Curitiba

29/07/2005

Dr. Salmo Raskin

 O IMPACTO DAS
CROMOSSOMOPATIAS

• Abortos de 1o. trimestre: 50%

• Natimortos: 5%
• Nativivos: 0,7%
• Fetos de mães > 35 anos: 2,0%
• Fetos de mães > 45 anos: 5,0%
 Ácido Desoxirribonucleico
Célula
Todas as células
nucleadas contém
DNA em 23 pares de
cromossomos.

Cromossomos
X Mãe
X Pai
Masculino Normal – 46, XY
• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição
de um ou mais pares de cromossomos.
Exemplos: trissomias, monossomias,
nulissomias, etc.
• Não-disjunção: mecanismo mais comum
para originar uma aneuploidia.
– Erro na meiose I => gameta com 24 cromos-
somos contém os membros paterno e materno
do mesmo par.
– Erro na meiose II => gameta com 24 cromos-
somos contém duas cópias do cromossomo
paterno ou materno.
Trissomia simples do 21
 Translocação
• É a troca de segmentos entre cromossomos
não homólogos.
• Rearranjos balanceados: não ocorre a perda
ou ganho de material genético. A principal
consequência é a produção de gametas não-
balanceados e por conseguinte, progênie
anormal com cariótipos não-balanceados
Translocação 14/21
 Mosaicismo
• Presença de duas ou mais linhagens em um
mesmo indivíduo, originados do mesmo
zigoto.
– Exemplo: 46,XX/47,XX,+21
• Origem do mosaicismo:
– Não-disjunção pós-zigótica em um concepto
inicialmente normal.
– Anáfase lag pós-zigótica em um concepto
inicialmente trissômico.
 Os cromossomos na
Síndrome de Down
• Trissomia simples do 21 …………...(95%)
– 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na
meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na
meiose I e 1/4 na meiose II.

• Translocação robertsoniana …………(4%)

– 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.

• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)

DOWN: idade materna
 DOWN:
Rastreamento pré-natal

• Testes de triagem
– Translucência nucal
– Triagem sérica
 Síndrome de Down

• Trissomia do cromossomo 21.

• É a causa genética mais encontrada de
retardamento mental.
• Incidência:
– 1 em 800 crianças nascidas vivas.
– Cerca de 75% dos conceptos são abortados
espontaneamente no primeiro trimestre.
– Hipotonia.
– Retardo mental, que torna-se
evidente até o final do primeiro
ano apresentando um QI de 25 a
50.
– Defeitos cardíacos estão presentes
em cerca de 50% dos indivíduos
afetados.
– Defeitos gastrointestinais, como
atresia duodenal e fístula
traqueoesofágica estão presentes
em cerca de 5% dos indivíduos
afetados.
– Várias malformações menores e
características dismórficas que em
conjunto constitui-se no fenótipo
• Sinais da SD
– Testa ampla
– Fissuras palpebrais
inclinadas
– Pregas epicanticas
– Ponte nasal
achatada
– Nariz pequeno
– Lingua protusa
– Queixo pequeno
– Orelhas pequenas
– Hipotelorismo
mamário
 DOWN
• Braquicefalia
DOWN
• Orelhas de baixa
implantação
• Pregas epicânticas
• Aumento da prega nucal
• Clinodactilia do 5o. dedo
• Aumento da distância
entre 1o. e 2o.
pododáctilos
 SD Mão

• Prega
transversal
única
• Clinodactilia
DOWN: clínica
• Leucemia: 10 a 30 x o risco
da população em geral
• Hipotireoidismo congênito:
28 x mais freqüente que a
população
• Susceptibilidade a infecções
• Alterações oftalmológicas:
blefarite, estrabismo e
nistagmo
DOWN: clínica
• Distúrbios
otorrinolaringológicos:
otite média crônica,
surdez de condução
• Malformações do
aparelho digestivo: 12%
das crianças com SD:
atresia duodenal e outras
• Instabilidade atlanto-
axial
DOWN: tratamento
• Estimulação precoce
• Condutas
antecipatórias clínicas
• Suporte psicológico
• Psicopedagogia
• Fisioterapia
• Fonoaudiologia
• Terapia ocupacional
SSíndrome
índrome de Edwards
SÍNDROME DE EDWARDS

47,XX +18 ou 47, XY +18

-Características:
Deficiência mental e crescimento
Hipertonicidade
Implantação baixa das orelhas
Mandíbula Recuada
Rim duplo
Ocorrência 1/6.000 nascimentos
5% a 10% sobrevive o 1º ano
 Síndrome de Edwards
• Trissomia do 18.
• Incidência:
– 1 em 8000 nativivos.
– Cerca de 95% dos conceptos são abortados
espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa.
Associada a idade materna avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se
originar:
– Trissomia simples do 18.
– Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o
cromossomo 18.
• A trissomia do 18 pode estar em forma de
mosaico, apresentando uma expressão variável.
• Atraso no
crescimento,
hipertonia,
malformações
cardíacas, e vários
sinais que em
conjunto constitui-se
o fenótipo distinto da
Síndrome de
Edwards.
 TRISSOMIA 18

• Microcefhalia
• Hipertelorismo
• Microftalmia
• Micro/retrognathia
• Esterno Curto
• Mal formações cardíacas,
renais e de SNC
• Mão de metaleiro
 Trissomia 18

• “MÃO DE
METALEIRO”
 Trissomia
18

• SINAL DO CALCANEO
EM BALANÇO
SÍNDROME DE PATAU
 Síndrome de Patau
• Trissomia do 13.
• Incidência:
– 1 em 25000 nascimentos.
– Grave e letal em quase todos os casos até os 6
meses de idade. Associada à idade materna
avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar:
– Trissomia simples do 13.
– 20% dos casos se originam de uma translocação
“de novo” ou herdada envolvendo o
cromossomo 13.
Trissomia do 13 (Patau)
– Malformações intensas
no SNC, como
arrinencefalia e
holoprosencefalia.
– Defeitos cardíacos.
– Defeitos urogenitais,
como criptorquidia nos
meninos e útero
bicornado e ovários
hipoplásticos nas
meninas e rins
policísticos.
– Microcefalia, lesões de
couro cabeludo,
anoftalmia/microfthalmia
, fenda labial e palatina,
micro/retrognathia
 • Microcefalia
• Microftalmia
Trissomia • Fenda Labial e
13 Palatina
• Holoprosencefalia
40
• Polidactilia
Trissomia 13
ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS
Anomalias de cromossomos sexuais:
Turner
 Turner: algumas questões
• Freqüência ao nascimento e freqüência de
abortos
• Freqüência de cariótipos:
– 50% 45,X
– 25% alterações estruturais
– 25% mosaicos

• Necessidade de dois X no desenvolvimento

embrionário?
SÍNDROME DE KLINEFELTER

47, XXY

- Características:

Homens subférteis
Desenvolvimento de seios
Timbre Feminino
Membros alongados
Desenvolvimento mental entre 85-90
em média
Problemas comportamentais
Ocorrência 1/1000 nascimentos do
sexo masculino
 48, XXXY - 49, XXXXY - Características:

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental

e física.

Hipogenitalismo
Maturação óssea tardia
Desenvolvimento de seios
Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação,
hiperatividade.
Membros alongados
48, XXXY = 1 / 25.000
 SÍNDROME XXX e XXXX

47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características:

Mulheres com genitália normal e leve retardamento
mental
Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal,
baixa estatura (XXXXX)
Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino

XXXXX
 SÍNDROME XYY

47, XYY - Características:

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais

Crescimento ligeiramente acelerado na Infância
Homens com estatura muito elevada
antigamente associada a comportamento anti-social, porém são
relatados problemas comportamentais como distração,
hiperatividade e crises de fúria na infância e início da
adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente
não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que
crescem.
Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.
Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal

Geralmente é mosaicismo (se

for completa é letal)
47, XX(ou XY) +8/ Normal

- Características:

Estrabismo, hipertelorismo
Deficiência mental variável (leve
a severa) dependendo do grau
de mosaicismo
Crescimento variável
Orelhas com lobos alterados
Tronco alongado e magro,
escápula e esterno anormais
Pescoço curto ou alado
Mamilos muito afastados
Defeitos cardíacos
Ocorrência de mais de 100
casos relatados
Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

47, XX(ou XY) +9/ Normal

-Características:

Crescimento pré-natal deficiente

Deficiência mental severa
Anomalias nas juntas
Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos
Maior parte morre na fase pós-natal, os
que sobrevivem apresentam severa
deficiência mental e motora
 QUANDO SUSPEITAR DE UMA
CROMOSSOMOPATIA?
• Características clínicas
– Baixo peso e estatura de início pré-natal
– Retardo neuropsicomotor e mental
– Padrão dismórfico característico
– Malformações: cardiopatias
• Principais indicações para o estudo citogenético:
– Crianças com as alterações acima descritas
– Natimortos ou morte neonatal
– Casais inférteis ou com abortamentos de repetição
– História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia
 ALTERAÇÕES
CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
Cariótipo
Anormalidades Cromossômicas
Estruturais

– Deleção
– Duplicação
– Cromossomo em anel
– Isocromossomo
– Cromossomo dicêntrico
– Cromossomo marcador
Terminal deletion
Interstitial deletion
Ring chromosome
Insertion  Reciprocal
translocation

Duplication Robertsonian
translocation
Paracentric Isochromosome
inversion
pericentric
inversion
 Síndrome de Cri du chat

• Deleção do 5p.
• A maioria dos casos é esporádico, mas 10 a
15% são filhos de portadores de
translocações.
• Região crítica em 5p15.
SÍNDROME DO "MIADO DE GATO"

46, XX ou XY, 5p- (deleção no

braço curto do cromossomo 5)
Peso Baixo ao nascer,
crescimento lento
Deficiência mental
Hipotonia
Microcefalia
Face Arredondada
Hipertelorismo
Choro como o miado do gato.
85% resultam de uma nova
deleção.
freqüência 1:50.000
nascimentos
• Sinais e sintomas:
– Choro que se assemelha
ao miado de gato,
hipertelorismo, epicanto,
microcefalia, retardo
mental grave e hipotonia.
Deleção no cromossomo 4p (S. Wolf-Hirschhorn)

•46, XX ou XY, 4p- (deleção no

braço curto do cromos. 4) (FISH
4p16.3)
•Características: Microcefalia;
Hipotonia; Hipertelorismo
•Defeitos congênitos no coração
•Retardamento Físico e Mental
severo
 Deleções
• Síndrome de Wolff-Hirschorn (4p-)
Williams del(7q11)
 Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22
Duplicação - 22pter a q11
• Crescimento normal
• Deficiência Mental Leve
(ou Normal com retardo
emocional)
• Coloboma inferior da Íris
•Defeitos Cardíacos (mais
de 1/3)
• Retorno venoso pulmonar
anômalo
• Atresia Anal
• Hipertelorismo leve

Figura digitalizada a partir da figura 1 e 2 da

página 69 do Livro "Smith - Padrões
Reconhecíveis de Malformações Congênitas"
5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela
Editora Manole 1998
INVERSÕES:
Inversão pericêntrica do Y, do 21
Inversão no 21 ou 22 - síndrome de down e coloboma da íris e atresia anal
Vários casos relatados de anomalias envolvendo inversões nos cromossomos do grupo B
 Hibridização in situ - FISH
Este método refere-se aos procedimentos que demonstram a
localização de determinadas seqüências de DNA diretamente sobre
as preparações cromossômicas (in situ), permitindo a exata
localização regional de uma seqüência de DNA
FISH
Prenatal FISH: Trisomy 21
Each probe is specific to one region of a chromosome (pair),
and is labeled with fluorescent molecules throughout it's
length.

Each microscope slide contains many metaphases.

Each metaphase consists of the complete set of chromosomes,
one small segment of which each probe will seek out and bind
itself to
 . .
.. . . . .
2 chromosome 13s
2 chromosome 16s
2 chromosome18s
2 chromosome 21s

Interphase cell

Embryo
 Example of chromosome enumeration:

Here, an interphase cell shows three pink signals

and two green signals. This is the case in the
detection of trisomy 21, where the chromosome 21
probe would be labeled pink and a control probe
(13) is labeled green.

Example of detection of deletion using control probe:

In this case, the probe for the region of interest is

labeled green, and another probe (control) which binds
to the same chromosome is labeled pink. The left-hand
chromosome is intact, but the other is deleted in the
region where the probe was supposed to bind. If the
control probe was not used, the deleted chromosome
would not have been easily singled out from all of the
others in the metaphase because it would not have
contained a fluorescent signal.
Centromere for X chromosome 48,XXXX
 FISH with Y probe showing
YY male - metaphase and interphase

FISH on interphase nuclei with

X and Y probes - show mosaicism

cells with XY and XXY

green = X / red = Y
 Algumas alterações detectadas pelo
método FISH
Síndrome de Williams del(7)(q11.23)

Síndrome de Prader-Willi del(15)(q12)

Síndrome de Angelman del(15)(q12)

Síndrome Miller-Dieker del(17)(p13.3)

(Isolated lissencephaly)
Doença de Charcot-Marie-Tooth dup(17)(p12)
(Tipo 1A)
Neuropatia Hereditária del(17)(p12)

Síndrome de Smith-Magenis del(17)(p11.2)

Síndrome de DiGeorge/Síndrome del(22)(q11.2)

Velocardiofacial
Adrenal hipoplasia congênita del(X)(p21)
(Glycerol kinase deficiency)
Síndrome de Kallman del(X)(p22.3)
(Steroid sulfatase deficiency)
 Síndromes de Prader-Willi/Angelmann

Prader-Willi
•Retardamento
mental leve a
moderado
•Hipotonia
•Obesidade
•Pés e mãos
pequenas
•del 15q11q13 (pai)
•1/15.000
Angelman
•Retardamento
mental severo
•Riso
 
Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura A, B e C da página 341 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em
1995.
inapropriado
•del 15q11q13 (mãe)
 Deleção no cromossomo 11
Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção
Deleção - 11q23 a qter
11p13)
Deficiência de crescimento pré-natal Deficiência de crescimento pré-natal
Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Moderada a Severa
Microcefalia Microcefalia
Lábios proeminentes Defeitos Cardíacos
Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira Hipertelorismo, Estrabismo

50% desenvolve Tumor de Wilms 25% morre devido a problemas cardíacos

30 casos relatados
 Deleção e duplicação do cromossomo 3
Duplicação 3q21 qter
Deleção 3p25 pter

15 casos relatados ± 40 casos relatados

Retardamento mental grave a crescimento pós-natal
profundo deficiente

Hipotonia Retardamento Mental Severo

Anormalidades
Microcefalia
Cerebrais/Convulsões

Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 37 do Livro "Smith - Padrões

Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 35 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela
Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
Editora Manole 1998
Duplicação no cromossomo 4

Duplicação - 4p15.2 a 16.1

•+ 85 casos relatados
•Crescimento pré-natal anormal
•Tendência a obesidade
•Altura entre 145 e 150cm
•Retardamento mental severo
•Convulsões / Alterações
eletroencefalográficas
•Microcefalia
•Microoftallmia
•Choro com boca assimétrica

Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1 da

página 41 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis
de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L.
Jones publicado pela Editora Manole 1998
 Deleção no cromossomo 4q-

•Deleção 4q31 a qter

•Crescimento Pós-Natal deficiente
•Retardamento Mental de moderado a
severo;
•Hipotonia; Fenda Palatina
•Defeitos congênitos no coração
•50% morre nos primeiros 15 meses
devido a complicações respiratórias
Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 43 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones
publicado pela Editora Manole 1998
Duplicação no cromossomo 5q

•46, XX ou XY, 5q (duplicação de

cerca de 10% do braço longo do
cromossomo 5).
•Características: Retardamento Físico
e Mental, Boca pequena, Testa
protusa.

Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura C

da página 347 do Livro "Color Atlas of
Genetics"de Eberhard Passarge publicado
pela Editora Thieme em 1995.
Deleção no cromossomo 9p

Deleção - 9p22
• + 40 casos relatados
• Crescimento normal
• Retardamento Mental moderado a
leve
• Boa adaptação social
• Defeitos Cardíacos

Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 2 e 3 da

página 49 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis
de Malformações Congênitas“ 5ª ed. de
Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole
1998
Duplicação no cromossomo 9p

Duplicação 9pter a 11-13

•Aproximadamente 100 casos
descritos
•Deficiência de crescimento
inicialmente pós natal e
puberdade retardada de modo
que podem crescer até a metade
da terceira década de vida
•Deficiência Mental severa
•Microcefalia
•Hipertelorismo
•Cantos da boca direcionados
para baixo
•Falanges terminais pequenas
•5 a 10% morre na primeira
infância
Figura digitalizada a partir da figura 2
da página 52 do Livro "Smith - Padrões
Reconhecíveis de Malformações Congênitas"
5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela
Editora Manole 1998
Duplicação no cromossomo 10q

Duplicação - 10q24 a qter

•Deficiência de crescimento pré-natal
•Peso médio ao nascimento 2,7 kg
•Deficiência Mental Severa
•Microcefalia
•Face achatada com região
frontal alta
•Fissuras palpebrais pequenas
•Sindactilia
•Malformações Cardíacas
e Renais em 50%
•50% morre no 1º ano de vida

Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1

da página 55 do Livro "Smith - Padrões
Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª
ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora
Manole 1998
 Deleção no cromossomo 11
Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção
11p13)
Deficiência de crescimento pré-natal
Deficiência Mental Moderada a grave
Microcefalia
Lábios proeminentes
Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira
50% desenvolve Tumor de Wilms
Deleção - 11q23 a qter
Deficiência de crescimento pré-natal
Deficiência Mental Moderada a Severa
Microcefalia
Defeitos Cardíacos
Hipertelorismo, Estrabismo
25% morre devido a problemas cardíacos
30 casos relatados
 Outras aberrações estruturais

Deleção 13q Duplicação - 15q distal

Deficiência de crescimento pré-natal ou pós-

Deficiência de crescimento pré-natal
natal

Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Severa a Profunda (92%)

Microcefalia Fissuras Palpebrais Pequenas (71 %)

Defeitos Cardíacos Defeitos Cardíacos (69%)

Hipertelorismo, Microftalmia Região Frontal em declive

Morte primariamente associada aos

Polegares curtos ou ausentes problemas cardíacos ou complicações
respiratórias

Mais de 100 casos relatados 30 casos relatados

 Deleção 18p Deleção 18q
Deficiência de crescimento leve a
Baixa Estatura
moderado

Deficiência Mental leve a severa (25- Deficiência Mental com hipotonia e má

75) coordenação/ Convulsões

Microcefalia (29%) Microcefalia

Epicanto Defeitos Cardíacos

Boca larga, com cantos voltados para

Anomalias nas características sexuais
baixo

Mais de 100 casos relatados com

Problemas auditivos e visuais
ampla varidade de fenótipos.

Mais de 29 casos relatados

Síndrome de Down - translocação D/G - 46,XY,-
14,+t(14q21q)
Cariótipo de um menino portador de S. de Down com
uma translocação envolvendo os cromossomos 14 e 21.
Este indivíduo tem três cromossomos 21, um deles
ligado permanentemente ao cromossomo 14
Indivíduo Normal com translocação equilibrada
- 45,XY,-14, -21,+t(14q21q)
Síndrome de Down - translocação G/G
 Síndrome do X Frágil

Mais freqüente forma de retardamento mental hereditário em homens,

com uma freqüência em torno de 1/1000-1500
A mutação responsável geralmente consiste no aumento
do número de repetições de nucleotídeo instáveis (CGG).
O indivíduo normal tem de 6 a 54
repetições
Tanto os homens quanto mulheres portadoras da pré-mutação
possuem 54 a 200 repetições
 Microdeletion Syndromes
Syndrome Chromosome
Williams 7
Langer-Giedion 8
WAGR 11
Angelman 15
Prader-Willi 15
Rubenstien Taybi 15
Miller-Dieker 17
Smith-Magennis 17
DiGeorge 22
Shprintzen 22
 Comparação entre testes genéticos

Amostra do
Amniocentese
Vilocorial
Tempo de
10-11 semanas 16-18 semanas
coleta:
4/400-8/400 (1-
Risco: < 1/400 (0,25%)
2%)
Resultado: 2 semanas 2 semanas
Cromossomos
Cromossomos Problemas
Teste: Problemas Bioquímicos
Bioquímicos Defeitos no tubo
Neural
2º Teste: 5% <1%