Sunteți pe pagina 1din 89

SINDROAMELE

LIMFOPROLIFERATIVE
CRONICE
 Leucemia limfatica cronica
 Leucemia prolimfocitara
 Leucemia cu celule paroase
 Limfoame maligne si boala Hodgkin
 Boala Waldenstrom
 Mielom Multiplu
 Alte gammopatii monoclonale
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
LEUCEMIA LIMFATICA
CRONICA
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: definitie

Boala monoclonala caracterizata de


acumularea progresiva a unor limfocite
incompetente din punct de vedere functional
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: epidemiologie

 Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor


in USA 17 000 cazuri noi / an
 Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani
 Sex: raport M:F = 1,7:1
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: originea celulara

 Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri:


- Limfocitul B “naiv”, pregerminativ – fara
mutatii somatice
- Limfocitul B de memorie, postgerminativ –
cu mutatii somatice

 Limfocit T < 1 % (??)


LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

 Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie


- citologic
- monoclonalitate
- nefunctional
- deficit de apoptoza
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

 Patogenia bolii:

=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara


organomegalie
insuficienta medulara
=> tulburari imune
deficit imun
autoimunitate
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

 Semne generale: - scadere in greutate


- transpiratii
- stari febrile
 Semne legate de : - sd anemic
- sd infectios
- sd hemoragipar
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

 Ex obiectiv: - adenopatii

- splenomegalie
- hepatomegalie
 alte manifestari: - cutanate
- ORL..
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize
paraclinice

 Rx pulm
 Eco abd
 Tac abd
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Hemograma
 Examen medular: medulograma si biopsia
osteomedulara
 Imunofenotipare prin citometrie in flux
 Electroforeza proteine serice si dozari Ig
 Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac
antiplachetari, FAN, FR…
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Hemograma:

=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl)


=> anemie prin – insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
=> trombocitopenie
- insuficienta medulara
- autoimuna
- hipersplenism
Leucemia limfatica cronica – frotiu sange periferic
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Examen medular: medulograma si biopsia


osteomedulara:
=> Limfocitoza peste 30%
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

 Imunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 +
- Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant
usor kappa sau lambda
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: diagnostic

 Criterii NCI (1996):


- Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl
celule limfoide atipice < 55 %
- Maduva: limfocite peste 30 %
- Imunofenotipare:- CD 5 +
- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur
tip de lant usor kappa sau lambda
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

 Stadializarea RAI
Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani
Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani
Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani

Stadiul III: + anemie Sv ~ 5 ani


Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )


trombocitopenie < 100 000 / fl
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

 Stadializarea Binet
Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani
Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani
Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )


trombocitopenie < 100 000 / fl
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: prognostic

 Stadializarea

 timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de


limfocite

 prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila


LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: evolutie

 10 % stabilitate indefinita
 90 % evolutie stadiala:
=> 75 % fara modificare de clona
=> 15 % modificare de clona
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita


tratament

 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva =>


tratament in acest moment
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 Nu EXISTA vindecare

 Boala trebuie tratata numai cand devine


agresiva :
- clinic
- cresterea Ly, anemie, trombocitopenie
- fenomene autoimune
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 cortizon
 monochimioterapie: leukeran
ciclofosfamida
fludarabina
 polichimioterapie: CVP, CHOP
 Anticorpi monoclonali:
- anti CD 20 - Mabthera
- anti CD 52 – Campath – 1H
 Transplant medular
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

 alte terapii:
- splenectomia
- leukafereza
- Ig iv
- radioterapia
LEUCEMIA
PROLIMFOCITARA
LEUCEMIA PROLIMFOCITARA
 Boala rara
 Clinic: splenomegalie tumorala
adenomegalie
 Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl
frotiu - prolimfocite
 Imunofenotipare:
fenotip B
fenotip T
 Evolutie agresiva
 Tratament: CHOP
Ac Mo
Leucemia cu celule paroase
( Hairy cell leukemia )
Leucemia cu celule paroase

 Definitie:
 Epidemiologie: M > F

~ 52 ani
~ 2 % din SLPC
 Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu
morfologie speciala
Leucemia cu celule paroase

 Patogenie:
=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie


hipersplenism
Leucemia cu celule paroase

 Tablou clinic:
- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala
Leucemia cu celule paroase: diagnostic

 Hemograma: - pancitopenie
- prezenta celulelor specifice pe frotiu
 Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta
 Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect
“rarefiat”
 Imunofenotipare: fenotip B – CD 19; CD 20: CD22;

CD 25
Fosfataza acida tartrat rezistenta celule hairy
Leucemia cu celule paroase – biopsie osteomedulara
Leucemia cu celule paroase: tratament

 splenectomie

 alfa- Interferon

 deoxicoformicin ( pentostatin )

 2- clorodeoxyadenosine
GAMAPATII
MONOCLONALE
GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

 Boli clonale ale formelor terminale de Ly B


care sintetizeaza Ig
GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala


(sau parte din Ig)
Mielom multiplu - maduva
GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

 prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala


(sau parte din Ig)
Ig G
Ig A
Ig M
Ig D
Ig E

Lant usor: kappa


lambda
Lant greu: gamma 1,2 ,3,4
alfa 1, 2
mu
delta
epsilon
GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Identificarea componentului monoclonal:


- electroforeza proteinelor serice
- imunofixarea
- imunodifuzie
 Cuantificarea componentului monoclonal:
- nefelometrie
- imunodifuzie
Electroforeza proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice – aspect normal
Electroforeza proteinelor serice – aspect policlonal
Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:


- MGUS 64 %
- MM 18%
- Boala Waldestrom 2%
- amiloidoza primara 8%
- boala lanturilor grele

 Boli asociate cu component monoclonal:


GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:


 Boli asociate cu component monoclonal:
- proliferare maligna clonala – LLC 2 %
- LNH 6 %
- proliferare clonala controlata
- boala aglutininelor la rece
- infectii
- boli hepatice
- boli autoimune
Mielomul Multiplu

 Definitie:
 Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an
M>F
50 – 60 ani
Mielomul Multiplu: patogenie

 Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO


=> hipercalcemie
 Secretie de Ig monoclonale:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> aderare de Er, L, Tb
=> depunere in organe
=> creste vascozitatea
Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:


- anemie
- infectii
- hemoragii
 sindrom dureros: - lize / fracturi
- leziune neurologica
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
Mielomul Multiplu: tablou clinic
 sindrom de insuficienta medulara:
 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:

- infiltratie mielomatoasa renala


- depuneri de lant usor intratubular
( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara
- depuneri de lant usor la nivelul
glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a
lanturilor usoare (LCDD)
- deshidratare, hiperuricemie,
hipercalcemie, medicamente
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate:
Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:


 sindrom dureros:
 Sindrom insuficienta renala:
 Sindromul de hipercalcemie:
 Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene
Mielomul Multiplu: laborator

 Hemograma
 Medulograma
 Electroforeza proteinelor serice
 Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)
 VSH
 calcemia
 vascozitatea serica
 Proteina C Reactiva
 Rx. schelet
Mielom multiplu - maduva
Mielomul Multiplu: diagnostic

=> Ig G 56 %
=> Ig A 24 %
=> Ig D 2 %
=> Ig E / M 1 %
=> micromolecular ( Bence- Jones ) 16 %
=> nesecretor 1 %
Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig G
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu
micromolecular
Fractura humerus - MM
Leziuni litice ulnare - MM
Leziuni litice craniu - MM
Mielomul Multiplu: criterii diagnostic
 Criterii majore:
I. Plasmocitom tisular
II. Plasmocitoza medulara > 30 %
III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %
Ig A > 2 g %
PBJ > 1 g / 24 ore
 Criterii minore:
a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %
b. component monoclonal prezent dar mai mic
c. leziuni osteolitice
d. scaderea ig normale
Mielomul Multiplu: diagnostic
 I + b; I + c; I+ d

 II +b; II + c; II + d

 III

 a+b+c;a+b+d
Mielomul Multiplu: tratament
 adjuvant: - reechilibrare H-E
- plasmafereza
- agenti de remineralizare osoasa =>
bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa)
- substitutie ME, MT
- tratament chirurgical
 citoreductie: cure alkeran + prednison

VAD
allo / auto grefa
 talidomida
Plasmocitomul solitar
 Tumori plasmocitare izolate
- osoase

- extraosoase:

Tratament:
- rezectie chirurgicala
- RT
Gamapatia monoclonal de etiologie
neprecizata ( MGUS)
 Fara leziuni osoase
 component monoclonal < 3 g% stabil
 plasmocitoza medulara <10 %
 fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

 Nu necesita tratament
Boala Waldenstrom
 Definitie:
 Clinic:

- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de


vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii


H -Splenomegalie
Boala Waldenstrom: diagnostic
 Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice
- Ig M monoclonal
 Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

 Absenta leziunilor osoase


Boala Waldenstrom: tratament
 Plasmafereza

 citoreductie
AMILOIDOZA: Definitie

 Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de


substanţe proteice (diferite chimic) care au capacitatea
de a agrega ca fibrile liniare cu structură secundară de
tip beta –sheet .

 Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si


ţesuturi în cantitaţi variate, determinând o largă
diversitate de boli, cunoscute sub numele de
amiloidoze.
AMILOIDOZA: Definitie

 Histologic aceste agregate proteice se colorează specific


cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub
lumină polarizată.

 Depozitare în spaţiul extracelular.


Modelul propus pentru structura tip beta sheet
a fibrilelor de amiloid
AMILOIDOZA: CLASIFICARE

 AMILOIDOZA SISTEMICĂ :

PRIMARĂ (AL AMILOIDOZĂ ): lantul usor de Ig


REACTIVĂ (SECUNDARĂ): amiloidul seric A
EREDITARĂ( FAMILIALĂ ): Transthyretin
Apolipoproteina A1
Gelsolin
Fibrinogen
Lizozim
Cistatin C
BETA 2 MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina

 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala
Amiloidoza atriala izolata
Boala Alzheimer familiala
Dementa britanica familiala
Dementa daneza familiala
Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)
Sindromul Muckles- Welles
NON-EREDITARĂ:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ
- Forme localizate de Amiloidoza Primara
(AL- Amiloidoza)
AMILOIDOZA PRIMARA:
 Precursorul proteic = lanturile usoare de
imunoglobuline ( AL amiloidoza)

 Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a


lanturilor usoare

 Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

 Productia de lanturi usoare = plasmocitele din


MO, splina, …
AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

 VARSTA MEDIANA: 62 ani


AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune
tubulara => retentie azotata
 AFECTAREA CARDIACA:
- aritmii
- cardiomiopatie restrictiva
- EKG – microvoltaj
- ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata
(granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica,
disfunctie ventriculara sistolica
 AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie,
malabsortie, hepatosplenomegalie
-
AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

 AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie,


afectarea SNV autonom,

 MANIFESTARI HEMORAGICE

 SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN


AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC
 Biopsia tisulara: H&E, CR, IH
 Examenul medular
 Studiul proteinelor serice si urinare
 Examenul aspiratului din grasimea
abdominala
 Determinarea structurii primare a
fibrilelor de amiloid
AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100 H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against Immunohistochemical staining


KAPPA1,x100 negative control,x100
Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina
polarizata a preparatelor colorate cu roşu
de Congo
AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA
 Chimioterapie:

 Terapia de inhibare a amiloidogenezei si


stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid

 Terapia suportiva: