METABOLISMO DE LIPIDOS

ACIDOS GRASOS
Los cidos grasos pueden presentarse como:
1.- Acidos grasos libres o cidos grasos no esterificados
(AGNE).
2.- Acidos grasos esterificados (formando parte de) :
.- Triglicridos
.- Fosfolpidos
.- Glicolpidos
.- Esteres de colesterol
Los cidos grasos se transportan:
a.- En la sangre: ligados a la albmina.
b.- En las clulas: unidos a las protenas ligadoras de cidos
grasos.


- Glicerolpidos
a) Gliceroglucolpidos
b) Glicerofosfolpidos (fosfolpidos)
- Esfingolpidos
a) Esfingoglucolpidos
b) Esfingofosflpidos

ABSORCION DE LIPIDOS

QUILOMICRON

M Colesterol Colesterol Apo B
48

I - MAG - MAG
C Fosfolpidos Fosfolpidos
E Vit. Lipos. Vit. Lipos. Triglicridos
L AGNE AGNE
A - MAG - MAG


Luz intestinal Enterocito


SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Glucosa Piruvato

Acido graso
Piruvato

Acetil CoA

Oxalacetato Citrato Citrato Acetil CoA

Malato -KG

Fumarato Succinil CoA Colesterol
Oxalacetato
NADPH
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Acetil CoA + ATP + CO
2


Acetil-CoA Carboxilasa(Biotina)
Malonil CoA + ADP + Pi
ACIDO
NADPH
GRASO
NADPH
SINTASA

ACIDO PALMTICO
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
S
p
H . S
p
H
Acetil-CoA + E-ACP S
c
H E-ACP S
c
-CO-CH
3

Acetil transferasa



S
p
-CO-CH
3
S
p
-CO-CH
3
E-ACP S
c
H E-ACP Sc-CO-CH
2
-COO
-

+ Malonil-CoA Malonil transferasa

S
p
-CO-CH
3
S
p
H
E-ACP Sc-CO-CH
2
-COO
-
E-ACP Sc-CO-CH
2
-CO-CH
3


Enzima condensante

CO
2
.... SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
S
p
H


E-ACP Sc-CO-CH
2
-CO-CH
3
+ NADPH + H
+

-cetoacil-ACP reductasa

NADP
+


S
p
H

E-ACP Sc-CO-CH
2
-CHOH-CH
3


-hidroxiacil deshidratasa


H
2
O


S
p
H

E-ACP Sc-CO-CH=CH-CH
3

.... SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
S
p
H

E-ACP Sc-CO-CH=CH-CH
3
+ NADPH + H
+

,-insaturado acil reductasa
NADP
+

S
p
H

E-ACP Sc-CO-CH
2
-CH
2
-CH
3



Sp-CO-CH
2
-CH
2
-CH
3
E-ACP Sc-H

.... SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Sp-CO-CH
2
-CH
2
-CH
3
E-ACP Sc-H + COOH-CH
2
-COO-S-CoA
Malonil transferasa

Sp-CO-CH
2
-CH
2
-CH
3
E-ACP Sc-CO- CH
2
- COO
-

Enzima condensante
CO
2

Sp-H

E-ACP Sc-CO- CH
2
- CO-CH
2
-CH
2
-CH
3

.... SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Sp-H

E-ACP Sc-CO- (CH
2
)
14
-CH
3


Palmitil desacilasa


Acido Palmtico

Sp-H

E-ACP Sc-H



Acido Palmtico Tioquinasa Palmitoil-CoA
+ ATP + CoA-SH + AMP + PPi



REGULACION DE LA SINTESIS DE
ACIDOS GRASOS
La regulacin se realiza por:
e Disponibilidad del sustrato: Acetil-CoA.
e Actividad de la Acetil-CoA carboxilasa.
La acetil CoA carboxilasa cataliza la reaccin limitante de la
sntesis de cidos grasos.
Existe en dos formas:
+ Acetil CoA carboxilasa (inactiva) - P
+ Acetil CoA carboxilasa (activa)
Es regulada por mecanismos de accin lenta y rpida.
REGULACION DE LA SINTESIS DE
ACIDOS GRASOS
A corto plazo:
N Activacin alostrica por citrato.
N Inhibicin alostrica por Acil-CoA (C16 y C-18).
Modificacin covalente:
N Inhibida por fosforilacin
N Activada por defosforilacin
A largo plazo:
Dieta con alto contenido en carbohidratos o libre de lpidos
incrementa su sntesis.
Dieta con alto contenido de lpidos, el ayuno o elevados niveles
de glucagon, disminuyen su sntesis.

ACIDOS GRASOS
POLIINSATURADOS
Son de configuracin CIS.
Por accin del calor se convierten en TRANS.
El linoleico y linolnico son cidos grasos
esenciales.
En el hgado existen sistemas de alargamiento
y desaturacin de los cidos grasos.
Los cidos grasos esenciales se encuentran
generalmente en el C-2 de los fosfolpidos
(lecitinas)
DESATURACION Y ALARGAMIENTO DE
LA CADENA DE ACIDOS GRASOS NO
SATURADOS

Oleico -9
18:1 (9)
6
Desaturasa
18:2 (6,9)
Elongasa
20:2 (8,11)

5
Desaturasa
20:3 (5,8,11)
Elongasa

22:3 (7,10,13)


OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
HIGADO
Acido graso Acil CoA


CAT
MITOCONDRIA
Acil CoA
FADH
2

-oxidacin -hidroxibutirato
NADH + H
+

2 Acetil CoA Aceto acetato
ATP AMP + PPi
TRANSPORTE DE ACIDOS
GRASOS A LA MITOCONDRIA
Acil-CoA + Carnitina

CAT-I
Membrana Acil Carnitina
Mitocondrial CAT

CAT-II CoA

Acil CoA Carnitina
-OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
Acil CoA (n-16)

FADH
2

FADH
2


NADH + H
+

NADH + H
+



Acil CoA (n-14)

Acil CoA (n-12) Acetil CoA

Acil CoA (n-10) Acetil CoA

Acetil CoA

-OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
Acil CoA
Acil CoA FAD
deshidrogenasa FADH
2

Trans-enoil CoA



Trans enoil CoA H
2
O
hidratasa
L- -hidroxiacil CoA
-hidroxiacil CoA NAD
deshidrogenasa NADH + H
+

-cetoacil CoA
Tiolasa CoA SH

Acetil CoA
REFSUM
METABOLISMO DEL PROPIONATO
Propionil CoA + ATP + CO
2

Carboxilasa

Metil malonil CoA

Isomerasa

Succinil CoA
Ciclo de Krebs
RENDIMIENTO ENERGETICO DE
LOS ACIDOS GRASOS
7 Enlaces (NADH FADH
2
) 7 X 5 35 ATP
8 Acetil CoA (Ciclo de Krebs +CTE) 8 x 12 96 ATP
131ATP

Se usa 1 ATP en la activacin
La pirofosfatasa escinde enlace PPi 2ATP
129 ATP
129 x 7.6 = 980 Kcal.

METABOLISMO DE LOS
CUERPOS CETONICOS
Acetoacetil CoA Acetil CoA
HMG-CoA sintetasa
-OH- -CH
3
glutaril CoA HMG CoA
NAD
+
NADH + H
+
liasa
-hidroxibutirato Acetoacetato

CO
2


Acetona
METABOLISMO DE LOS
CUERPOS CETONICOS
TEJIDOS EXTRAHEPATICOS

Acetoacetato Succinil CoA
Acetoacetato Succinil CoA
Transferasa
Succinato Acetoacetil CoA
Tioforasa CoA SH
Acetil CoA
CICLO DE KREBS
CUERPOS CETONICOS
HIGADO SANGRE TEJ. EXTRAHEP.

Acil CoA Pulmones Acil CoA

Acetil CoA Acetona Acetil CoA


Cuerpos Cuerpos Cuerpos
Cetnicos Cetnicos Cetnicos

Ciclo de Krebs Orina Ciclo de Krebs
METABOLISMO DE LOS
CUERPOS CETONICOS
Tejido adiposo
Acidos grasos

Acidos grasos
HIGADO
Cuerpos cetnicos


CEREBRO CORAZON RIONES
TEJIDO MUSCULAR
Orina

METABOLISMO DE
TRIACILGLICEROLES
E La Acil-CoA sintetasa o tioquinasa se encuentra en
el retculo endoplsmico y en la mitocondria.
E Su principal aceptor es el sn-glicerol-3-P.
E La esterificacin en C-2 es relativamente selectiva
para cidos grasos no saturados.
E El fosfatidato es el intermedio comn para la
sntesis de triglicridos y fosfoacilglicridos.
E El fosfatidato puede seguir 3 rutas diferentes:
4 Formar Glicerol-3-fosfato.
4 Convertirse en CDP-diacilglicerol.
4 Hidrolizarse a Diacilglicerol.
SINTESIS DE TRIGLICERIDOS EN EL
HIGADO
Glicerol quinasa Glicerol-3-P desh. GLUCOSA
Glicerol Glicerol-3-P DHAP
ATP Acil-CoA
Acil-CoA G-3-P
Acil Transf. DHAP Acil Transf.

1-Acil Glicerol-3-P 1-Acil-DHAP
1-Acil DHAP Reductasa
Acil-CoA
1-Acil-G-3-P
Acil Transferasa

1,2-Diacil Glicerol Fosfato

SINTESIS DE TRIGLICERIDOS EN
EL HIGADO
1,2-Diacil glicerol-Fosfato

Fosfatidato fosfohidrolasa
Pi
1,2-Diacil glicerol

Acil-CoA Diacil Glicerol Acil Transferasa


TRIGLICERIDO
HIDRLISIS DE LOS
TRIGLICERIDOS

TG
Glicerol
LP AGNE LP


LP Isomerasa
Diglicrido -MAG -MAG
MOVILIZACION DE LOS ACIDOS
GRASOS
Hormonas tiroideas TEJIDO ADIPOSO
Epinefrina (+)
Norepinefrina ATP
(+)
Glucagon (+)
ACTH (+) ADENIL PPi
TSH CICLASA
Hormona del (+)
crecimiento AMPc
(-)
Insulina (-) Fosfodiesterasa
Prostaglandinas
Acido Nicotnico 5-AMP (-)
Metil xantinas
MOVILIZACION DE LOS ACIDOS
GRASOS

Protein quinasa (Inactiva)
AMPc s.u.r.- s.u.c.
AMPc + s.u.r. Lipasa Sensible a la Accin
Hormonal (Inactiva)
Protein quinasa (Activa) Pi
s.u.c. Fosfatasa
Lipasa Sensible a la Accin
Hormonal (Activa)-P
AGNE
+ 2-Monoacilglicerol 1,2-Diacil Glicerol TG
MG-Lipasa AGNE AGNE
Glicerol
MOVILIZACION DE LOS ACIDOS
GRASOS

TEJIDO ADIPOSO
SANGRE
Triglicridos


HIGADO
Glicerol + AGNE Albmina
AGNE AGNE


Glicerol Glicerol




Apolipoproteinas
Peso molecular
Kda
Concentracin en
plasma g/l
Funcin
Apo AI 28,000 1.0 1.5 Activar enzima LCAT
Apo AII 17,000 0.3 0.5 ?
Apo AIV 46,000 0.15 0.20
Secrecin de quilomicrones y
transporte reverso de
colesterol.
Apo B48 250,000 0.5 Secrecin de quilomicrones
Apo B100 513,000 0.8 1.0 Interaccin con receptor LDL
Apo CI 6,500 0.04 0.07 Activacin de LACT
Apo CII 8,500 0.03 0.08 Cofactor de LPL
Apo AIII 8,750 0.8 0.15 Inhibicin de LPL y su receptor
Apo E 39,000 0.03 0.06
Interaccin con receptor LDL y
receptor Apo E
APOLIPOPROTEINA A-I
7 Es la principal apolipoprotena de las
HDL.
7 Se sintetiza en el hgado e intestino.
7 Activa a la Lecitina colesterol acil
transferasa (LCAT).
7 Se encuentra localizada en la superficie
de las HDL.
APOLIPOPROTEINA E
7 Se sintetizan en el hgado, rin, glndula adrenal y
clulas retculo endoteliales.
7 Forma parte de las VLDL, quilomicrones y remanentes.
7 Presenta polimorfismo siendo la ms comn la forma
E3/3.
7 Permite que los remanentes sean captados por el hgado
mediante su receptor de apo E.
7 Las apo E2 son frecuentes en las hipertrigliceridemias.
7 Las apo E4 son frecuentes en las hipercolesterolemias.
7 Las apo E2 y E4 son frecuentes en la hiperlipidemia mixta.
APOLIPOPROTEINAS B-48 y B-100
7 Se sintetizan en el intestino e hgado respectivamente.
7 Un mismo gen codifica a ambas.
7 La apo B-48 se produce por una modificacin post-
transcripcional del mensaje apo B-100.
7 Ambas estn fosforiladas, aciladas y ligadas a glcidos.
7 Las apo B-100 se encuentran en las VLDL y LDL.
7 La apo B-48 forma parte de los quilomicrones y
remanentes de quilomicrones.
7 Solamente las apo B-100 interactan con los receptores de
apo B/E.
ENZIMAS: METABOLISMO DE
LAS LIPOPROTEINAS
Enzimas Propiedades
Lipasa lipoproteica Hidroliza triglicridos de los Quilomicrones y VLDL.
Sintetizada en el Tej. Adiposo y Muscular.
Presenta: polimorfismo y mutaciones.

Lecitina colesterol Esterifica colesterol de las HDL.
acil transferasa (LCAT) Regula concentracin plasmtica de HDL.

Protena transferidora Intercambia TG en VLDL, Q y Remanentes por
de steres de colesterol steres de colesterol en HDL y LDL.

Lipasa heptica Hidroliza TG y FL de remanentes de Q y VLDL .
Transformacin de VLDL en LDL.
Interconversin de sub-fracciones de HDL
TRANSPORTE DE QUILOMICRONES
HIGADO REMANENTE TEJ. ADIPOSO

B
48
E TEJ. MUSCULAR
C-I C-III
AGNE
E E

Glicerol
LLP
B
48

C-I C-I
C-II C-II
C-III C-II

INTESTINO DELGADO E
QUILOMICRON

METABOLISMO DE VLDL
VLDL TEJ. ADIPOSO
HIGADO B
100
C-I

B
100
E C-II
FL C-III AGNE
TG Col. Glicerol LLP
Remanente VLDL
B
100
C-I TEJ. MUSCULAR

E C-III
IDL

B
100

TEJ. PERIFERICOS
LDL

CAPTACION DE LDL
METABOLISMO DE HDL
TEJ. MUSCULAR

VLDL IDL LDL TEJ. ADIPOSO
HIGADO
PTEC TG Colesterol
CE libre
HDL
3
VASOS
LCAT SANGUINEOS
A-II A-I
A-I
HDL
2


LCAT RION


HDL
3
INTESTINO
ESTERIFICACION DEL
COLESTEROL EN LA SANGRE

Colesterol + Lecitina


Apo A-I LCAT


Lisolecitina
+
Ester de colesterol

CLASIFICACION DE LAS
HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Fenotipo Colesterol TG LDL HDL
total

Tipo I N - N N -

Tipo II-A N N -

Tipo II-B N -

Tipo III N - N -

Tipo IV N - N N -

Tipo V N N -
CLASIFICACION DE
HIPERCOLESTEROLEMIAS
Edad Riesgo moderado Alto riesgo

2 - 19 > 170 (4.40) > 185 (4.79)

20 - 29 > 200 (5.17) > 220 (5.69)

30 - 39 > 220 (5.69) > 240 (6.21)

> 40 > 240 (6.21) > 260 (6.72)


MODIFICACIONES DE LAS
LIPOPROTEINAS EN LAS
HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Desorden gentico Defecto molecular VLDL LDL HDL

Hiperlipoproteine- Mutacin en apo E NO
mia Tipo III

Hipercolestero- Mutaciones en el NO
lemia Familiar receptor apo B/E

Defecto familiar Mutacin en apo NO NO
de apo B-100 B-100

BIOSINTESIS DE COLESTEROL

Glucgeno Va de los cidos urnicos
Va de las Pentosas

Glucosa Glucosa G-6-P
COLESTEROL

ACIDOS GRASOS
NADPH ATP

Piruvato NADPH ATP

Citrato Citrato Acetil CoA

SINTESIS DE COLESTEROL
2 Acetil CoA Aceto acetil CoA Acetil CoA

-hidroxi--metil glutaril CoA
2 NADPH + H
+

COLESTEROL HMG CoA reductasa
Mevalonato
NADPH
NADPH ATP
ATP
NADPH ATP

NADPH NADPH NADPH
SINTESIS DE COLESTEROL
2 Acetil CoA Acetoacetil CoA Acetil CoA
ATP 2 NADPH
Mevalonato-5-P Mevalonato -OH- CH
3
glutaril CoA
ATP ATP
Mevalonato-5-PPi Mevalonato-3-P-5-PPi Isopentenil-PPi
NADPH
Lanosterol Escualeno Farnesil-PPi
NADPH O
2
NADPH + O
2

14-Desmetil Lanosterol Zimosterol
7,24
Colestadienol
NADPH O
2
NADPH
COLESTEROL Desmosterol

REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE
LA HMG-CoA REDUCTASA (Largo plazo)
Sntesis

Colesterol (-) (+)
Oxisteroles
HMG-CoA reductasa Insulina
Mevalonato
Glucagon (+) (-)

Degradacin
REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE
LA HMG-CoA REDUCTASA (Corto plazo)
HMG-CoA reductasa
(activa) Pi
ATP
Reductasa Reductasa
quinasa fosfatasa
ADP

HMG-CoA reductasa-Pi
(inactiva)
DESTINOS DEL COLESTEROL


Sntesis de hormonas Sntesis de vitamina D


COLESTEROL


Sntesis de sales biliares Ester de colesterol
SINTESIS DE HORMONAS
ESTEROIDES
Colesterol Pregnenolona

Progesterona
17 -estradiol Testosterona

Corticosterona
Aldosterona
Cortisol
SINTESIS DE SALES BILIARES
Colesterol 7 -hidroxicolesterol
NADPH + O
2

7 -hidroxi-4-colesten-3-ona




Colil CoA Quenodesoxicolil CoA
Glicina Taurina

Glicocolato Tauroquenodesoxicolato

SINTESIS DE TRIGLICERIDOS Y
FOSFOACILGLICERIDOS
Glicerol

1,2 Diacil Glicerol-P
(Fosfatidato)

1,2 Diacil Glicerol CDP-Diacil Glicerol

Triglicridos Lecitinas Fosfatidil Cardiolipinas
Inositol
Cefalinas

SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS
CTP-Fosfatidato Citidil Transferasa
1.2-Diacil Glicerol fosfato + CTP CDP-Diacil
Glicerol + PPi

G-3-P Inositol
CMP CDP-Diacil glicerol
Inositol Transferasa
Fosfatidil Glicerofosfato
CMP
FOSFATIDIL INOSITOL
Pi
Fosfatidil Glicerol
CDP-DAG

CMP

CARDIOLIPINA (Difosfatidil glicerol)

SINTESIS DE FOSFATIDIL COLINA

Colina cinasa
Colina + ATP Fosfocolina
CTP
CTP Fosfocolina Citidil
Transferasa
PPi
CDP-Colina

1,2 Diacil Glicerol CDP-Colina 1,2-Diacil Glicerol
Fosfo Transferasa

CMP

FOSFATIDIL COLINA
(LECITINA)
SNTESIS DE
FOSFATIDILCOLINA
Metionina + ATP S-Adenosil metionina-CH
3

Fosfatidil etanolamina
SAM
SAH
Fosfatidil monometilamina
SAM
SAH
Fosfatidil dimetilamina
SAM
SAH
Fosfatidil Colina
FOSFOLIPASAS
Son enzimas que hidrolizan parcialmente a los
fosfolpidos.
Existen 4 clases de fosfolipasas:
Fosfolipasa A
1

R
1
Fosfolipasa A
2

R
2

P X

Fosfolipasa C Fosfolipasa D
R
1
= Acido graso saturado

R
2
= Acido graso no saturado
P = Fosfato
X = Colina, etanolamina, serina o inositol fosfatos.

DEGRADACION DE LOS
FOSFOLIPIDOS
La fosfatidil colina y la fosfatidil etanolamina son
degradadas por las fosfolipasas que se encuentran en
casi todos los tejidos.
Las fosfolipasas A
1
y A
2
hidrolizan a nivel de los
carbonos 1 y 2 de los fosfolpidos.
La fosfolipasa C se halla en los microsomas y en el
citosol,libera diacil glicerol y la base nitrogenada o el
alcohol fosforilados.
La fosfolipasa D libera fosfatidato y la base
nitrogenada o el alcohol (inositol) de los fosfolpidos.


SINTESIS DE ESFINGOLIPIDOS
Palmitoil-CoA + Serina

CO
2

3-Cetodihidroesfingosina
NADPH + H
+

NADP
+

Dihidroesfingosina
Fp

FpH
2

Esfingosina
Acil-CoA

CERAMIDA


SINTESIS DE ESFINGOLIPIDOS
Ceramida
CDP-Colina UDP-Gal UDP-Glucosa
CMP
ESFINGOMIELINA UDP Glucosil Ceramida
CEREBROSIDO Glc-Cer
UDP-Gal
UDP
GANGLIOSIDOS SIMPLES Glc-Cer-Gal
Monosialo Ganglisidos CMP-NANA
Disialo Ganglisidos CMP
Trisialo Ganglisidos Glc-Cer-Gal NANA
UDP UDP UDP-Galactosamina
Glc-Cer-Gal-Gal-Nac-Gal Glc-Cer-Gal-Gal-Nac
ANAN UDP-Gal NANA

DEGRADACION DE LOS
ESFINGOLIPIDOS
E Las esfingomielinas por accin de las
esfingomielinasas (Enfermedad de Niemann-Pick) y
la ceramidasa forman esfingosina, AGNE y fosfo
colina.
E Los cerebrsidos son hidrolizados por las
glucosidasas (Enfermedad de Gaucher) originando
ceramida y glcidos.
E Los ganglisidos son degradados en forma
secuencial por la glicosil hidrolasas, formando
ganglisidos mas simples (Enfermedad de Tay-
Sachs).
ACCION DE LAS FOSFOLIPASAS
Fosfatidilinositol
Fosfolipasa C

Fosfolipasa A
2

Diacil glicerol Inositol
fosfato

Diacilglicerol lipasa

Acido Araquidnico
EICOSANOIDES
Comprende un gran nmero de cidos grasos
C
20
oxigenados.
Los eicosanoides est integrado por 3 grupos:
Prostanoides.- Sintetizados por la va
Ciclooxigenasa (Prostaglandinas y
Tromboxanos)
Leucotrienos.- Que se sintetizan va la
Lipoxigenasa.
Epxidos.- Que se forman va Citocromo P
450

Epoxigenasa.