Astmul bronsic

Dr. Constantin Erena

Cuprins

definitie epidemiologie histopatologie clasificare patogenie

MECANISME:

mediatori
celule (rezidente, recrutate) limfocite molec.de adeziune fact. de transcriptie gene 2002

HRB(Hreactivitate bronsica)

fiziopatologie clinica dg. paraclinic dg. diferential

1992

NHLBI-national heart lung blood institute NAEPP-national asthma education and prevention program GINA-global initiative for asthma AAAAI- american academy for allergy, asthma and Immunology

DEFINITIA complexa: anatomopatologica (lavaj bronho alveolar=BAL; biopsie), fiziopatologica si clinica:

1992 Bethesda, International Consensus Report (adaugita): 1)BOALA INFLAMATORIE CRONICA DIFUZA, A CAILOR RESP. INTRA-PULMONARE (BRONHII si BRONHIOLE), de ETIOLOGIE ?, la care participa mai multe tipuri de celule (Mastocite=MS, Eozinofile + Limf.T, Fibre Musc Netede, Cel. Epit, Nervi) si care determina HRB NE-SPECIFICA. 2)Triggerii (alergeni sau non-alergici) actioneaza pe fondul HRB si produc o OBSTRUCTIE DIFUZA VARIABILA (REVERSIBILA spontan/tratam.) care determina cresterea rezistentei cailor aeriene (Raw) 3)Clinic: simptome asociate cu obstructie difuza variabila: accese de dispnee, tuse, wheezing.

EPIDEMIOLOGIE

Frecventa: 5% la adult, 10% in copilarie 150 milioane in lume Cea mai frecventa cauza de absenteism scolar Incidenta a crescut mult (20-50%) in ultimii 20 ani in tarile industrializate si Europa Est Cresterea proportiei cazurilor grave (varsta,exces beta, fact. ecologici) Cresterea mortalitatii (dat. beta):1 milion/decada

SUBSTRATUL OBSTRUCTIEI IN AB: Ingustarea cailor aeriene. A. MEC. OBSTRUCTIEI ACUTE: 1-bronhoconstrictia (spasm FMN bronsice) 2-ingrosarea peretelui prin edem inflamator (mucoasa si submucoasa bronsica) 3-lichid in lumen (hipersecretia de mucus vascos) 4-dopuri (cel. descuamate, mucus) 5-compresiunea dinamica in expir a bronsiilor situate central fata de zonele de obstructie (spatiile alveolare hiperinflate, care nu se pot goli coresp.) B. MEC. OBSTRUCTIEI CRONICE- REMODELAREA BRONSICA

Histologia bronsiolei normale

RASPUNSUL BRONSIILOR IN ASTM

efecte vasculare vasodilatatie (hiperemie) cresterea permeabilitatii edem infiltrat celular inflamator: Eoz, Mastocite (PMN-in Bronsita cronica!) descuamare epiteliala proliferarea cel. secretoare de mucus hipertrofia glandelor submucoase hipertrofia FMN contractia FMN, hipersecretie mucus, sinteza colagen III, V, prot. matriciale (miofibroblasti), ingrosarea MB

cresterea si diferentierea celulara

efecte celulare specifice

REMODELAREA BRONSICA:

DENUDAREA EPITELIULUI CU METAPLAZIE SECUNDARA DEPUNEREA PROT. MATRICIALE: (laminina, tenascina, fibrina, FN), colagen III, V (FIBROZA SUBEPIT) HIPERPLAZIA CEL. SECRETORII (MUC, GLANDE SUBMUC) HIPERPLAZIA FMN BRONSICE EDEM SI INFILTRAT CELULAR CRONIC ANGIOGENEZA Factori: TGF-b-1, GM-CSF, EpGF, PDGF, ET, ILGF-1, MMP-2, MMP-9, serin-proteaze (triptaza, chimaza) (secretate de cel. rezidente+ infiltrate)

REMODELAREA BRONSICA:

REMODELAREA BRONSICA:

: CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA
AB alergic (extrinsec: ABE) Debut Mec APP/AHC al (ATOPIE) Triggeri Test brhcstr alerg. Inh Precoce <35 r. imunol. tip I la ATOPICI AB non-alergic (intrinsec, idiosincrazic: ABI) Tardiv>35 inflamatie non-alergica si mec. neurogen

+
alergeni

Infectii, irit. atm./profes., efort, psih

+ + +++ +

N +

IgE ser
Test cutanat IDR

HRB

Def: ATOPIA=tendinta (genetica) de a dezvolta Ac tip IgE la alergeni de mediu, intrati pe cale mucoasa: Frecv 40%, simptomatica, 1 din 6 AB

TRIGGERII ATACURILOR DE AB: ALERGICI:

PNEUMOALERGENI (istoric, mediu ocupational sau domestic, sezon, asociere cu alte alergii): PRAF DE CASA (acarianul DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS: in incaperi umede; GP 24 kD, excretat in fecale si inhalat) POLENURI

TRIGGERII ATACURILOR DE AB: ALERGICI:

SPORI DE MUCEGAI, FUNGI (saprofiti sau paraziti pe vegetale, sol, textile; incaperi umede, prost aerate) (ASPERGILLUS, PENICILLIUM, FUSARIUM) DOMESTICI (PISICA; CAINE; COBAI; CAL; HAMSTER; PASARI): proteine din dejectii sau fanere ALIMENTE (LAPTE, OUA; PESTE; CRUSTACEE; CEREALE; FRUCTE; ARAHIDE), BAUTURI, MEDICAMENTE

TRIGGERII ATACURILOR DE AB: NON- ALERGICI:

FUMUL DE TIGARA FUMUL DE LEMN/CARBUNE ARS PARFUMURI VAPORII DE VOPSELURI GAZ METAN, PROPAN, KEROSEN ADITIVI ALIM (BENZOAT; TARTRAZINA; METABISULFIT; ANTIOXID) METEO (UMIDITATEA, FRIGUL) POLUAREA ATM (SMOG, gaze: SO2, NO2, O3, alti oxidanti>>pulberi, praf)

TRIGGERII ATACURILOR DE AB: NON- ALERGICI:

INFECTIOSI: IACRS: VIRALE: INFLUENZA; RINOVIRUSURI; ADENOVIRUSURI; VIRUSUL RESP SINCITIAL; MYCOPLASMA PN. EF. FIZIC (5-10 min dupa efort): HiperVentilatie cu aer rece si uscat (reflex vagal bronhoconstrictor) ASA, AINS REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN (reflex vagal, esofag inf): pH, scintigrama BOLI SINUSALE/NAZALE (reflex cu pct plecare nazal sau aspiratia secretiilor cu bronhospasm sec.) PSIHOLOGICI (prin SNV reactiv. bronsica, HiperVentilatie indusa de anxietate)

AB OCUPATIONAL
Agent Pisici, caini, cai Soareci, sobolani, hamsteri Porumbei, pui Cereale Enzime proteolitice Izocianati (elib. bronhoconstrictori) Pt, Cr, Ni, Co Coloranti Medicam (peni, cefalosp, tetra) Ocupatie Veterinari Laboranti Fermieri Fermieri Ind. Detergenti Vopsitori, ind. mase plastice

Ind. prelucratoare metale Ind. coloranti Ind. farmaceutica, personal medical

PATOGENIA AB

PATOGENIA ASTMULUI
INFLAMATIE: 1) cel REZIDENTE (CEL. EPIT, MASTOCITE, NERVI, FMN) 2) cel RECRUTATE (LEUCOCITE: LIMF T, MASTOCITE, Eoz): MEDIATORI PROINFLAMATORI SI BRONHOCONSTRICTORI

Inflamatia bronsica de orice cauza (ALERGICA sau NONALERGICA) induce (la pacienti predispusi genetic) HRB. Aceasta nu poate determina singura AB. Eliberarea de mediatori pro-inflamatori din celule (epiteliu, mastocite, term. nervoase) nu poate produce singura AB. Cand HRB coexista cu eliberarea de mediatori pro-inflamatori, apare AB.

HRB NESPECIFICA - mec. ptgn. primar in TOATE formele de AB, unde este PERMANENTA DEF: bronhoconstr.+++ la stimulul (TRIGGER-ul) alergic/non-alergic: parasimp.mimetice (Ach, MetaCh), mediatori (H, LT), chimice (03, S02), ef. fizic, HiperVentil, inhal. aer rece, fum, aditivi, psihici - creste la exp. repetate la stimuli - corelata cu: inflam. cailor aeriene (BAL, biopsii) NU cu:amplitudinea variatiilor circadiene PEF, severitatea - masurata prin teste provocare (H, Ach, MetaCh) care cuantifica doza prag care scade VEMS cu 20% - necesara, dar nu si suficienta pt. def. AB (si la rude, atopici asimpt, rinita alergica) - HRB tranzitorie: post viroze resp. la copii, BPOC ac.

MODIFICARILE VENTILATORII IN CRIZA DE AB:

Obstructie bronsica tranzitorie si variabila, reversibila la bronhodilatatoare (bronhoconstrictie, ingrosarea peretelui, mucus in lumen) Raw(r-2), Flux Resp (FEV1, PEFR, MMEFR)

MODIF. VENTILATORII IN CRIZA DE AB

Inspir: p i-plr(pres intra pleurala) = -5 cm H2O. Expir-activ (forteaza eliminarea aerului din plamin): p i-plr (+20-30 cm H2O) compresie bronsica Raw in expir PresTransPulm Debutul crizeiobstructie difuza; Sfarsitul crizeiobstructia dispare intai in bronhiile mari (princ, lob, segm, subsegm), apoi in cele mai periferice: Fluxurile Resp normalizate doar la un V mari.

Volumelor pulmonare: VR, CRF, CPT (hiperinfl) Reculul elastic pulm. in AB sever pt. ca bronsiile se inchid la un volum i-pulmonar F.Resp.(hiperpnee)- nu de hO2, ci de stimul R Lucrul mec. mm. Resp (x10) predispus la oboseala mm. resp Distributia neuniforma a obstructiei (bronhoconstr, hipersecr. mucus) maldistributie V/Q (predomina V/Q<1) hO2 art cu SaO2 N (devierea curbei de disoc HbO2, indusa de alkaloza) HiperpneeahCO2 art AB sever cu obstructie bronsica severa generalizata hipoVentil alv. globalaHCO2 (semnif. SEVERA)

MODIF. CIRCULATORII
AV PresIntraToracica negativa vol VD deplasarea SIV catre VS umplerea VS puls paradoxal

HiperTens Arteriala Pulm HVD, HAD, IVD

CLINICA:

Obstructie bronsica tranzitorie, reversibilaCRIZA (intre crize: N) Anamneza: Accese recurente de: Dispnee(expiratorie), Tuse (uscata/sputa vascoasa: colorata!), wheezing, anxietate (de obicei nocturne sau precoce dimineata, pt. ca reducerea usoara a diametrului bronsiilor este exagerata la AB)

CLINICA:

Variante: Tuse, raguseala, insomnie! izolate (copii) Anamneza amanuntita: identif. trigger:

alergen, modif. bruste de umiditate si temperatura a aerului inspirat (ies din casa incalzita iarna, intra in camera cu aer cond. vara).
Anamneza

ocupationala !

Simptome ale severitatii:

Nr. accese/sapt Nr. Nopti/luna Frecv. folosirii bronhodilatatorului Limitarea activitatii fizice (mai sever: Nr. spitalizari, accese life-threatening)

Astmul: diagnostic anamnestic

AB este un dg. probabil daca: simptomele apar noaptea sau dimineata precoce episoadele acute apar dupa expunerea la unul sau mai multi triggeri simptomele se amelioreaza cu trat. bronhodilatator inhalator

EX. FIZIC:

GENERAL: Cianoza, transpiratii, ortopnee Tahicardie, Puls paradoxal RESPIRATOR: I: FR 25-40/min, folosirea mm. exp. accesorii, tiraj, hiperinflatie, exp. prelungit Pc: hipersonoritate, reducerea mobilitatii diafragmului in inspir profund A: Wheezing (Exp>Insp; poate lipsi in crizele severe, datorita limitarii marcate a fluxului). Raluri bronsice: sibilante, ronflante, subcrepit. mari (secretii libere in lumen). Reducerea / Absenta MV (silent lung)=severitate!

DG. PARACLINIC

Rx: N/ hiperinflatie (reducere cupole diafragm); Complicatie: pneumotorax!

DG. PARACLINIC

EKG: tahic. Sin, Dev.AxialaDr, P pulmonar, BRD minor, modif ST-T Buletin Gaze Resp: hO2, hCO2; p CO2 N IR iminenta Sputa: Eoz, Charcot-Leyden (cristale octaedrice, lipofosfolipaza eoz. ), spirale Curshman (mucus) corpi Creola (cel epit. ciliate descuamate) + Ex. BACTERIOLOGIC! (sputa colorata fara a fi infectata!)

DG. PARACLINIC: PFT: 1.Spirometria:

-FEV1<80% si creste cu>12%(200 ml) dupa bronhodilatator inhalator -IT, MMEFR reduse (revenire secventiala: persista reducerea MMEFR) -daca e N (intre crize):

provocare metacolina: conc. ce provoaca reducerea FEV1 cu 20%(PC20%). provocare cu alergen specific

DG. PARACLINIC: PFT: 2. Peak flow- metria:

tipic, astmaticii au o recunoastere slaba a simptomelor si o perceptie eronata a severitatii utilizarea peak flow- metrelor permite o evaluare directa a limitarii, variabilitatii si reversibilitatii fluxului aerian esential pt. dg. de acuratete si monitorizarea tratamentului

Peak flow metrele:

mici, portabile, ieftine, usor de folosit (monitorizare acasa/ la servici) masoara peak expiratory flow rate (PEFR)=viteza maxima cu care se poate misca aerul prin caile aeriene in cursul unui expir fortat pornind de la plaminii complet inflati corelat bine cu FEV1

Utilizarea PEFR

comparate cu valorile prezise ale PEFR bazate pe inaltime, rasa, sex, varsta val. pers. de referinta masoara raspunsul la trat. evalueza variabilitatea, prin masurarea: PEFR AM (minim) PEFR 12 ore mai tarziu (maxim) -scade inaintea instalarii dispneei manifeste poate detecta precoce deteriorarea !

Variabilitatea PEFR in AB

Evaluarea AB bazata pe PEFR:

PEFR pacientului este< prezis > 15% crestere a PEFR 15 minute dupa inhalarea unui 2 agonist cu durata scurta de actiune > 10% (AM:PM) > 20% variabilitate a PEFR (AM:PM) daca ia trat. bronhodilatator > 15% scaderea PEFR dupa 6 minute de efort

AB ALERGIC: DG. PARACLINIC

Prick-, Scratch-, IDR: 1mm, 15-20 min: +=IgE specific la acest Ag sunt legate de Mastocitele cutanate Analize sgv: Eoz, IgE (N<240 g/l), RAST (Radio-Allergo-Sorbent), EAST (IgE specifici)

INDICATORI DE SEVERITATE

FEV1, rasp. bronhodil. reduse + TULB. CONSTIENTA CIANOZA CENTRALA CONTRACTIA SCM AV>130 PULS PARADOXAL HIPERINFLATIE SEVERA RX IR (paO2<60 mm Hg, paCO2>40 mm Hg) MODIF. EKG PNTX./ PNMED

DG. DIFERENTIAL
BRONSIOLITA ACUTA(INF, CHIM) ASPIRATIA C. STRAIN STENOZA BRONSICA I.CARDIACA (ASTM CARDIAC) BRONSITA CRONICA FIBROZA CHISTICA PNEUMONII EOZINOFILE

DG. DIFERENTIAL

OBSTRUCTIA BRONSICA TUMORALA

COMPRESIA EXTRINSECA

TUMORI TORACICE, SDR. VCS, TIROIDA NEO BRONSIC

INTRINSECI

CARCINOID SARCOIDOZA EMBOLIA PULMONARA MASTOCITOZA SISTEMICA PAN ARTERITA NODOASA (CHURGSTRAUSS)

COMPLICATII
STAREA DE RAU ASTMATIC IVD EMFIZEM I.RESP PNTX/PNMED ATELECTAZIE + datorate TRAT.

ROLUL MEDIATORILOR IN ATACUL DE AB:

Ach His (minor) Kinine (BRADIKININA) Cys-Leucotrienele (C4, D4, E4)bronhoconstrictori Leucotriena B4 (PMN) Neuropeptide NO PAF=Factor anti plachetar (induce HRB, inflam)proportionala cu severitatea

ROLUL CEL. REZIDENTE

initiatori ai inflamatiei bronsice, care apoi atrag Limfocitele: EPITELIUL MASTOCITELE NERVII FMN

ROLUL CEL. REZIDENTE

ROLUL EPITELIULUI IN HRB si AB

Virusurile resp.( se inmultesc in EPIT) si iritantii INFLAMATIE EPITELIALA produce NO (bronhodil), dar, in conc. mari (obs. in AB, care dispar dupa corticoterapie), in prezenta anionului peroxid, formeaza produsi toxici (peroxinitritul: OONO-), cu rol de agravare a leziunilor (NO este proinflamator si conc. in aerul expirat este marker al inflam. bronsice) disruptia jonctiunilor inter-cel creste permeabilitatea epit. bronsic permite contactul crescut al TRIGGERILOR cu MS si cu terminatiile nervoase reflexe colinergice si de axon: bronhoconstrictie

ROLUL EPITELIULUI IN HRB si AB Virusurile resp.( se inmultesc in EPIT) si iritantii INFLAMATIE EPITELIALA modifica expresia R de Supr (exprima ICAM) EPIT. elib Leucotriena B4, HETE, si Citokine (RANTES,

EOTAXINA, MIP1 alfa, IL-8, IL-12) care: - actioneaza pe efectorii din bronhii (FMN, glande, restul epiteliului, cel. secretante, miofibroblasti, vase intrabronsice), - si atrag (directioneaza traficul LT) si activeaza cel. inflamatorii ne-rezidente inflamatia extinzandu-se in tot peretele bronsic

scade productia de EpDRF (Epitelial derived relaxing factor

=bronhodilat) si de neuropeptidaze, care nu mai inactiveaza tahikininele, si le exacerbeaza act. bronhoconstrictoare

The Journal of Experimental Medicine, Volume 193, Number 3, February 5, 2001 339-352 Interleukin 12 Production by Barrier Epithelial Cells during Airway Inflammation

...unexpectedly localized IL-12 production to airway epithelial cells... The results placed epithelial cell overgeneration of IL12 as a key intermediate for virus-inducible inflammation and a candidate for epithelial immune response genes that are abnormally programmed in inflammatory disease. This possibility was further supported when we observed IL-12 overexpression selectively in airway epithelial cells in subjects with asthma and concomitant increases in airway levels of IL-12 and airway macrophages. Taken together, these results suggest a novel role for epithelial-derived IL-12 in modifying the level of airway inflammation...

IPOTEZA

MODELULUI INTEGRAT AL AB MEDIAT EPITELIAL

1.up-reglare coordonata a citokinelor TH 2 ( codificata 5q31-33 ) =POLARIZAREA Th2 2.factori de susceptibilitate locala respiratorie Impreuna (1+2): HRB, obstructie bronsica variabila, remodeling
Abnormal signaling between the epithelium, which is in contact with the environment, and the underlying (myo)fibroblasts and dendritic cells indicating reactivation of the epithelial mesenchymal trophic unit, which is involved in fetal lung development and branching, provide a basis for asthma that encapsulates both TH 2 polarization and airway wall remodeling. (J Allergy Clin Immunol 1999;104:1139-46.)

ROLUL MS de Supr:
Mastocitul de Supr. activat si degranulat in prezenta dar si fara IgE (sub act. directa a triggerilor: iritanti, chimici, fizici)

elibereaza mediatorii preformati si neoformati care:

-actioneaza pe tesuturile efectorii bronsice (FMN, glande, epiteliu, cel. secretante, miofibroblasti, vase intrabronsice), dind inflam. si HRB -atrag si activeaza alte cel. inflam (feedback+)

ROLUL TERMINATIILOR NERVOASE BRONSICE:

- R de iritatie si term. nervoase nemielinizate (receptorii fibra C) din epiteliul bronsic/extrabronsic (laringe, trahee,nazofaringe) receptioneaza semnalele iritante (praf, fum, poluanti) Aferente vagale reflex vagal ( implica SNC) eferente vagale Ach-M3: bronhospasm, hipersecr. mucus, tuse - Fibrele nervoase NANC elibereaza prin conducere retrograda (reflex de axon) : neuropeptide excitatorii=tahikinine: substanta P, neurokinine A(substanta K), B, CGRP (degradate de neuroendopeptidaze de origine EPITELIALA), care produc bronhospasm, hipersecr, edem (R NK1 si NK2) si inhibitorii (vasintestinal peptide=VIP, degradat rapid de triptaza si alte

enzime eliberate de leucocite)

INTERACTIUNEA NERVIEOZINOFILE
Term. nervoase : inconjurate de Eoz, care infiltreaza traiectele nervoase si inconjura corpii neuronilor parasimp (conc max de Eoz!!). MBP(Major basic protein) =inhib. RM2 presinaptici (feedback-): Ach elib, act pe M2 presin, determina reducerea elib de Ach. Blocarea M2 creste elib Ach, care, act pe RM3, det. HRB si bronhoconstrictie excesiva. Inhibarea MBP cu heparina a redus HRB.

ROLUL FMN bronsice

responsabila de tonusul bronhomotor hipertrofia si hiperplazia FMN fac parte din remodelarea bronsica in AB are pe supr. R2FcIgE, care stimulati in ABE de IgE, det. secr. de IL-1 beta Gi AMPc bronhoconstr. (si + expresia ICAM-1 pe Supr. FMN) nu este o cel pasiva, care doar executa comenzi neurogenice/mediatori inflam. contribuie la rasp. inflamator este o cel imunomodulatorie

ROLUL FMN bronsice

cresterea FMN: controlata de GF(Growing factors) si kinaze: stimulata de: EDGF(Endotelial derived growing factor), PDGF(Plated derived GF), ILGF(Insulin like GF), TROMBINA, SFINGOZINA1FOSFAT (SPP)(+sinteza ADN in FMN), IL-1beta (+prot Gi PLC -AMPc) inhibata de: A-kinaza, G-kinaza, cortizoni,NOsintetaza, -PIP3-kinazei, +AMPc(+prot Gs AC)

FMN-rolul imunomodulator
secreta citokine si chemoatractanti: RANTES, IL-6, EOTAXINA, MCP-1,2,3, GMCSF(Granulocit macrofag colony stimulating factor), IL-5,IL-6, IL-11, IL-1beta, NOsintetaza, PGE2 (Prostaglandina E2) IL-6, secretata de FMN sub act. multor stimuli (TNF, TGF-beta, IL-1beta, SPP), induce hiperplazia FMN prin mec. autocrin si paracrin NO-S inhiba prolif. FMN PGE2 bronhodilatator

Rolul FMN in HRB si AB

inainte se credea ca bronhospasmul rezulta doar datorita cresterii concentratiei mediatorilor bronhoconstrictori azi se stie ca si contractilitatea (Contractia si vit. de scurtare) este crescuta in AB prin acumularea de prot. contractile (SRF=FT (Factor de transcriptie) care activeaza promotorul genei pt. miozina FMN)

Rolul FMN in HRB si AB

nu numai efectorul final comun care determina obstructia cea mai importanta atat in reactia alergica (ABE) cat si in inflamatia non-alergica (virala, neurogena: ABI) ci si capacitate secretorie autocrina: citokine care mentin echilibrul bronhocstr/dilat. infectia cu Virusuri Resp (RV) legarea RV de R pe FMN (ICAM-1) secretia IL-5, Il1beta prot Gi bronhoconstr., up-reglarea RFc2E (act. sinergica cu sensibilizarea atopica)

Un nou mecanism patogenic

scaderea pH-lui bronsic induce: bronhospasm, inhiba motilitatea ciliara, creste vascozitatea mucusului, leziuni epit. bronsic, transform. nitritilor in NO, necroza accelerata a Eoz.

ROLUL CELULELOR RECRUTATE IN BRONSII= IMUNOPATOGENEZA AB:

Evolutia teoriilor : Reactie MS mediata de IgE Rolul central al rasp. celular si inflamator mediat de LTh(CD4) tip2 !

IMUNOPATOGENEZA AB:

REACTIA ALERGICA TIP I: 2etape: 1) Primul contact Ag (asimpt, sensibilizant)APC (Macrofage) LT-LB (PLSC)IgElegare de MS bronsice Fenom. se produc DOAR la pers. cu anumite anomalii imunologice det. genetic sau dobandite: -Nr. LTh2, LB -Nr. LTs

IMUNOPATOGENEZA AB:
REACTIA ALERGICA TIP I: 2) La un nou contact cu Ag, Ag se fixeaza de IgE legate de MS R. Ag-Ac pe membr. MSdegran. MS MS: la niv epit(contact cu lumenul bronsic) si sub MB elib. Factor deschide jonct. inter-cel. Epit. Bronsic favoriz. Intrarea Ag catre MS din profunzime feedback+! MS elib. mediatori: -preformati (granule):His,ECFA (Eozinofil chemotactic factor anafilaxin), NCFA (Neutrofil CFA), LTCF, Heparina, Proteaze, Hidrolaze acide -neoformati: Prostaglandine, Leucotriene (incl.SRSA), TxA2, PAF

ROLUL CELULELOR RECRUTATE in ABE (LT, Mastocite, PMN, Eoz, Macrofage)

ROLUL L-IgE-MS in ABE(alergic)

Clsif. mediatorilor celulari dupa efecte:

1-bronhospasm: +GC din FMN. GMPc bronhoconstr.(His,LTC4+LTD4=SRSA=slow reacting subst.of anaphylaxia, PAF, TxA2, PGD2, PGF2) 2-cresc permeab. vasc. bronsica (edem mucoasa)si stimuleaza secr. mucus: His, PGA2, PGE2, SRSA 3-chemoatractanti (hipercelularitate de tip inflam in peretele bronsic): -Eoz: ECFA, PGD2, PGF2, His -PMN: NCFA, LTB4, PGD2, PGF2 -Trombocit (in submuc): PAF

Clasif. mediatorilor dupa efecte:

Eoz. MBP(Major basic protein) stop misc. cili, lezeaza epit. bronsic PMN activate Radic. liberi O2, hidrolaze, proteazelez. inflamatorii Tromboctemicrotromzemicronecroze perete bric TGF (Transforming growth factor )

prolif. locala a Fibroblastilor exces colagenfibroza bronsica irev. prolif. FMN hipertrofie musc. bronsicalez. irev. =REMODELAREA cailor aeriene (irev, difuz)

ROLUL LEUCOTRIENELOR in AB

FAZA RAPIDA SI TARDIVA a R. HS IMEDIATA

ANOMALIILE LT

Citokinele tip Th2 regl. f. import in ptgnz AB alergic: - IL-4: secr. IgE (LB) - IL-5: prolif. Eoz - IL-13: Raw, secr. mucus

ANOMALIILE LT
-F.Transcriptie (TGF: rol imp. in dezv.Th1;

TGF activarea Th2AB spontan si remodelare bronsica.) -Tim (T cell Ig and mucin domain containing molecules)-1, -2, -3 pe CR 5q33 codifica proteina membranara tip I de S cel (Tim-3 directioneaza diferentierea spre Th1, Tim-1 spre Th2)

-HVA(Virus hepatic A) invers prop. cu atopia: Tim-1=R pt. HVA (legarea HVA de R prod. Citokine Th1 vs. Th2)

ANOMALIILE LT
- R LTh pt. Citokine (CK): Th1 exprima pref. CCR5, CXCR3, Th2: CCR3 (ligand: eotaxina), CCR4(TARC=timus and activation regulated CK, MDC=macrophag derived CK), CCR8 (I 309; rol important in recrutarea LT in bronsii), CRTh2. Soarecii CCR8-- au eoz. sgv si bronsica , Nr. LT CCR8+ in biopsia bronsica in AB. Nr. LT CCR8+ ~ FEV1 tardiv dupa exp. la Ag

Ruperea genei CCR8HRB induse de Ag

LT muc. brs. BPOC exprima diferiti RCK: Th1(expr. CXCR3), PMN produc toate 3 Ck liganzi ai CXCR3(in BPOC, PMN emit semnale chemotactice care atrag Th1)

ANOMALIILE LT

Migrarea LT LT raspund la patogeni doar dupa contact DIRECT cu Ag derivat din patogenMIGRARE spre Ag recun. Ag legat de MHC pe S APC: locus pt un octapeptid (miliarde de posib) T naive: 100 milioane clone/T ss: mii Volumul limfocitar =125fl (/ 75l): cateva mii, in ore, structuri rec. doar prin contact direct sistem de ghidare ce permite LT sa gaseasca rapid un Ag strain !

ROLUL LTh2

ROLUL LTh2 in AB

MIGRAREA LT efectoare: In rasp. imun primar, LT se diferentiaza in cel. efectoare in org. limfoide (OL). Ele trebuie sa ajunga imediat in tes. perif., deci up-regleaza exprimarea R pt. molec. adez. endot. induse de inflam. si CK inflam. Diferiti patogeni determina rasp. efectorii diferite: Th1/2. Deoarece cele 2 subgrupe se supreseaza reciproc, ele necesita separare fizica pt. efect maximal: au R si semnale de trafic diferite.

ROLUL FACTORILOR DE MEDIU: EAT DIRT- THE HYGIENE HYPOTHESIS AND ALLERGIC DISEASES- NEJM, Sept, 2002:

ENDOTOXINA (LipoPoliZah, str. ext a bact G-), in doza mica, -la varsta frageda (in cursul dezv. Sist. Imun)(1an)
MIEZ LIPIDIC A activ. LTh1 prod. de IL-12, IFN- activ. LTh2 IL-4,5,13 inflam. alerg. ENDOTOX in doza mare PNEUMONII HSENSIBILIZANTE Exp. la ferme: (bovine, cai, porcine- flora fecala, praf de casa confera protectie in plus (ataseaza poluanti care potenteaza efectul ENDOTOXINEI: HSP, beta1,3 glucan-fungi, mucegai, plante ADN bact.- secv. care stimul. TLR9- TLR4 si potent. rasp. imun activat de LPZ)

Inf. Ag prezentata de APC in org. limf. Sec (OLS) Homing=Migrarea LT naive in OLS prin venula postcapilara Contact Ag Proliferarea clonei x 1000 LTss LTss capata functie efectoare: -migr. spre focarele inflam, interactioneaza cu leucocitele: Eoz, MS, BF(Th2)/MF, PMN(Th1) -sau contacteaza LB in OLS -LTmemorie persista in OLS sau patruleaza in periferie (asigura rasp. rapid la intoarcerea Ag) -iesirea din circulatia sist. DOAR prin venula postcap. cel endot. exprima R adeziune (leg. stab. cu contra-R de pe S LT: molecule de adeziune)

Cariera LT

Molec. de adeziune intervin in cascadele de adez. in 3 etape:

1.ROSTOGOLIREA (miscare mult incetinita fata de curentul sgv.): SELECTINE L (molec. de adez. primare) 2.ACTIVAREA: exp. la CHEMOATRACTANTII circulanti (CK, C5a, PAF, LTB4, formilpeptide) legare de 7TMR (R cu 7 domenii tranmembr.)proteine Gactivarea INTEGRINELOR 4 , 2 3.STOP: INTEGRINELE (molec. de adez. sec.) activate se leaga de membrii SUPERFAM. Ig ENDOTELIALE (ICAM, VCAM; MADCAM)

Etapele= necesare acumularii LT in inflam./OLS. (Sdr. deficit adez. leuco=Def. genetic de integrina/ligand de selectina: PMN nu pot opri/rostogolileucocitoza, infectii; Bordetella pertussis: lfcitz. pt. ca toxina pertiussis inactiv. prot. G si bloch. Activ. IntegrinelorLfc. nu se pot rostogoli/opri)

Nr. de R adez. leuco, contra-R endot, CK, RCKsute de combinatii posibileanumite combinatii posibile doar in anumite tesuturi: molec. de adez. endot. cu rol in migr. tesut-specifica=adresine vasculare.

CK: polipeptide secretate care se leaga de R specifici de S, care transmit semnale intracel. prin sistemul prot. G RCK : up-reglati sau pierduti pe masura diferentierii L, permit coordonarea rutelor migratorii cu f. imunologice Functiile CK: adez. intravasc a Limfoc., migr. extravasc a Limfoc CK se leaga de GAG de pe S cel si din Matricea Extra Cel( unde se concentreaza mult si persista). >50 CK si >18 RCK (asig. recrutarea cel. inflam. in defectele genetice sau afectare prin patogeni a unora dintre cai, directionarea diferitelor tipuri de L catre zone diferite: multistep navigation: in diferite etape ale migrarii folosind gradienti chemotactici diferiti, L exprima diferiti RCK) Clasificare: -inflam (atrag PMN, Monocite, alte cel imature imun; surse: endot, epit, leuco, orice cel. stimulata de LPZ-endotox sau citokine inflam), -limfoide (mentin compartimentarea L in OL; surse: OL)

Rolul complementului:
Desi RC pe MS si BF, in trecut nu a fost detectata generarea de fragm C.

Studii recente: soarecii C3- au eozinofilie si HRB, C3a si C5a in bronsii la pac. cu AB la 24h dupa exp. Ag (nu la control), concentratia C3a si C5a ~ eozinofilia bronsica Mec: Recrutarea leucocitelor circulante: C3a chemotactic (adez. eoz. de endot), C5a (adez. integrin-dep, transmigrarea eoz.)

FACTORII DE TRANSCRIPTIE: NF-kB

-Molecula intracel.,prezenta critica atat pt. actiunea citokinelor , cat si molec. de adez, pt. ca este FT=fact.de transfer (leaga ADN) care controleaza exprimarea genelor. -in cel. neactivate, complexat cu o prot. Inhib. (I-kB) -activarea cel. prin LT, IL-1, TNF, inf. Virale/bact, Ag, RO2 IKKinaza* elib NF-kB -translocat i-nuclear: activeaza promotorii genelor tinta: GM-CSF, IL-1b, TNFa, IL-8, Eotx, VCAM, ICAM, NOS

APLICATIA CLINICA:

R pt Chemokine si molec. de adeziune= TINTE PROMITATOARE PT. TERAPIA ANTIINFLAMATORIE TESUT-SPECIFICA SI NU IMUNOSUPRESOARE GLOBALE: Antag. CK Th2 si integrinelor: rezultate excelente in modelele animale de AB!

MECANISME GENETICE IN AB
Markers in 19 chromosomal regions have shown some evidence of linkage to asthma. Linkages to five of these regions (5q, 6p, 11q, 12q, and 13q). Numerous candidate genes in these regions have shown varying levels of association to asthma= disease susceptibility loci. These include the IL4, CD14, and B2ADR genes on 5q, the HLADRB1 and TNF genes on 6p, the FCERB1 and CC16 genes on 11q, and the IL4RA gene on 16p.

CR 5: CITOKINE, CD 14 (R LPZ), R beta2, LTC4-SINTETAZA

CR 6: HLADRB1, TNFa

CR 11: structura genei FcERB1

CR 12: IFNG, SCF, IGF1, LTA4H, NOS, PLA2

CR 16: RIL-4A(13)

Comentarii?? Intrebari??