Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 7 - Procesarea Atg
Curs 7 - Procesarea Atg
antigenului
• Prelucrarea antigenului
• Legarea si asimilarea antigenului
• Nivele scăzute de antigene solubile sau corpusculare
• Nivele ridicate de antigene solubile sau corpusculare
• Proteine virale sau proteine tumorale produse intracelular
• Procesarea antigenului
• Procesarea antigenului legat de MHC clasa I
• TAP (transportorul antigenului procesat)
• Procesarea antigenului legat de MHC clasa II
• Lanțul invariabil
• Interacțiunea peptid antigenic-MHC
• Prezentarea antigenului
• Prezentarea antigenului către celulele T
• Recunoașterea asociata a peptidelor antigenice și MHC
• Superantigene
• Celulele prezentatoare de antigen
3
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
PROCESAREA ANTIGENULUI
• Prelucrarea antigenului implică degradarea antigenului intern sau extern în
secvențe peptidice scurte și asocierea peptidelor cu moleculele MHC clasa I și MHC
clasa II care regleaza prezentarea antigenelor la celulele CD8+, respectiv CD4+.
– Peptidele derivate din proteine antigenice care sunt stocate în interiorul celulei, cum ar fi
proteine virale, sunt procesate la nivelul proteozomilor care conțin proteaze. Aceste
peptide se vor atasa la proteine transportatoare care le vor muta catre reticulul
endoplasmatic (RE) pentru a interacționa cu moleculele nou sintetizate de MHC clasa I.
– Antigenele extracelulare preluate prin fagocitoza sau endocitoză merg direct la endozomi
și/sau la lizozomi pentru degradarea antigenului și legarea la moleculele MHC clasa II.
Enzimele endozomale și/sau lizozomale descompun proteinele în fragmente peptidice cu o
secvență scurta de aminoacizi. Moleculele MHC clasa II nou sintetizate vor fi transportate
de la nivelul reticulului endoplasmatic (RE) la endozomi si/sau lizozomi, unde se vor asocia
cu fragmentele de peptide derivate din antigene extracelulare.
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu 4
CALEA DE PROCESARE A ANTIGENULUI LEGATA DE MHC clasa I
• In acest mod, receptorul celulei T CD8 + se concentrează asupra celulelor care sunt
infectate în mod activ și care exprima o peptidă antigenică derivata din agentul
infecțios în locusul de legare al MHC clasa I.
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu 9
BREFELDIN A
• Brefeldin A este un medicament care blochează specific trecerea
complexelor peptide antigenice - MHC clasa I prin aparatul Golgi
si ca urmare, nici un complex peptidă antigenica-MHC clasa I nu
este exprimat pe suprafața celulei.
2. molecula nou sintetizata de MHC clasa II -> transport la RE unde se leaga la proteine cu lanțuri
invariante -> transport la aparatul Golgi -> transport la endozomi/lizozomi -> eliberarea
moleculelor clasa II din legatura cu lanturile invariante -> moleculele clasa II se leagă de
fragmentele de peptide antigenice -> transport la suprafața celulei.
2. previne legarea peptidelor antigenice la molecule de clasa II, cel puțin până când
molecula de clasa II ajunge in compartimentul endolitic, unde peptidele antigenice și
moleculele de clasa II se leagă împreună pentru prima dată.
• Este încă un punct de dezbatere cu privire la locatia exacta unde se leaga peptidele
antigenice pe moleculele de clasa II, dar cele mai multe date arată că legarea are loc
în cadrul endozomilor sau lizozomilor unde mediul devine din ce in ce mai acid.
• Toate moleculele MHC de pe suprafața unei celule particulare prezentatoare de antigen leagă aceeași secvență lineară de
aminoacizi din antigenul prelucrat. In acest mod, toate complexele MHC-peptidă de pe suprafața unei APC sunt capabile
de a se asocia cu un singur receptor specific al celulelor T.
• Lungimea secvenței peptidei în asociere cu molecule MHC este importanta, deoarece cu cat lungimea peptidului
antigenic este mai scurtă, cu atât creste probabilitatea ca proteinele prezente în mod normal în celula sa contina aceeași
secvență de aminoacizi. Această înseamnă că celulele imune ar putea recunoaște proteinele proprii și sa reacționeze
împotriva lor. Prin urmare, peptidele antigenice trebuie să aibă o lungime care să asigure recunoașterea acestora de către
receptorul celulei T ca antigen si nu ca self.
• Peptidele care se leagă la locusurile MHC clasa I sunt formate, de obicei, din 8 și 10 aminoacizi, în timp ce peptidele care
se leagă la MHC clasa II au, de obicei, intre 12 și 24 aminoacizi.
• Secvența peptidică se leagă strâns la molecula MHC în mai multe puncte, astfel că recunoașterea de către receptorul
celulei T poate avea loc înainte ca peptida sa se decupleze de molecula MHC.
• Conditionarea ca o secvență de peptidă trebuie sa fie scurta pentru a se lega la molecula MHC, presupune că cele mai
multe antigene proteice mari trebuie să fie degadate pentru a le distruge structura secundară și terțiară. Unele
proteine antigenice, cum ar fi insulina exogena, necesită o degradare limitată pentru a-si expune epitopul antigenic
necesar legarii la molecula MHC, în timp ce altele, cum ar fi fibrinogenul, nu necesita degradare.
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu 17
Procesarea si prezentarea antigenului cu MHC clasa II
18
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
PREZENTAREA ANTIGENULUI
• Prezentarea antigenului inseamna, strict vorbind, activarea celulelor T prin intermediul
receptorilor de celule T, care recunosc specific peptide antigenice asociate fie cu
molecule MHC clasa I fie cu molecule MHC clasa II, pe suprafața celulelor prezentatoare
de antigen (APC).
• Celula T este celula primară care răspunde la prezentarea antigenului. Celulele T recunosc
antigenul doar în contextul moleculelor MHC adecvate. Prin urmare MHC self este
necesar pentru prezentarea antigenică catre celulele T, care sunt activate si isi exercita
functia de celule helper sau citotoxice.
1. Teoria dublei recunoașteri: presupune ca o celula T poate avea două tipuri distincte de receptori, un receptor de
legare la peptide antigenice și celălalt pentru legarea de molecule MHC.
2. Teoria recunoașterii asociate: presupune ca o celula T are un singur receptor capabil sa recunoasca atât peptide
antigenice cat și molecule MHC.
• Cele două teorii de recunoaștere, au fost testate folosind celule T hibrid, rezultate din fuziunea unei celule T
parentală cu un MHC (k) si o specificitate antigenica definita (A) cu o celulă T cu un MHC (1) si o specificitate
antigenica diferita (B).
• Conform teoriei recunoașterii asociate, un astfel de hibrid de celule T se va activa si va prolifera ca răspuns numai la
specificitățile antigen-MHC ale celulelor parentale , Ak sau B1, dar nu si A1 sau Bk.
• Conform teoriei dublei recunoașteri, o astfel de celulă hibridă T ar trebui să răspundă la toate cele patru specificități
antigen-MHC (Ak, B1, A1, și Bk), datorită asociației independente a antigenului cu receptorii MHC. Astfel de
răspunsuri nu au fost gasite când au fost testati hibrizi de celule T.
• Toate dovezile experimentale de până acum sprijina teoria recunoașterii asociate. Acum stim ca exista un singur
receptor al celulelor T care recunoaște atât MHC și cat peptidele antigenice. Cunoștiințele recente despre structura
moleculei MHC și capacitatea sa de a lega antigenul peptidic, ne ajuta sa intelegem mai bine modul de legare al
receptorului celulei T (TCR) la antigen și la moleculele MHC: TCR se cuplează cu complexul peptida antigenică-
MHC, iar moleculele CD4 se leaga de o regiune conservată a MHC clasa II și moleculele CD8 se lega la o regiune
conservată a MHC clasa I. 20
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
Recunoastere
Recunoastere dubla
NU
asociata DA
• Macrofagele sunt celule fagocitare ale liniei monocitare prezente în țesuturi și sunt deosebit de bine echipate pentru
prezentarea eficace a antigenului. Ele exprimă, în general, molecule MHC clasa II și, datorita proprietățile lor fagocitare
sunt extrem de eficiente în acapararea si procesarea materialelor macromoleculare sau a particulelor pe care le exprimă
apoi pe suprafata pentru recunoașterea de către limfocitele T .
• Celulele dendritice, denumite astfel datorita morfologiei lor extrem de ramificate, se gasesc in multe organe, sunt derivate
din maduva osoasa și, de obicei, exprima un nivel ridicat de antigene MHC clasa II. Celulele dendritice sunt active, mobile si
pot recircula între fluxul sanguin și țesuturi. Spre deosebire de macrofage, celule dendritice au o capacitate limitată de
procesare a antigenului și pot prezenta antigene prelucrate anterior și eliberate de alte celule. Celulele Langerhans sunt un
exemplu de celule dendritice care sunt localizate la nivelul pielii.
• Limfocitele B, nu au activitate fagocitara dar, datorită potențialului lor de a lega antigenul cu afinitate mare, au capacitatea
de a concentra cantitati scăzute de antigen pe suprafața lor, de a-l endocita si de a-l prelucra pentru a-l prezenta pe
suprafața lor ca peptid antigenic în asociere cu antigene MHC. In acest mod, celulele B devin celule prezentatoare de
antigen foarte eficiente.
• Celulele T helper, deși nu sunt considerate APC clasice, pot acționa ca atare în anumite condiții de activare a lor. La om si
alte specii de mamifere, cu excepția soarecilor, celulele T activate exprima moleculele MHC clasa II și, de asemenea,
regleaza MHC clasa I. Astfel de evenimente de activare pot servi pentru a recruta celule T CD4+ suplimentare, care sa
sprijine eficient celulele B și celulele citotoxice T CD8+.
25
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
APC PREZINTA CATRE
Macrofage Celule T via antigene MHC
Celule dendritice Celule T via antigene MHC
Celule B Celule T via captarea antigenului de catre
anticorpii de suprafata si antigenele MHC
• Prezentarea antigenului este procesul în care fragmente proteolitice de antigene sunt încărcate în
molecule MHC și prezentate pe suprafața celulei. APC prezinta MHC ducând la activarea și
reactivarea celulelor T. In general, celulele care prezintă molecule MHC clasa II sunt cunoscute ca
celule APC profesionale, iar acestea sunt celulele dendritice, macrofagele și celulele B.
• Fragmente proteolitice ale proteinelor exogene, cele care au originea în afara celulei, cum
ar fi bacteriile și proteinele găsite în țesuturile și fluidele extracelulare, sunt încărcate în
molecule MHC clasa II. Fragmente proteolitice ale proteinelor provenite din interiorul
citoplasmei celulei, cum ar fi proteine virale, sunt încărcate în molecule MHC clasa I.
• Celule dendritice imature capteaza microbi, celule infectate, celule moarte sau molecule
ale acestora, fie prin fagocitoza mediată de receptor fie prin macropinocitoza.
• Prin procesul de selecție pozitiva și negativa a timocitelor, sistemul imun adaptiv este
asigurat de o populație de celule T naive care au TCR-uri care pot răspunde la peptide
nonself prezentate de moleculele MHC self. Celulele-T autoreactive sunt eliminate.
• Celulele naive T CD4+, activate prin sinapsa imunologica încep să-și exprime o varietate
de citokine și receptori pentru citokine la suprafață celulară.
28
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
REZUMATUL 2
• Răspunsurile imune umorale sunt cele care implică acțiunile imunoglobulinelor, anticorpilor sau
complementului. Numai celulele B și forma lor complet diferențiată, plasmocitele, sintetizeaza imunoglobuline.
Celulele mature B, care coexprima IgD și IgM, sunt gata activate.
• Numarul celulelor T și B creste ca răspuns la stimuli antigenici pentru a produce celule T și B mature, activate.
• Eozinofilele și celulele NK recunosc modificarile din porțiunea Fc a anticorpului legat la un antigen. Ele ucid
celulele “marcate” de anticorpi printr-un proces cunoscut sub numele de citotoxicitate celulara dependentă de
anticorpi (ADCC).
• Mastocitele și bazofilele conține granule citoplasmatice compuse dintr-o varietate de mediatori chimici
(histamina, serotonina, factorului plachetar activator) implicate în generarea de inflamație.
• Sistemul imun adaptiv al mamei oferă protecție pasivă la făt. Aceasta se realizează prin transferul pasiv al IgG
prin placentă.
• Celule epiteliale specializate din glandele salivare și lacrimale, tractul respirator, intestinul subțire și din tesutul
mamar, transporta molecule dimerice de IgA (IgA 1 sau lgA2) dinspre suprafata lor interna catre suprafata
externa prin intermediul unui receptor specializat care este scurtat proteolitic si se transforma in componentă
secretorie.
29
Curs 7 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu
Intrebari
1. Cum sunt procesate proteinele virale intracitoplasmatice in
vederea prezentarii catre limfocite?
2. Cum sunt procesate antigenele extracelulare in vederea
prezentarii catre limfocite?
3. Calea de prelucrare a antigenului legata de MHC clasa I.
4. Calea de prelucrare a antigenului legata de MHC clasa II.
5. Care este rolul calnexinei si al lantului invariabil?
6. Cum se produce interactiunea peptid antigenic-MHC?
7. Teoria dublei recunoasteri si teoria recunoasterii asociate.