UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

CARRERA DE QUMICA FARMACUTICA BIOLGICA SNTESIS DE FRMACOS Y MATERIAS PRIMAS II PINEDA TORRES CINDY Z. GRUPO 2501

CITRATO DE SILDENAFILO (VIAGRA)

INTRODUCCIN
El sildenafil (o Viagra) fue sintetizado por qumicos farmaceticos del Laboratorio Pfizer. Esta droga fue inicialmente evaluada para su uso en hipertensin y angina de pecho, bajo la supervisin del cientfico Ian Osterloh. Si bien los resultados de la droga sobre la angina de pecho fueron leves, se observ que induca erecciones de pene. Por lo tanto Pfizer decidi comercializarlo para el tratamiento de la disfuncin erctil, en lugar de para la angina. La droga, fue patentada en 1996 y aprobada para su uso en disfuncin erctil por la Administracin de Drogas y Alimentos FDA el marzo 27 de 1998. De esta manera el Viagra fue la primera droga aprobada para tratar problemas de disfuncin erctil en los Estados Unidos. La forma farmacutica del Viagra es el citrato de sildenafilo.

Dr. Ian Osterloh

La presentacin desarrollada por el laboratorio Pfizer es en comprimidos de color azul y se presentan en concentraciones de 25, 50 y 100 miligramos. Las patentes mundiales del citrato de sildenafilo caducarn en 2011 y 2013; quedando luego libre su fabricacin y comercializacin para todos los laboratorios que deseen producirla, sin tener que licenciar su produccin y venta por parte de otros laboratorios que la producen a Pzifer como sucede actualmente. Esta droga tambin se produce y comercializa bajo otros nombres y presentaciones. Algunos otros nombres comerciales de la droga Sildenafil que se puede obtener en el mercado son: Lumix, Sildefil, Vimax, Vorst, Segurex, Bifort, Activil, Superminox, Firmel, Anaus, Kamagra, Caverta, Penegra, Silagra.

SILDENAFIL
Nombre qumico: 5 - [2-etoxi-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) fenil] -1metil-3-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d ] pirimidin-7-ona.

Nombre Sistemtico (IUPAC): Citrato de 1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil7-oxo-3-propil-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-yl)fenilsulfonil]-4metilpiperazina.

Nmero CAS: 139755-83-2 Frmula molecular:C22H30N6O4S Peso Molecular: 474.58

Punto de fusin: 189-190C

Solubilidad: 3,5 mg/mL en agua.

SILDENAFIL
1

Los datos de a continuacin.

RMN 1

H de sildenafilo se indican

H RMN de datos: Integracin 3H 3H 3H 4H 2H 4H 3H 2H 1H 2H 1H Multiplicidad t t s s amplio t s amplio s q d multiplete s amplio

Pico (ppm) 0.94 1.32 2.15 2.35 2.76 2.88 4.14 4.18 7.36 7.80 12.16

Las abreviaturas usadas son : s para singulete, d para doblete, t para triplete y q para cuartete. Los desplazamientos qumicos se dan en ppm (partes por milln) y son seguidos por el nmero de Hidrgenos:

GRUPOS FUNCIONALES DEL SILDENAFIL

Viagra tiene por objeto la inhibicin de la enzima fosfodiesterasa PDE5. Por lo tanto, debe tener una estructura que es similar en algunos lugares al sustrato. Sin embargo, hay muchas otras restricciones, ya que hay varios tipos diferentes de enzimas PDE que se encuentran en diferentes partes del cuerpo. De los siete tipos de la PDE, tres selectivamente hidrolizan cGMP en relacin a cAMP. La PDE5 se puede encontrar en varias partes del cuerpo: los pulmones, las plaquetas y diversas formas de msculo liso. La selectividad fue un factor muy importante en la bsqueda de un inhibidor de la PDE5. El Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) especfica del monofosfato cclico de guanosina (cGMP) de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradacin del cGMP.

GRUPOS FUNCIONALES DEL SILDENAFIL

La investigacin sobre una molcula para inhibir la PDE tipo 5 se inici con la molcula zaprinast (1). Esta investigacin estableci que los derivados de pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona (2) dio una inhibicin ms potente de la PDE5 cGMP. Los estudios involucraron comparaciones de muchas molculas al cambiar los sustituyentes en ellos y la comparacin de los datos inhibitorio s de estas molculas. Para establecer la selectividad de los compuestos, los compuestos fueron evaluados tambin en contra de las enzimas cGMP otros generalizada, PDE1 que fue aislada de hgado de rata y PDE3 que se aisl de las plaquetas de la rata. Otros estudios demostraron que el sildenafil fue el mejor inhibidor PDE5. El Viagra imita la base de guanosina cGMP y la extensin de 3-sustituto llena un espacio en el sitio de la enzima activa ocupada por ribosa. Los sustituyentes en la posicin 5 'del anillo de fenilo reproduce el papel de la unin de fosfato.

GRUPOS FUNCIONALES DEL SILDENAFIL

Para mejorar la solubilidad de la droga, se aadieron sustituyentes polares, lo cual dio compuestos con una menor lipofilicidad. sto tambin aument la afinidad de la enzima. El Sidenafil dio una excelente combinacin de potencia de la enzima inhibidora, la selectividad, la solubilidad y en las caractersticas in vivo.

GRUPOS FUNCIONALES DEL SILDENAFIL

Es interesante comparar la estructura de sildenafilo con la de GMPc (guanosina monofosfato cclico), que es la molcula que normalmente interacta con la PDE5. La droga que estaba siendo desarrollado por los investigadores tuvieron que tener alguna similitud para que pueda enlazar con el sitio activo de la enzima PDE5. La estructura de dos dimensiones de GMPc se da por encima de la imagen en 3 dimensiones, sin embargo este ltimo se puede utilizar para ver la molcula en 2D, as, con cualquier orientacin de la molcula. El cGMP y pirazol [4,3-d] pirimidin-7-ona, que es una de las molculas predecesoras de sildenafilo, tienen un tamao similar, la forma y momento dipolar. Estas fueron las caractersticas que se buscan en una molcula que inhibe la PDE5.

SNTESIS DEL SILDENAFIL

La sntesis de citrato de sildenafilo se inform por primera vez en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, p. 1819, 1824, 1996.

SNTESIS DEL -El primer paso de la sntesis es la reaccin de un dicetoster (1) y la SILDENAFIL
hidracina para dar el anillo de pirazol. -El regioselectiva N-metilacin del pirazol y la hidrlisis da un cido carboxlico (3). - El compuesto (3) se hace reaccionar con HNO 3 y H 2 SO 4 para dar un producto nitrado. sto entonces es seguido por una formacin de carboxamida y la reduccin del grupo nitro. -El compuesto (4) es acilado en condiciones bsicas y sto produce la pirazolpirimidinona (6).

-El compuesto (6) es entonces clorosulfonilado selectivamente en la posicin 5 del anillo fenilo. sto puede entonces reaccionar con una amina para dar sildenafilo (7).
Aunque el frmaco es fabricado comercialmente por una ruta alternativa:

SNTESIS DEL SILDENAFIL

Ruta comercial Ruta Qum. Med.

MECANISMO DE ACCIN
Cmo es mediada una ereccin y cmo el sildenafil acta en el cuerpo?
El xido ntrico (NO) se libera con la estimulacin sexual de las terminaciones nerviosas y las clulas endoteliales en el tejido esponjoso erctil, el cuerpo cavernoso del pene. La enzima guanilato ciclasa, posteriormente convierte guanosina trifosfato (GTP) en monofosfato de guanosina cclico (cGMP) . ste hace que el msculo se relaje, lo que provoca un flujo de sangre que a su vez conduce a una ereccin. cGMP es entonces hidrolizada de nuevo al GMP inactivo por fosfodisterasa tipo 5 (PDE5). Los niveles de GMPc, por lo tanto controlada por la activacin de la nucleotidociclasa cclica y el desglose por la PDE5. Es este ltimo en el que acta el sildenafil. Los hombres que sufren de disfuncin erctil a menudo producen cantidades muy pequeas de NO. Es decir, la pequea cantidad de cGMPc que producen se divide a la misma velocidad y por lo tanto no tiene el tiempo para acumular y causar un efecto de vasodilatacin prolongada. sto significa que cGMP no se hidroliza rpido y sto permite que el msculo liso se relaje.

MECANISMO DE ACCIN

MECANISMO DE ACCIN
El ciclo de las transformaciones de trifosfato de guanosina se muestra con ms detalle a continuacin (ciclasa GC-guanosina):

El sildenafilo es metabolizado por las enzimas hepticas y excretado tanto por el hgado como por los riones. Tomado con una dieta altamente grasa, su tiempo de absorcin se reduce en ms de una hora y su concentracin mxima en el plasma sanguneo se reduce en dos terceras partes, disminuyendo considerablemente por tanto sus efectos.

COMERCIALIZACIN
El medicamento Viagra es el nombre dado al sildenafil citrato, ya que el medicamento se administra como el citrato. El citrato de sildenafil es un polvo cristalino blanco que se formula en un azul, en forma de diamante redondeado y en comprimidos recubiertos con pelcula. Est disponible en tabletas de diferentes cantidades de sildenafil: 25, 50 y 100 mg de sildenafilo para la administracin oral. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos (adems de sildenafil): celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibsico anhidro, croscarmelosa sdica, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dixido de titanio, lactosa, triacetina, FD y C Azul # 2 laca de aluminio.

COMERCIALIZACIN
Indicaciones Teraputicas
Disfuncin erctil. Tto. de hipertensin arterial pulmonar tipificada como grado funcional II y IIII de la OMS (se ha demostrado eficacia en hipertensin pulmonar 1 aria e hipertensin pulmonar asociada con enf. del tejido conjuntivo).

Posologa
Oral. Ads. y ancianos: -Disfuncin erctil: inicial 50 mg tomados a demanda/1 h antes de la actividad sexual, sin alimentos. En base eficacia y tolerancia, aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg; mx. 100 mg/1 vez al da. Se requiere estimulacin sexual. I.R. grave o I.H.: 25 mg, segn eficacia y tolerancia, puede incrementarse a 50 mg y 100 mg. - Tto. de hipertensin arterial pulmonar como grado funcional II y III de la OMS: 20 mg/3 veces al da a intervalos de 6-8 h, con o sin alimentos. I.R. grave o I.H. o concomitancia con inhibidores de CYP3A4 (eritromicina o saquinavir): 20 mg/2 veces al da, tras evaluar riesgo/beneficio. En caso de inhibidores de CYP3A4 (claritromicina, telitromicina y nefazodona): 20 mg/1 vez al da.

COMERCIALIZACIN
Contraindicaciones
Hipersensibilidad; uso concomitante con nitratos o dadores de xido ntrico; disfunciones cardiovasculares graves, angina inestable insuf. cardiaca grave; I.H. grave; hipotensin; historia reciente de ACV o IAM; retinitis pigmentosa; combinacin con inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir); pacientes que presentan perdida de visin por una neuropata ptica isqumica anterior no artertica independientemente de si este episodio se asocio o no con la exposicin previa a un inhibidor PDE5.

Advertencias y Precauciones
I.R. grave; I.H. leve; deformaciones anatmicas del pene (angulacin, fibrosis cavernosa o enf. de Peyronie) o con predisposicin a priapismo (anemia falciforme, mieloma mltiple o leucemia); trastornos hemorrgicos o con lcera pptica activa. Considerar estado cardiovascular, debido a un riesgo cardiaco asociado a actividad sexual. No recomendado en combinacin con alfabloqueantes, ni con otros tto. para disfuncin erctil. Interrumpir si se presenta una alteracin visual sbita. No recomendado en nios y < 18 aos. En hipertensin arterial pulmonar puede existir > riesgo de hemorragia en pacientes con tto. de antagonista de vit. K y en caso de interrumpir el tto. se recomienda reduccin gradual de dosis. Precaucin concomitancia con otros tto. para hipertensin arterial pulmonar (bosetan, iloprost).

COMERCIALIZACIN
Insuficiencia heptica
Contraindicado en I.H. grave. Precaucin en I.H. leve en disfuncin erctil: reducir dosis inicial a 25 mg; en base tolerancia, incrementar dosis a 50 mg y 100 mg. Precaucin en I.H. en hipertensin arterial pulmonar: no requiere ajuste de dosis, solo si no es bien tolerada, ajustar dosis a 20 mg/2 veces al da, tras evaluar riesgo/beneficio.

Insuficiencia renal
Precaucin en I.R. grave en disfuncin erctil: dosis inicial a 25 mg; en base tolerancia, incrementar dosis a 50 mg y 100 mg. Precaucin en I.R. grave en hipertensin arterial pulmonar: dosis inicial a 20 mg/2 veces al da, tras evaluar riesgo/beneficio.

Interacciones
Concentracin plasmtica aumentada por: cimetidina.

COMERCIALIZACIN
Embarazo
No hay datos en mujeres embarazadas. En hipertensin arterial pulmonar no debe utilizarse a menos que sea estrictamente necesario. Estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal. Lactancia No debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario. No se sabe si sildenafilo penetra en la leche materna. Efectos sobre la capacidad de conducir En los ensayos clnicos con sildenafilo se notificaron mareos y trastornos visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber cmo les puede afectar antes de conducir vehculos o utilizar maquinas.

COMERCIALIZACIN
Reacciones adversas
Celulitis, gripe, sinusitis; anemia; retencin de lquidos; insomnio, ansiedad; dolor de cabeza, migraa, temblor, parestesia, sensacin de ardor, hipoestesia; hemorragia retiniana, trastornos oculares, visin borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritacin ocular, ojos inyectados de sangre/ojos rojos; vrtigo; rubefaccin; bronquitis, epistaxis, rinitis, tos, congestin nasal; diarrea, dispepsia; gastritis, gastroenteritis, enf. por reflujo gastroesofgico, hemorroides, distensin abdominal, sequedad de boca; alopecia, eritema, sudores nocturnos; dolor en extremidades, mialgia, dolor de espalda; pirexia.

REFERENCIAS
-Index Merck. -www.dq.fct.unl.pt - http://es.wikipedia.org/wiki/Sildenafilo

-http://www.eutimia.com/psicofarmacos/anti-disfuncionerectil/sildenafil.htm
-http://www.bioero.com/medicamentos/viagra-citrato-de-sildenafil-generalidades.html -http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/p_hazel/structure2.html