Anemiile aplastice

Prof. Dr. Anca Colita

ANEMIA APLASTICA
Anemia aplastică este o afectiune severa, potential
fatala, în care producția de eritrocite, leucocite și
trombocite este foarte scazuta.

Anemia aplastică poate să apară la toate grupele de

vârstă și la ambele sexe.
Boala este caracterizata prin
1. pancitopenie periferică

2. maduva osoasa hipocelulara.

Anemia aplastica (AA)
Anemie hiporegenerativa caracterizata prin:
Pancitopenie
Neutropenie < 1,5 x 10^9/L
Tr < 50 x 10 ^9/L
Hg < 10 g/dl
Maduva osoasa (MO) hipocelulara pentru varsta
Absenta infiltratiei neoplazice sau al fibrozei
medulare
 Key Characteristics of Aplastic Anemia (AA)
AA is a rare, life-threatening, bone marrow failure syndrome Bone marrow biopsies
characterized by:
• A hypocellular bone marrow (with a limited number of HSCs and Normal bone marrow
hematopoietic progenitor cells [HPCs]) in the absence of abnormal
infiltration or fibrosis
• A peripheral pancytopenia: lack of bone-marrow-derived cells and
elements (erythrocytes, leukocytes, and platelets) in the blood

Healthy (left) and aplastic (right) Impact of AA on bone marrow:

bone marrow hypocellular bone marrow with
increased adipose tissue and
Forming Few
decreased hematopoietic cells
Bone blood Bone blood
cells cells

Bone
Bone
marrow
marrow

Adapted from Young NS. N Engl J Med. 2018;379:1643-56.

Etiologie AA constitutionale
AA dobandite
 Idioaptica (70-80%)
 Anemia Fanconi
 Postinfectioasa :
 Virala: hepatitice, herpes virusuri (CMV,  Diskeratosis congenita
EBV, HHV6, VZV), HIV, parvovirus B19,  AA ca urmare a altor
rubeola,
 Non-virala: rara (ex TBC)
sindroame de insuficienta
 Medicamente : medulara:
 Antibiotice: cloramfenicol,
 Trombocitopenia
 Antimalarice: cloroquina amegakariocitara congenitala
 Anticonvulsivante: fenitoin, (CAMT)
carbamazepina  Schwachmann-Diamond
 Antiinflamatorii: fenilbutazona, sindrom (SDS)
indometacin, saruri de aur  anemia Diamond Blackfan
 Antitiroidiene: carbimazol, propiltiouracil
(DBA)
 Hipoglicemiante orale: sulfoniluree
 Expunere la s. chimice sau toxice (benzen,
vopsele, adezivi, insecticide)
 Altele : HPN, LES, AIJ, sarcina, malnutritie
 Three main pathophysiological mechanisms that can lead
to the development of AA
Direct injury Immune mediated
Acquired immune AA
Drugs
Chemotherapy agents, anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin)
Systemic auto-immune disease
Systemic lupus erythematosus
Antibiotics Eosinophilic fasciitis
Sulphonamides, chloramphenicol Thymoma

Anti-thyroid
Methimazole Constitutional immune dysregulation
CTLA-4 deficiency
DADA2
Non-steroidal anti-inflammatory drugs GATA2 deficiency
Indomethacin, phenylbutazone
Bone marrow failure related
Other anti-inflammatory
Gold

Chemicals Inherited bone marrow failure syndromes

Benzene, solvents, glue vapours, pesticides Fanconi anemia
Dyskeratosis congenita
Shwachman–Diamond syndrome
Radiation Diamond–Blackfan anemia
Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia
Infection Pearson syndrome
Sepsis, viral (hepatitis A, B and C, parvovirus B19, HIV, EBV, CMV) Severe congenital neutropenia
Thrombocytopenia absent radii
Ataxia-pancytopenia syndrome
Infiltration MECOM-associated syndrome
Malignant disease: Hematological, metastatic
Non-malignant: Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Clonal disorders
Depletion PNH
Haematinic and other vitamin (D, B12, folic acid, ferritin) deficiency Myelodysplasia: Refractory cytopenia of childhood
Anorexia nervosa

Adapted from Young NS. N Engl J Med. 2018;379:1643-56.

AA dobandita vs constitutionala
Dg diferential trebuie realizat inaintea stabilirii planului
terapeutic atat la copii cat si la adulti
! 25 % din anemiile constitutionale nu asociaza alte malformatii
! Anemiile constitutionale pot deveni evidente clinic la varsta
adulta
Teste obligatorii pentru dg dif:
 AF: test de fragilitate cromozomiala
 DSK: lungimea telomerelor
 SDS: teste pozitive pt insuficienta de pancreas exocrin
 DBA: eADA
Dg de certitudine pt fomele congenitale – teste genetice
AA DOBANDITA
Epidemiologie
Boala foarte rara: 1-3/1.000.000 copii
>70% din fm dobandite au la prezentare criterii de
SAA
Usoara predominenta a sexului masculin
AA dobandita- patogenie
1. Defect primitiv al celulelor stem hematopoietice
2. Cauza extrinseca:
A)Fenomene de autoimunitate mediata celular
impotriva celulelor stem hematopoietice sau
progenitorilor
B) Anomalii ale stromei medulare sau a micromediului
medular
C) Deficit al factorilor de crestere
AA dobandita: manifestari clinice
Debut de sapt – luni
Durata prelungita a simptomelor – suspiciune de
anemie aplastica constitutionala
Sindrom de insuficienta medulara:
Anemie: paloare, astenie, cefalee
Sindrom hemoragipar: petesii, epistaxis, gingivoragii etc
Sindrom infectios
 Criterii de severitate AA
Clasificare Criterii
Non-severa MO hipocelulara fara indeplinirea criteriilor pentru forma severa
(moderata) (SAA)sau foarte severa (VSAA

< 25% din MO ocupata de celule

SI 2 din urmatoarele criterii din sangele periferic:

Severa (SAA
• PMN: < 0.5 × 109/L
• PLT: < 20 × 109/L
• Reticulocite: < 20 × 109/L

< 25% din MO ocupata de celule

SI 2 din urmatoarele criterii din sangele periferic:

Foarte severa (VSAA)
• PMN: < 0.2 × 109/L
• PLT: < 20 × 109/L
• Reticulocite: < 20 × 109/L

Killick SB, et al. Br J Haematol. 2016;172:187-207

AA dobandita: investigatii
Hemograma, formula leucocitara, reticulocite, frotiu sanguin
HbF (inainte de transfuzii, semn de hematopoieza de stress)
Coagulare
Feritina, vit B12, folat
BM aspirat + biopsie (+ examen citogenetic)
Biochimie
Virusologie
Imunologie
Flow-citometrie: pt HPN
Imagistica: ECHO pt anomalii sugestive pt an constitutionala
Teste de exludere a an. constitutionale: fragilitate cromozomiala,
genetica moleculara
Teste HLA
Diagnostic
Sange periferic Biopsie MO
*Pancitopenia *incarcare grasa
*anemie *numar redus de celule
- normocitara (VEM hematopoietice
normal) *limfocite si plasmocite
- normocroma in cantitate crescuta
*reticulocite scazute
AA: diagnostic diferential
AA dobandita vs AA constitutionala
LA fm aplastica (preleucemie)
Mielodisplazie cu hipoplazie
 Evolutia si prognosticul AA dobandite
Evolutia AA

- O complicație a SAA este apariția anomaliilor citogenetice în HSC. Consecințele

clinice ale anomaliilor citogenetice sunt variabile.
- Expansiunea HSC cu anomalii citogenetice se numește evoluție clonală și poate duce
la progresia SAA către boli maligne: sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă
acută (AML)
Prognostic AA
- SAA netratată are un risc mare de deces.
- SAA și VSAA au o rată a mortalității la 2 ani de aproximativ 80% numai cu
tratament suportiv
- Infecția datorată neutropeniei este cauza majoră de deces în SAA.
- Trombocitopenia face pacienții vulnerabili la deces prin hemoragii severe
- Tratamentele moderne - imunosupresia sau transplantul de celule stem - au
o rată de supraviețuire la 5 ani care depășește 85%, vârsta mai tânără fiind
asociată cu o supraviețuire mai mare.
Young NS, Kaufman DW. Haematologica. 2008;93:489-92.
Marsh JCW, et al. Br J Haematol. 2009;147:43-70.
Tratament

Factori de crestere
Transplant medular

Imunosupresie Suportiv
TRATAMENT
1. identificare agent etiologic
2. tratament suportiv
 Transfuzii izogrup izogrup , cu produse iradiate,
leucodepletate
 Antibiotice, antifungice
3. allotransplant de celule stem hematopoietice
-donator inrudit
Curativ in 60-90% cazuri
aplicabil la 30% DIN CAZURI
- Donator neinrudit
- Donator haploidentic
4. Imunosupresie
Cyclosporina + ATG
Corticosteroizi
High dose cyclophosphamide
5. Factori de crestere
agonist de receptor de trombopoetina
 SAA algoritm de tratament
Idiopathic AA
No sibling donor
or age ≥ 40
HLA-identical sibling donor
years
and age < 40 years
hATG +
CsA
HSC Refractory or relapsed
T

10/10 (8/8 MUD)

Marrow/Cy + ATG/CsA Age < 30 years
MTX Ye 1st year
s No

TPO-RAs
Unrelated matched BMT Repeated IST alternative
(mismatch HSCT)
AA, aplastic anemia; ATG, antithymocyte globulin; BMT, bone marrow transplantation; CsA,
cyclosporin A; Cy, cyclophosphamide; hATG, horse antithymocyte globulin; HLA, human leukocyte
antigen; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; IST, immunosuppressive therapy; MTX,
methotrexate; MUD, matched unrelated donor; TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Adapted from Peffault de Latour R, et al. Severe Aplastic Anemia and PNH. In: Carreras E, et al., editors. The EBMT Handbook. Cham, Switzerland: Springer Open; 2019. p. 579-85.
Anemii constitutionale
SINDROAME DE INSUFICIENTA MEDULARA
CONGENITALA
terminologie
Anemii constitutionale

Sindroame de insuficienta medulara

congenitala
- Boli cu determinism genetic
- Anomalii genetice mostenite sau
de novo
Anemiile constitutionale = sindroame de
insuficienta medulara congenitala
Boli rare
Hematopoieza ineficenta
Predispozitie pentru malignitati
+/- variate anomalii congenitale
Varsta la diagnostic
copil
adult
Distinctia intre formele congenitale si dobandite este
esentiala pentru management
Sindroame de insuficienta
medulara congenitala (SIMC)
Multilineale Unilineale
FANCONI ANEMIA DIAMOND BLACKFAN
(FA) ANEMIA (DBA)
DYSKERATOSIS SHWACHMAN
CONGENITA (DSC) DIAMOND (SDS)
AMEGAKARIOCYTIC
THROMBOCYTOPENIA
BOLI FOARTE RARE:
Kostman sdr, CDA, Dubowitz sdr, Seckel sdr,
Pearson sdr, Cartilage Hair hypoplasia (CHH),
Reticular digenesis, TAR
Patogenia SIMC
În ultimii ani s-au făcut progrese în descoperirea genelor
responsabile de transmiterea SIMC, ceea ce a permis o mai
bună înțelegere a hematopoiezei normale și a
mecanismelor prin care este perturbată la pacienţii cu
insuficienţă medulară.
Mutațiile întâlnite la pacienții cu SIMC alterează
mecanisme biologice importante pentru menținerea
stabilității genomice, cea ce explică:
 progresia către insuficiență medulară prin scăderea
numărului de celule progenitoare medulare
 susceptibilitatea crescută pentru variate tipuri de malignități.
Diagnostic SIMC
Suspiciune:
anamneză,
examen clinic
examen
hematologic Diagnostic
cert: AF,
DSC, DBA,
SDS etc
Teste specifice,
analiza
genetica AF = anemie Fanconi
DSC- diskeratoza congenitala
DBA= anemia Diamond Blackfan
SDS= sindrom Schwachman Diamond
Suspiciunea SIMC medic pediatru,
medic de familie
Anamneza:
Istoric familial de anemie, anomalii fizice sau cancer
Cosanguinitate
Existența unor anomalii congenitale și modul în care
au fost tratate – anomalii scheletice, anomalii cardiace
sau renale, imperforații anale, fistule esotraheale,
atrezie de esofag etc
Examen clinic
Examen hematologic
Suspiciunea SIMC medic pediatru,
medic de familie
Anamneza
Examen clinic:
 Cele mai frecvente anomalii, prezente de la naștere la 20-50%
dintre pacienți:
1) petele “cafe au lait”
2) hipotrofia staturală
3) anomalii ale degetelor și/sau radiusului
4) anomalii ale craniului - microcefalie
5) anomalii ale ochilor - microoftalmie
6) anomalii renale
7) anomalii ale urechii
Examen hematologic
 Anomalii structurale asociate
diverselor forme de SIMC
Piele Hiperpigmnetare generalizată, pete cafe au lait, arii hipopigmentate
Microsomie Nanism
Membre Degete: absente sau hipoplazice, bifiditate, rudimentare, trifalangeale
superioare Radius: absent sau hipoplzic, puls slab sau absent la artera radială
Mâna: eminența tenară hipoplazică, absența metacarpianului I
Ulna: displazică
Unghii: displazie unghială (DSC)

Gonade Baieți: dezvoltare insuficientă a organelor genitale, testicole necoborâte,

hipospadias, micropenis
Fetite: dezvoltare insuficientă a organelor genitale, uter bicorn, menstre
anormale
Alte anomalii Cap și față: microcefalie, micrognatism, facies triunghiular
scheletice Cervical: anomalia Sprengel, sindromul Klippel-Fiel
Coloană: spina bifida, scolioză
Torace: anomalii costale
Anomalii structurale asociate
diverselor forme de SIMC
Ochi Microoftalmie, hipotelorism, strabism, falduri epicantice,
cataractă, astigmatism
Urechi Hipoacuzie (de conducere), formă anormală, atrezie, anomalii
de ureche medie
Aparat urogenital Rinichi ectopic, anormal, în potcoavă,
hipopazic/displazic/absent, hidronefroză sau megaureter
Aparat digestiv Atrezie de esofag/duoden/jejun, imperforație de anus, fistulă
eso-traheală, leukoplakie, insuficiență de pancreas exocrin
Membre inferioare Displazie congenitală de șold, sindactilie, degete anormale
Aparat Variate defecte structurale cardiace
cardiopulmonar
Suspiciunea SIMC medic pediatru,
medic de familie
Anamneza
Examen clinic
Examen hematologic
Examenul sangelui periferic
Examenul maduvei osoase
Electroforeza Hg
Teste de laborator:
Hemograma Electroforeza Hb
Citopenii HbF crescuta
usoare/moderate la
debut
Persistente
Trombocitopenia
izolata – dg dif cu PTI

Macrocitoza
(VEM>100 fl)
Tablou Hematologic

FA Pancitopenia Macrocitoza HbF ↑

DSC Pancitopenia Macrocitoza HbF ↑

SDS Neutropenia HbF ↑

DBA Anemia Macrocitoza HbF ↑

Maduva osoasa
Nu exista anomalii
patognomonice
MO: hipocelularitate si
incarcare grasa
Permite excluderea af maligne
Poate arata modificari
displazice
Dg dif intre SIMC si SMD este
dificil
Examinarea MO trebuie
repetată periodic din cauza
riscului crescut al acestor
pacienți de a dezvolta leucemii
acute sau mielodisplazii.
Dr. Camelia Dobrea
Teste specifice pentru diagnostic
Testul de fragilitate cromozomială
 Cultivarea limfocitelor din sângele periferic în
medii de cultură suplimentate cu diepoxibutan
(DEB) sau mytomicină C (MMC) se asociază cu
fragmentarea cromozomilor și este patognomonică
în anemia Fanconi.
Testul de determinarea lungimii telomerelor
DSC este caracterizată de scurtarea anormală a
lungimii telomerelor
Determinarea nivelurilor de adenosindeaminaza
eritrocitară (eADA)
pacienții cu DBA au nivele crescute ale acestei
enzime
Testarea Genetica - NGS
Multe gene au fost identificate
Un rezultat negativ nu exclude un sindrom genetic
AF: au fost decrise 21 gene ale căror mutații duc la deficiențe
ale mecanismelor de reparare ale ADN-ului.
 DSC: au fost identificate, în majoritatea cazurilor, mutații ale
genei DKC1 de la nivelul cromozomului Xq28, dar și la nivelul
genei TERC de pe cromozomul 3q într-un număr mai mic de
cazuri.
 Sunt descrise în prezent mutații la nivelul a 13 gene.
SDS: mutații în gena SBDS de pe cromozomul 7.
DBA : asociată cu mutații ale genei RPS19 de pe cromozomul
19 în 25% din cazuri.
trombocitopenia amegakariocitică: unele cazuri prezintă
mutații ale genei receptorului pentru trombopoietină (c-mpl)
de pe cromozomul 1.
Anemia Fanconi !!!! SINOPSIS MEDICINA

Definitie: forma rara de anemie aplastica constitutionala cu

transmitere autozomal recesivă (Aur) sau X-linkata
caracterizata prin instabilitate genomica secundara unor
mutatii ale genelor implicate in controlul stabilitatii
genomului, cu evolutie catre insuficiență medulară, și risc
crescut de aparitie a neoplaziilor (leucemie)
I/E =
 Sindrom de insuficienta medulara: oboseală, dispnee de efort,
infecții frecvente;
 Anomalii congenitale: frecvent statură mică, pigmentări
tegumentare anormale (pete café au lait sau zone
hipopigmentate), rinichi în potcoavă și anomalii ale degetelor,
etc.
Pete café au lait Nanism Microcefalie

Facies triunghiular Sindactilie Apendice

preauricular
Tipul I (cazuistica personală) :
hipoplazie minoră generalizata
Anomalii ale policelui –
anemie Fanconi
Tipul IV (cazuistica personala):
police flotant
Tipul II (imagine preluată
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fanconi-anemia)
-A - absența mușchilor tenari intrinseci
- B - ingustarea spațiului police-index
- C - insuficienta ligamentului ulnar colateral
Tipul V (imagine
preluată
http://ghr.nlm.nih.gov/c
ondition/fanconi-
anemia)
- absența policelui
 !!!! SINOPSIS MEDICINA

Anemia Fanconi
Laborator =
 Pancitopenie: Hb, Ht, reticulocite, trombocite și
leucocite (neutrofile) ↓
 VEM (volum eritrocitar mediu) ↑
 Hemoglobina fetala (HbF) ↑
 α-fetoproteina serică (AFP)↑
 biopsia medulară: hipocelularitate
 analiza cromozomială detectează multiple rupturi
ale benzilor
FA cells were treated with mitomycin C and harvested in metaphase. Typical
abnormalities include radial formation (green circle) and chromosome breaks (red
arrows).
 !!!! SINOPSIS MEDICINA

Anemia Fanconi
Tratament =
Tratament suportiv: antibiotice, transfuzii
- factorii de creștere hematopoietici; androgenii și
corticosteroizii pot crește activitatea medulară
Tratamentul insuficientei medulare: transplant medular
sau de celule stem hematopoietice

Complicații = decesul în copilărie este frecvent datorat

insuficienței medulare sau dezvoltarii leucemiei
 !!!! SINOPSIS MEDICINA

Anemia Diamond–Blackfan
Definitie: Anemie congenitală eritroida pură, este cel
mai probabil cauzată de un defect în celule eritroide
progenitoare
I/E =
Sindrom anemic: oboseală, dispnee, cianoză și paloare
observate precoce, in primele 2 luni de viata

Anomalii fizice: anomalii cranio-faciale, anomalii ale

degetelor, anomalii cardiace, anomalii urogenitale
hipogonadism, dizabilitate intelectuală
 !!!! SINOPSIS MEDICINA

Anemia Diamond–Blackfan
Laborator =
 Anemie hiporegenerativa: Hb scăzută, Ht scăzut, reticulocite scăzute
 anemie macrocitara: VEM crescut
 biopsia medulară: eritroblastopenie
 Eritropoietina crescuta !!!!
 adenosindeaminaza eritrocitară (eADA) ↑

Tratament =
 corticosteroizi
 Atentie in primul an de viata; risc de intarziere crestere/dezvoltare
 transfuzii
 transplant medular
 Pentru pacientii refractari la corticosteroizi
Managementul SIMC
sunt boli genetice foarte rare – diagnosticul de certitudine
și tratamentul corect se poate efectua doar în centre înalt
specializate
sunt maladii cronice cu afectare multisistemică – necesită
echipe multidisciplinare pentru tratament și monitorizare;
sunt afecțiuni asociate cu o predispoziție importantă
pentru apariția a diferite tipuri de cancer – expunerea la
radiații ionizante, agenți de mediu carcinogeni, anumite
proceduri medicale sau medicamente pot crește acest risc;
sunt afecțiuni cu impact psihosocial – în special în
familiile cu mai mulți membri afectați.
Particularități ale tratamentului pacienților
cu SIMC
 Monitorizarea și corectarea unora dintre anomaliile fizice
 intervenții ortopedice pentru anomalii mână, degete, coloană,
membre inferioare,
 intervenții de chirurgie plastică pentru anumite anomalii faciale, etc.
 Monitorizarea și protezarea auditivă în cazul anomaliilor auditive
 Monitorizarea și corectarea anomaliilor cardiace, pulmonare, renale
sau gastrointestinale
 Monitorizarea hematologică și stabilirea indicației de transplant
medular, procedură care reprezintă singura soluție pentru
insuficiența medulară.
 Orice pacient diagnosticat cu SIMC trebuie inclus în program de
transplant medular cu efectuarea profilului HLA și inițierea
procedurii de căutare de donator compatibil.
 Importanța utilizării unei proceduri de condiționare cu regim de
intensitate redusă, adaptat fiecărui tip de SIMC, pentru evitarea
efectelor adverse majore.
Particularități ale tratamentului pacienților
cu SIMC
 Monitorizarea și terapia de substituție hormonală pentru pacienții cu
variate tipuri de insuficiențe endocrine asociate
 Monitorizarea riscului de apariție a cancerului prin includerea în
programe de screening adecvate riscului individual.
 transplantul medular nu determină vindecarea bolii, doar amelioareza
calitatea hematopoezei, fără a diminua riscul de evoluție spre cancer
 unele studii sugerează un risc crescut de malignizare la acești pacienți,
secundar chimioterapiei din procedura de condiționare.
 Consilierea psihologică pentru a ajuta pacientul și familia să se
adapteze la afecțiunea cronică, cu potențial evolutiv și care implică
numeroase proceduri medicale.
 Sfatul genetic pentru identificarea altor membri ai familiei afectați de
aceeași afecțiune și posibilitatea transmiterii la generațiile următoare.