Ateroscleroza

Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor.

Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior: - endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin); - intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (celule musculare netede - controleaz diametrul vasului i presiunea sngelui); - adventicea (esut conjunctiv ce separ peretele vascular de esutul irigat de vasul respectiv).

Ateroscleroza
Ateroscleroza apare ca rezultat al disfunciei endoteliale.
Prin disfuncie endotelial se nelege scderea sintezei de NO de ctre celula endotelial. n condiii normale, NO este sintetizat de ctre celula endotelial ca urmare a aciunii enzimei NO-sintetaza constitutiv i are urmtoarele roluri: - vasodilataie; - antiinflamator;

- antitrombotic;
- inhibarea proliferrii celulelor endoteliale.

Ateroscleroza
Disfuncia endotelial apare ca urmare a hiperglicemiei sau a creterii nivelului plasmatic al AGL. Hiperglicemia i dislipidemia favorizeaz la nivel endotelial instalarea stresului oxidativ. n cursul proceselor metabolice normale apar compui oxidani foarte reactivi numii radicali oxizi (oxigen atomic, ap oxigenat, radical hidroxid). n condiii de hiperglicemie i dislipidemie radicalii oxizi se genereaz n exces, iar mecanismele de ndeprtare a acestora sunt disfuncionale ceea ce genereaz stres oxidativ.

Ateroscleroza
Sub aciunea speciilor reactive de oxigen se stimuleaz expresia NO-sintetazei inductibile i se inhib NO-sintetaza constitutiv. NO-sintetaza inductibil produce cantiti mari de anion superoxid i cantiti reduse de NO. Anionul superoxid este o specie reactiv de oxigen. n plus, reacia ntre anionul superoxid i NO (reacie n mod fiziologic limitat) este favorizat cu producerea de peroxinitrit, specie reactiv de oxigen puternic citotoxic.

Ateroscleroza

Modificrile lipidice ce predispun la ateroscleroz sunt: - hipertrigliceridemia, - creterea LDL-colesterolului, - scderea HDL-colesterolului, - prezena unor fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense i care pot penetra mai uor peretele vascular).

Ateroscleroza
Scderea expresiei NO endotelial (disfuncie endotelial) i apariia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor endoteliale: - creterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1);

- creterea expresiei moleculelor de adeziune: VCAM, ICAM, selectina P i selectina E (selectine semnal), CD11/CD18.
Ca urmare a disfunciei endoteliale (NO scade permeabiliatea vascular) crete permeabilitatea vascular, cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine (n special LDL-colesterol).

Ateroscleroza
Sub aciunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a stresului oxidativ (stresul oxidativ este mecanismul patogenic pentru numeroase patologii, exp: diabet zaharat, hipertensiune arterial), LDL sufer procese de oxidare.

n diabetul zaharat, ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar i procese de glicozilare a lipoproteinelor.

LDL oxidat/glicozilat se leag de proteoglicanii situai la nivelul intimei (principalii purttori de sarcini electronegative).

Ateroscleroza
LDL oxidat are proprieti citotoxice determinnd sinteza de ctre celulele endoteliale de factori chemotactici si de adeziune i inhibitori ai motilitii macrofagelor. Monocitele atrase de factorii chemotactici ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei. La nivelul peretelui vascular, monocitele se matureaz i se transform n macrofage.

Macrofagele fagociteaz LDL oxidat i se activeaz.

n condiii fiziologice, macrofagele prsesc leziunea dup fagocitoz. La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai motilitii macrofagelor.

Ateroscleroza
Macrofagele, pe msur ce se ncarc cu colesterol prin fagocitarea lipoproteinelor, se transform n celule spumoase. Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectiv formarea striurilor lipidice. Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).

Ateroscleroza
Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei i prolifereaz. n plus, este stimulat sinteza de ctre celulele musculare netede a matricei extracelulare (colagen, elastin, proteoglicani). Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule musculare netede i matrice extracelular. n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare.

Ateroscleroza
Persistena hiperglicemiei i dislipidemiei ntreine procesul inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul leziunii. Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom crete n timp.

Ateroscleroza
Structura plcii de aterom La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente: - un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase; - miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede; - la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;

Ateroscleroza
Structura plcii de aterom - sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorum care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;

- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la pierderea elasticitii vasculare.

Evoluia plcii de aterom

Placa de aterom evolueaz lent, n timp, determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii vasculare.
Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat (fenomen de remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.

n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme. La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel nct, pot aprea hemoragii prin ruptura anevrismului arterial. n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom i, astfel, se produce ngustarea lumenului vascular.

Evoluia plcii de aterom

Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
n condiii normale, fluxul sanguin laminar: - inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale

induce activitatea NO- sintetazei constitutive

inhib apoptoza celulelor.

Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si intretinerea procesului de aterogeneza

Evoluia plcii de aterom

La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii, acestea inducnd activarea hemostazei.
Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat. Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin. Tombina induce proliferarea celulelor musculare.

n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.

Evoluia plcii de aterom

n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz.
Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plcii de aterom.

Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat de celulele spumoase i macrofage. Astfel, se declaneaz coagularea pe calea extrinsec.

Evoluia plcii de aterom

Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale. Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pe calea extrinsec.
Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena plcii de aterom produce stenoz vascular. O stenoz important sau complet a unei arterei are drept consecin infarctizarea.