ANTIDIABETICOS ORALES

Dr Marcos Alberto Ramirez Contreras Jefe de Residentes de Medicina Interna Hospital General Tacuba ISSSTE

IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL

STENO-2: Efecto de la intervencin multifactorial sobre el riesgo cardiovascular: n = 160 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria (Gde P et al. N Engl J Med. 2003;348:38393)

STENO 2 : COMPLICACIONES VASCULARES CON INTERVENCIN

MULTIFACTORIAL EN DB 2
REDUCCION DE RIESGO RELATIVO EN GRUPOS DE TERAPIA INTENSIVA

53%

61%

58%

63%

ENF CV

NEFROPATIA

RETINOPATIA

NEUROPATIA AUTONOMICA

GAEDE P. NEJM 2003 ; 348(5) 383-93

MANEJO MULTIFACTORIAL
HBA1C PA COLESTEROL T HDL LDL TG T. ANTIPLAQUETARIA C. ESTILO VIDA < 7.0 mg/dl < 130/80 < 200 mg/dl > 40 > 50 < 100 mg/dl < 150 mg/dl ASA 100 mg/da REGIMEN, EJERCICIO

ADA , DIABETES CARE, MINSAL, ALAD , IDF

LECCIONES UKPDS 2008

EL BUEN CONTROL GLICEMICO EN ETAPAS TEMPRANAS BENEFICIA LA REDUCCIN DE RCV A LARGO PLAZO

Holman RR. NEMJ 2008 359(15) : 1577-1589

Memoria Metablica El control metablico precoz ejerce un impacto en las complicaciones a largo plazo
Stress oxidativo Apoptosis FN

Hypothesis: the metabolic memory, the new challenge of Diabetes Diabet. Med. 24, 582586 (2007)

La HIPERGLICEMIA induce STRESS OXIDATIVO ACTIVACION DE LA APOPTOSIS Y NFKb lo que puede ser prevenido si el control glicmico es iniciado muy precozmente pero no puede ser revertido si el mal control metablico es mantenido por largos periodos

ACCORD ADVANCE - VADT

EL MEJOR CONTROL GLICEMICO EN ETAPAS TARDIAS NO TIENE IMPACTO EN REDUCIR COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES

The ACCORD Study Group NEJM 2008,358: 2545-59 The ADVANCE Collaborative Group NEJM 2008,358: 2560-72 The VADT Study Investigators NEJM 2009 ; 360 : 129-139

ACCORD

6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!

Standard Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) Intensive Glycemic Control 257 (14/1000/y)

Objetivos Teraputicos en diabetes 2

Normal
Ayunas y preprandial

ADA 2011

ACE

< 100 mg/dl < 130 mg/dl < 110 mg/dl <150 ancianos* Post prandial < 140 mg/dl < 180 mg/dl <140 mg/dl 2 hrs <200* HbA1c <6% <7% 6.5 %

UKPDS
37%
Complicaciones microvasculares (nefropata, ceguera)* Amputacin o afeccin severa de vasos perifricos * Muertes relacionadas con DM* IAM*

HbA1c

43%

1%

21%

14%
* p<0.0001 ** p=0.035

12%

Evc**

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.

FAMILIAS DE ANTIDIABETICOS ORALES 1. No secretagogos Biguanidas y Tiazolidinedionas Inhibidores de la glucosidasa 2 Secretagogos Sulfonilureas Meglitinidas 3 Otros Incretinomimticos o Anlogos de GLP1 Inhibidores de la DPP4 Agonistas amilina

Absorcin de HC

Inh. -glucosidasas

Aumento produccin heptica de glucosa

Metformina Glitazonas

Hiperglucemia

Descenso captacin muscular de la glucosa

Glitazonas Metformina

Secrecin inapropiada de insulina

Sulfonilureas Meglitinidas Insulina

Biguanidas - Metformina
Act AMPK inh acetil CoA carboxilasa dism SREBP1
Frena produccin heptica de glucosa Frena liplisis T. Adiposo aumenta Captacin de Glucosa en msculo Efecto favorable en Lpidos (TG,VLDL,AGL) disminuye Absorcin intestinal de Glucosa disminuye PAI 1 y PCR Mejora disfuncin endotelial Estabilidad o modesta baja de peso No produce hipoglicemia.

 European Journal of Endocrinology (2010) 162 193212

 European Journal of Endocrinology (2010) 162 193212

 European Journal of Endocrinology (2010) 162 193212

Metformina
Disminucin significativa del riesgo CV, independiente de su efecto hipoglicemiante. (36% RR mortalidad, 39% RR IAM, 30% RR outcomes
macrovasculares.).

(UKPDS).

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854 865,1998

TIAZOLIDINEDIONAS ( GLITAZONAS)

22

NEJM CLINICAL IMPACT PPARY DEC 2010

Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A Thiazolidinediones improve beta-cell function in type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E871E883

ADOPT Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., Steven M. Haffner, M.D., Mark A. Heise, Ph.D., Bernard Zinman, M.D., F.R.C.P.C., Giancarlo Viberti, M.D., F.R.C.P., for the ADOPT Study Group N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43 ahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443

26

TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona Dosis Presentacin Dosis mxima Tiempo de accin 4 8 mg 4 y 8 mg 8 mg 6-8 semanas Pioglitazona 15 45 mg 15 y 30 mg 45 mg 2 semanas

TIAZOLIDINEDIONAS ( GLITAZONAS)
Las TZD estn contraindicadas en tratamiento combinado con insulina
Por riesgo de Hepatotoxicidad como medida de prevencin se deben realizar mediciones de transaminasas antes del inicio de la terapia y luego mensualmente durante los primeros 6 meses y cada 2 meses en el 2 semestre

Elevaciones de enzimas sobre 2.5 veces el valor mximo normal obliga a suspender el medicamento

 TZD : los principales efectos adversos son ganancia de peso y retencin de lquido, con edema perifrico y riesgo de Falla cardiaca. Aumento de TA perifrico con disminucin de grasa visceral.
Pioglitazona : efecto beneficioso sobre Perfil Lipdico. Rosiglitazona : efecto neutro

Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy

 TZD : ADOPT ProACTIVE

Aumento de riesgo de IAM con Rosiglitazona (30-40%) Con Pioglitazona reduccin del 16% en mortalidad , IAM y AVE Ambas : aumento del riesgo de fracturas en mujeres y tal ves en hombres.

Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy

30

SULFONILUREAS

Eficacia :

- Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva
- Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 % Seguridad: - Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o glipizida

Si insuficiencia renal leve gliquidona Si insuficiencia heptica leve glipizida

 SUR Kir 6.2

SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES : DM1 Cetoacidosis Diabtica. Hiperosmolar Insuficiencia heptica , alcoholismo Insuficiencia Renal Alergia e hipersensibilidad a las Sulfas Embarazo , Lactancia Desnutricin

MEGLITINIDAS SUR1

Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min) - Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)

facilita el horario de las ingestas.

Dosis inicial (mg/da)

REPAGLINIDA NATIGLINIDA 0,5-1 30-60

Dosis mxima (mg/da)

16 360

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

MEGLITINIDAS

EFICACIA EN MONOTERAPIA: Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina

en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5-1,5%), con un mejor

control de las glucemias postprandiales. No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia convencional EN COMBINACIN: Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia

MEGLITINIDAS

EN COMBINACIN:

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares

Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y metformina se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/da) ACARBOSA MIGLITOL 150 150

Dosis mxima (mg/da) 600 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina: glucemia basal: 25-30 mg/dl

reduccin glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 1% - Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias posprandiales SEGURIDAD: - Problemas GI (30% de los pacientes tratados)

- Elevacin transaminasas cuando se utilizan a dosis mxima.

Incretinas : Intestinal secretion insulin

GLP 1
GIP

Incretinas GLP-1 y GIP

Son hormonas enteroendcrinas GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el descenso de la apoptosis

Incretinas

La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en

comparacin con la va IV)

El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradacin rpida de las

incretinas biolgicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de manera significativa

Fisiologa de las incretinas

GLP-1 (Glucagon-like peptide)

GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

Secretado por las clulas L en el intestino distal (leon y colon) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa Inhibe la secrecin de glucagn de forma dependiente de glucosa

Secretado por las clulas K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa

Suprime la produccin heptica de glucosa Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en modelos animales e islotes humanos aislados

Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en las lneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.

THE ROL OF GUT HORMONES IN GLUCOSE HOMEOSTASIS The Journal of Clinical Investigation vol 117 N 1 January 2007

Fisiologa de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLNICA

Incretinas
Anlogos de GLP1 resistentes a DPP4 Exenatide Liraglutide Inhibidores DPP4 (enzima que degrada GLP1 y GIP) Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

Anlogo de GLP 1 e In DPP4 : En animales : Inhiben apoptosis y est. Neogenesis de la cel

Diabetes Care May 2009 32:762768

Anlogos GLP-1: eficacia - Exenatide - Liraglutide

GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH): a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%) b) reduccin glucemia ayunas similar c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: prdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminucin LDL

Anlogos GLP-1: efectos adversos

HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo tambin una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES.

nauseas ( 57%) vmitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos

PANCREATITIS AGUDA

Anlogos GLP-1: efectos adversos

DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide - Parece no tener importancia clnica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida

Anlogos GLP-1: Exenatide

Exenatide Se une a los receptores del GLP-1 Semivida: 2,5 horas Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / da Administracin subcutnea Reduccin de HbA1c: 0,8 1% Induce prdida de peso Contraindicado en IR severa

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina

GLUCEMIA a) reduccin HbA1c 0,8 % b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)

PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)

- menor que con sulfonilureas - mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reduccin TG

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)

HIPOGLUCEMIA: rara.

GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vmitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Sitagliptina Dosis: 100 mg /da Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1% Efectos secundarios Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras) Contraindicado en IR severa

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos

s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

Fuente: Goldstein et al, 2007

 Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206

) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clnica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.