ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO (ERO) Y

ANTIOXIDANTES.
O2

Dr. SOLERME MORALES CUDELLO

Profesor Auxiliar-Consultante de Fisiologa Normal y Patolgica

SERVICIO DE MEDICINA HIPERBRICA Y SUBACUTICA Centro Nacional de Referencia y Perfeccionamiento

HOSPITAL C. Q. HERMANOS AMEIJEIRAS Centro de Estudios de Postgrados

CIUDAD DE LA HABANA, CUBA.

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ANTIOXIDANTES.

Vamos a comenzar haciendo un homenaje a la Dra. Rebeca Gerschman, argentina, discpula de Houssay; que trabaj en la Universidad de Rochester, EE.UU. Quin public la teora de que la toxicidad del oxgeno y la irradiacin con Rayos X cursan a travs de un mecanismo comn:

los Radicales Libres.

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LOS PUNTOS

FUNDAMENTALES DE SU TEORA SON:

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Los Radicales Libres de Oxgeno, Especies Reactivas del Oxgeno (ERO),



[Superxido, Peroxido de Hidrgeno, Hidroxilo y Oxgeno Singlete] constituyen el mecanismo molecular comn de la toxicidad del Oxgeno y de los Rayos X.

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Un aumento de la concentracin de Oxgeno o una disminucin de los

antioxidantes llevan igualmente a dao celular.

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La toxicidad del Oxgeno es un fenmeno continuo.

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ESTA TEORA CONSTITUY UN AVANCE NOTABLE HACE MS 50 AOS.

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Pocos casos en la historia de la medicina han tenido un impacto tan profundo con respuestas tan polifacticas como el ocurrido a consecuencia del conocimiento de los Radicales Libres y de su influencia en los seres vivos.
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Un Radical Libre es una entidad qumica con un electrn desapareado.
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La tendencia espontnea de los electrones localizados en los tomos y molculas es a la formacin de parejas, por lo tanto, la existencia de un electrn sin pareja, tal como aparece en los Radicales Libres, hacen a dicha entidad qumica muy inestable, reactiva y de vida efmera.
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Consecuencia de la inestabilidad y reactividad de los Radicales Libres es su enorme capacidad para combinarse, inespecficamente en la inmensa mayora de los casos, con la diversidad de molculas integrantes de la estructura celular: carbohidratos, lpidos, protenas, cidos nucleicos y derivados de cada uno de ellos.
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A su vez, la combinacin de la molcula funcional con el Radical Libre da lugar a una molcula disfuncional, lo que puede repercutir en la vida celular. El ejemplo ms conocido es la lipoperioxidacin, en el cual los Radicales Libres reaccionan con los lpidos insaturados de las membranas celulares.
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En la actualidad se dispone de una visin equilibrada y realista de los

Radicales Libres

SE SABE QUE:
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1. En el organismo y en condiciones

normales, la inmensa mayora de los Radicales Libres proceden de la respiracin aerbica y contienen Oxgeno, por lo tanto suelen ser designados como ERO.
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...aunque no son exactamente sinnimos, ya que no todos son radicales por definicin, como sucede con el perxido de hidrgeno y el oxgeno singlete que no son Radicales Libres, pero actan como tal.
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2. Son producidos continuamente normal de cada clula (un 2% del oxgeno respirado).

como un producto del metabolismo

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3. Son inactivados continuamente por un conjunto de mecanismos, unos enzimticos y otros no enzimticos.

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4. Son componentes normales de clulas y tejidos, por lo que existe un grupo que parece ser particular a cada estirpe celular.


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5. Desempean en ciertas clulas una funcin para la mejor adaptacin del organismo al hbitat.

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6. Elevan su concentracin "fisiolgica" y pueden producir importantes alteraciones entre los que se incluyen cambios bruscos en la disponibilidad de la PO2 tisular.


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7. Disminuyen su concentracin puede acarrear importantes alteraciones funcionales.

"fisiolgica" en algunos tejidos, lo cual

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Esta situacin paradjica debe haber representado un importante paso durante la evolucin de los organismos aerbicos, al mismo tiempo que se sacaba partido al aprovechar el oxgeno molecular como el gran aceptor terminal de electrones durante la cadena respiratoria mitocondrial.
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Es de suponer que tales formas de vida temprana desarrollaran un efectivo sistema defensivo para hacer frente a las ERO lo que llev a generar todo un arsenal de

ANTIOXIDANTES:

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ANTIOXIDANTES.
Llamamos ANTIOXIDANTES a cualquier sustancia que, cuando est presente a concentraciones bajas en comparacin con las del substrato oxidable retrasa o previene significativamente la oxidacin de dicho substrato.
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La vida en presencia del oxgeno molecular exige contar con una batera mltiple de defensas contra las diversas ERO, que por un lado tiendan a impedir su formacin y por otro, las neutralicen una vez formadas.
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... Las clulas se han provisto de mecanismos que les permiten resistir la accin devastadora de los Radicales Libres. Estos mecanismos no son otros que los ANTIOXIDANTES.
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ESTAS DEFENSAS

ANTIOXIDANTES
SE ORGANIZAN EN

NIVELES:
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1. Evitar la reduccin univalente del O2.

Mediante sistemas enzimticos capaces de efectuar la reduccin tetravalente consecutiva sin liberar los intermediarios parcialmente reducidos.
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ANTIOXIDANTES
REDUCCIN COMPLETA DEL OXGENO
ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO (ERO) ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO (ERO)

o2

e-

O2

e-

+ 2H

H 2O 2 H 2O 2

e-

H+

OH

e- + H +

HIPOXIA HIPEROXIA INFLAMACIN ESTRS TOXINAS ANTIOXIDANTES

H2 O

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Esto lo logra con gran eficiencia el Sistema Citocromo-Oxidasa de la cadena respiratoria mitocondrial, responsable de ms del 90% de la reduccin del oxgeno en el organismo humano para producir energa.
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COMPLEJO DE LA CITOCROMO-OXIDASA PEROXIDASAS

O2 2

SOD

CATALASAS OH

H 2O

REACCIN DE HABER-WEISS

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2. Enzimas especializadas en captar al radical superxido: las SOD (1968).

en las clulas aerbicas; son metaloenzimas que catalizan la dismutacin del anin superxido para dar oxgeno molecular y perxido de hidrgeno con una eficiencia tan grande que se acerca al lmite terico de la difusin.
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Las Superxido Dismutasas (SOD) estn presentes

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Se han descrito 4 formas de SOD:
- Una se encuentra en el citosol y en el espacio intermembranoso mitocondrial y contiene cobre y zinc. - Hay dos que contienen manganeso y se encuentran en la matriz mitocondrial. - Y la cuarta contiene hierro, encontrndose en el espacio periplasmtico del E. Coli.
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3. Enzimas especializadas en neutralizar al H2O2: catalasa, glutatin-peroxidasa y glutatin-reductasa.

La catalasa se encuentra en los peroxisomas y cataliza la siguiente reaccin:

H2O2 + H2O2 catalasa 2H2O + O2

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Las peroxidasas, catalizan la reduccin del H2O2 por diversos donadores de electrones:
2 GSH + H2O2 glutatin-peroxidasa GSSH + 2H2O

GSSH + NADPH + H+ glutatin-reductasa 2GSH + NADP-

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4. Papel del glutatin (GSH).

Es un tripptido formado por glutamina, cistena y glicina; se encuentra prcticamente en todas las clulas, jugando un papel importantsimo como antioxidante intracelular y en el lquido de recubrimiento epitelial, donde existe en concentraciones de 30 a 50 veces superior a la plasmtica.
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El sistema glutatin reducido-oxidado, utiliza H2O2 para oxidar al glutatin (GSH - GSSH); un elevado balance GSH / GSSH es necesario para el mantenimiento de la salud.
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5. Neutralizacin del radical hidroxilo por vitaminas como la C, la E y la A.

El radical hidroxilo (OH) producido en el ciclo de Haber-Weiss puede ser neutralizado por las Vit. C, E y A que se encuentran en las membranas biolgicas.
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VITAMINA C:
Es un poderoso agente reductor y por tanto un antioxidante efectivo. Acta en medio acuoso e interviene en los procesos bioqumicos de:


hidrolizacin de aminocidos y aminas.  formacin de corticosteroides.  disminucin de metahemoglobinemia.

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Tambin la Vit. C es un agente reductor o donador de electrones y reacciona rpidamente con el radical anin superxido y con el radical hidroxilo; as como con el singlete y el cido hipocloroso, poderosos oxidante generado en el sitio de inflamacin. Puede estimular la reaccin de Felton (H2O2 + Fe++ Fe+++ + OH. + OH.) en presencia de hierro.
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VITAMINA E: Se encuentra en la alimentacin en forma de steres de tocoferol. Es liposoluble y se acumula en los fosfolpidos de membrana y acta en la fase hidrfoba. Reacciona con los radicales peroxi (R-O-O-R) y activa la reduccin del citocromo c y del NADH. Previene la peroxidacin del cido araquidnico.
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6. Una vez producido el dao molecular, existe un nivel de defensa que consiste en la reparacin.

La mayor parte de las molculas del organismo sufren un recambio constante, por lo cual son peridicamente reemplazadas con lo que puede desaparecer el dao.

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En el caso del material gentico, las ERO son capaces de provocar ruptura en la cadena del DNA y aun inducir mutagnesis, pero existen mecanismos enzimticos de reparacin y la metionina-sulfxido- reductasa que permiten restablecer la informacin gentica.
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OTRAS SUSTANCIAS ANTIRRADICALES:


CERULOPLASMINA:

Es una protena que contiene cobre y un eliminador de radicales superxidos. Al igual que la ALBMINA y la TRASFERRINA es una protena multifuncional.

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LAS UBIQUINONAS O COENZIMA Q:

Constituye un mecanismo transportador de electrones desde los substratos orgnicos hasta el oxgeno en la cadena respiratoria mitocondrial, es liposoluble y pueden ser alternativamente oxidadas o reducidas.
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ANTIOXIDANTES DE BAJO PESO MOLECULAR:

Vitamina K, Urea, Poliaminas, Manitol, Ferritina, Bilirrubina, etc.

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BARREDORES DE RADICALES: Son molculas capaces de atrapar el electrn desapareado del orbital externo y desactivar los Radicales Libres. Existen multitud de sustancias con estas caractersticas como los radicales sulfihidrilos o tioles, N-acetilcistena, el Captopril, etc.
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MECANISMOS ANTIRRADICALES:

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1.- CASCADA DE OXGENO.Desde el aire atmosfrico hasta la clula existe un descenso gradual de las presiones de oxgeno, establecindose un gradiente que garantiza un aporte constante al consumo de ste a nivel celular y evita su aumento.

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CASCADA DE OXGENO: aire ambiemtal 160 mmHg. alveolos 104 mmHg. sangre arterial 95 mmHg. capilar tisular 50-60 mmHg. tejidos 20-40 mmHg. clulas 2-5 mmHg.
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2.- AUMENTO DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXGENO Y SU SATURACIN: Ante un aumento de la PO2 en el organismo, la hemoglobina se hace ms afn a ste gas (Efecto Bohr) y se une ms fuerte a l evitando su liberacin hacia los tejidos. Adems la hemoglobina puede llegar a su saturacin con presiones superiores a 100 mmHg.
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3.- REACCIONES VASCULARES: La regulacin local del flujo sanguneo garantiza el aporte adecuado de oxgeno a los tejidos en condiciones normales. La geometra microvascular y el flujo sanguneo son los factores ms importantes para la regulacin del oxgeno en los tejidos.

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4.- AFINIDAD DE LA CITOCROMOOXIDASA POR EL OXGENO: La citocromo-oxidasa favorece el paso de los 4 electrones liberados en la cadena respiratoria al oxgeno, con la formacin de ENERGA, CO2 Y H2O. (reduccin completa o tetravalente del oxgeno).

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SE HA CALCULADO QUE, EN PROMEDIO, PUEDEN OCURRIR 1000 CASOS DE ATAQUES OXIDANTES AL DNA POR CLULA POR DIA EN EL ORGANISMO HUMANO.
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Las ERO se han visto implicadas en ms de 100 enfermedades, tanto humanas como de animales y en algunas situaciones, desempean un papel importante en la evolucin de la enfermedad.
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CEREBRO: Sndrome de Down Esquizofrenia Depresin OJOS: Cataratas SISTEMA RESPIRATORIO: Insuficiencia respiratoria Fibrosis SISTEMA CARDIOVASCULAR: Aterosclerosis Infarto del Miocardio Cardiopata isqumica

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HGADO: Hepatitis ARTICULACIONES: Artritis Reumatoides PNCREAS: Diabetes RIONES: Fallo renal INTESTINO: Enfermedad de Crohn APARATO REPRODUCTOR: Esterilidad masculina EFECTOS GENERALES SOBRE ELCUERPO HUMANO: Afectacin de la circulacin Hemoglobinopatas Deficiencias inmunitarias

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A su vez la enfermedad y la desnutricin dan lugar a deficiencias en el sistema antioxidante y entonces ya no puede actuar en la lucha para proteger a los tejidos.
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Como hemos expresado hasta aqu el oxgeno es una fuente importante de ERO. En ocasiones estas son utilizadas por el organismo para defenderse de agresiones externas, tanto de bacterias como de otro tipo; pero tambin en otras las ERO van a ser la causa de las lesiones tisulares y por ende el origen de enfermedades graves.
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A la luz de los conocimientos actuales es atinado suplementar la dieta de un individuo adulto promedio con 200mg de Vitamina E (tocoferoles), l5 mg de Vitamina A (carotenoides) y 1 g de Vitamina C (cido ascrbico).
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Estas tres vitaminas son de bajsima o nula toxicidad.

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Se ha demostrado que en los tejidos isqumicos, en las situaciones de isquemia-reperfusin y en las de hiperoxia, entre otras, se produce un aumento significativo de las ERO. Y por otro lado la toxicidad neurolgica y pulmonar del oxgeno se ha asociado a ellas.
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Llegado a este punto, es preciso aclarar y puntualizar el papel de la Oxigenacin Hiperbrica (OHB) como elemento teraputico,
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lo que depende de la dosis administrada (PRESIN, TIEMPO DE EXPOSICIN Y NMERO DE SESIONES), dado por la normalizacin del metabolismo energtico lo que hace que module la produccin de las ERO y la activacin del sistema antioxidante del organismo.
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Llama la atencin que la OHB se utiliza en ciertas enfermedades haciendo honor a efectos, a veces, hasta contradictorios como la presencia de ERO en determinadas clulas y sitios del organismo, que redundan en una mejor adaptacin y una mayor defensa de un organismo como el humano a su hbitat natural.
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LA VIDA HUMANA DEPENDIENTE DE LA PRESENCIA DEL OXGENO NO PODRA SUBSISTIR SIN UN BALANCE CUIDADOSAMENTE CONTROLADO DE LAS REACCIONES ENTRE LAS ERO Y LOS AGENTES ANTIOXIDANTES.
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SE PUEDE AFIRMAR COMO CONCLUSIN QUE EL CURSO DE LA VIDA, SU LONGEVIDAD Y SU CALIDAD SON DEPENDIENTES DE LA REGULACIN, FORMACIN Y PREVENCIN INTRACELULAR DE LAS ERO.

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TAREA De una definicin de ESTRS OXIDATIVO

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