentului – adecvat; terapia dureaza un timp indelungat
- Administrarea preparatelor hematinice este contraindicata.

Adulti = 150 – 200 mg Fe elemental/zi impartit in 3-4 prize cu 1h inaintea mesei

Dupa corectarea anemiei se continua administrarea Fe peros pana la refacerea

depozitului (normalizare siderenemie), deci o perioda echivalenta cu cea a
refacerii Hb, in medie 2-4 luni.
 TRATAMENTUL CU FIER PARENTERAL

1. Intoleranta la preparatele orale

2. Necooperarea bolnavului
3. Pierderi de sange necompensate de terapia orala (Ex: B. Rendu-Osler)
4. Colita ulceroasa
Stomac rezecat
Malabsorbtie intestinala
7. Corectarea anemiei in ultimul trimestru de sarcina
 TRATAMENTUL CU FIER
1. Preparate oral (standard): SULFAT FEROS
GLUCONAT FEROS
FUMAROL FEROS
Doza de start: 60 - 80 mg Fe elemental + 500mg vit.C
Administrare: inainte de micul dejun
Doza va creste gradat
Doza optima: 200 – 220 mg/zi
Fenomene adverse gastro – intestinale → doza se reduce la 100 mg /zi

2. Preparate Fe “enteric coated” → absorbtie scazuta

- ascorbatul poate fi inlocuit de ac. succinic (185mg ac. succinic la 35 mgFe)

3. Preparate Fe pt. administrare injectabila:

- injectii im → dureri la locul injectiei, pigmentare, sarcoame(?)
Ferrum Haussmann → fier polimaltozat; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental
Jectofer → complex de Fe cu sorbitol si Ac. citric; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental
- injectii iv:
Complex Fe – dextran → 50 mg Fe/ml solutie
Sodium Feric gluconat (Ferrlecit®) → 62,5 mg Fe / ml
Fier sucrozat (Venofer ®, Vifor) → 100 mg Fe / 5ml
VENOFER:

Deficitul total de Fe (mg) = greutatea (Kg) x (Hb tinta –

Hb actuala) (g/l) x 0.24 + depozitele de Fe

Greutate < 35 Kg → Hb tinta 130 g/l si

depozitele de Fe = 15 mg/Kg corp
Greutate > 35 Kg → Hb tinta 150 g/l si
depozitele de Fe = 500 mg
Atransferinemia • ereditara (autosomal recesiva)
• dobandita: sdr. nefrotic …
Sid ↓; CTLF ↓
Fe medular ↓; Fe hepatic ↑

Sdr. Shahidi – Nathan – Diamond

A. hipocroma microcitara congenitala
Sid. ↑; CS: 100%; Mcf medulare si hepatice goale
Depuneri mari de Fe in hepatocite
Tulb. transferului Fe de la Mcf la Ebl sau de la Tf la Ebl
Atc. anti R. Tf
A. microcitara – hipocroma severa
Sid. ↑; Feritina ser. normala; PEL ↑
Ig. serica • pp. RTf. solubil
• inveleste Ebl.
Tratam: azathioprina
A. microcitara familiala cu alterarea absorbtiei si utilizarii Fe
• abs. raspunsului dupa tratam. po
• corectie incompleta a anemiei dupa tratam. parenteral.
Gallium – terapia
Ga. se leaga cu Tf., apoferitina si lactoforina inhiband preluarea Fe de
catre celule.
ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)

Cea mai frecventa cauza de anemie la bolnavii spitalizati.

DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Anemie moderata (normo sau hipocromo)

Sideremia si CS usor scazute
CTLF scazuta sau normala
Fe sechestrat in Mcf medulare
Sbl. ↓; RTf: N; Feritina ser.: N sau ↑
Etiologie: Boli inflamatorii cronice (ACS%)
Tbc
Pneumonie
Micoze cr. sistemice
Endocardita bact. s-ac.
Osteomelita >/= 50%
Artrita reumatoida
LED
Sarcoidoza

Boli maligne (ACS %)

Carcinoame
BH, LMNH, MM 44-66 %
ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)

Tratamentul bolii de baza

Patru mecanisme patogenice:

• blocarea Fe in teritoriile de stocare
• inhibitia diferentierii eritroide
• scaderea raspunsului la EPO
• scaderea usoara a DdV. Er.
ANEMII SIDEROBLASTICE (A.S.)

DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Dismorfism eritrocitar: coexistenta de Er.

normocrome si hipocrome
Hipersideremie
CS ↑
Sbl inelari in M.O. (acumulare de Fe in mitocondrii).
[> 15% dintre Ebl.]
Feritinemia ↑
PEL: N sau ↓

CLASIFICARE
• A.S. ereditare: autosomale; X - lincate
• A.S. dobandite:
- A.S. secundare: cancere, limfoame
Alcoolism, Pb, Cu, Izoniazida, Cloramfenicol, Azathioprina,
Melphalan, Nitozuree
- A.S. primare: boala clonala maligna
varstnici
A. “refractara”
Tratament: B6, catalizatori, CS, ATRA, MEr.
ANEMIA SIDEROBLASTICA

Anemia sideroblastica ereditara,

frotiu de sange periferic la un barbat
de 19 ani: anemie dimorfa
cu un amestec de microcite slab
incarcate cu hemoglobina si
eritrocite normocitare bine incarcate
cu hemoglobina.
 ANEMIA SIDEROBLASTICA

Anemia sideroblastica, frotiu de aspirat medular – eritroblasti inelari

Figure 28.3. Uptake of transferrin (TF)
by TF receptors (TFRC). Iron (gray
circles) bound to plasma TF (dark
triangles) is delivered to the cell by
binding of Fe2-TF to cell-surface TFRC.
The ligand-receptor complex enters the
cell through invagination of clathrin-
coated pits to form specialized
endosomes. The endosomes become
acidified through the entry of protons,
releasing iron from TF and
strengthening the TF–TFRC complex at
low pH. The iron exits the endosome
through the divalent metal ion
transporter 1 (DMT1) to go to sites of
storage and use within the cell (ferritin,
mitochondria). The TF-TFRC complex
then returns to the cell surface, where it
is externalized, and apo-TF is released.
Both TF and TFRC participate, in
multiple rounds of iron delivery.
MCHC (g/dl)