HIPERTRERMIA MALIGNA

Dra: Luca Morocho Caizares Anestesiologa

 Es un sndrome clnico, que se produce durante la anestesia con un frmaco voltil potente, como halotano y el relajante muscular despolarizante succinilcolina. Provoca un incremento rpido de la temperatura (hasta 1 c/5min) y una acidosis extrema. Sus efectos se deben a una prdida del control sobre las concentraciones intercelulares de calcio y a un incremento compensatorio inmediato y descontrolado del metabolismo del msculo esqueltico que puede dar lugar a una rabdomilisis grave. La mortalidad inicial era del 70%, el diagnstico precoz y el uso del dantroleno lo han reducido a menos del 5%.

 Wilson y cols utilizaron por primera vez el trmino Hipertermia Maligna en un documento impreso en 1966. Una investigacin danesa indica una incidencia de HM fulminante de un caso por 250.000 anestesias. Considerando slo los anestsicos potentes y succinilcolina, se produce un caso de HM fulminante cada 62.000 anestesias. La incidencia de sospecha de HM era de un caso por 16.000 anestesias o de un caso por 24.000 anestesias con frmacos voltiles potentes combinados con succinilcolina.

 De las tres formas del receptor de rianodina, RYR1. RYR2, y RYR3, slo las mutaciones de RYR1 se han ligado a la HM. La gentica de la HM y la funcin anormal relacionada de RYR1 se han estado investigando a nivel de biologa molecular, y en el modelo porcino.

HISTORIA
Entre 1915 y 1925, una familia experiment tres muertes por HM inducidas por la anestesia caracterizadas por rididez e hipertermia, las causas de estas muertes fueron un enigma. En 1929 Ombrdanne describi la hipertermia y la palidez inducidas por la anestesia en nios que tenan una mortalidad significativa, pero no detect una relacin familiar. El conocimiento crtico en todo el mundo de la HM comenz en 1960, con el caso de un paciente australiano de 21 aos con una fractura abierta de la pierna estaba ms preocupado por la anestesia que por la ciruga debido a que 10 de sus familiares haban fallecidodurante o despus de la anestesia.

 Lovell le anestesi inicialmente con halotano, se detuvo cuando aparecieron signos de HM y despus utiliz la anestesia espinal. Locher en Wisconsin, junto a Britt en Toronto evaluaron con mayor profundidad a las familias afectadas, se estableci una afectacin osteomuscular directa en vez de una prdida central del control de temperatura al reconocer un aumento del metabolismo muscular o una rigidez muscular al comienzo del sndrome, unas respuestas de contractura de umbral bajo y valores elevados de creatincinasa. Sndrome del estrs porcino, cualquier estrs, como la separacin, el transporte, el destete, la lucha, el coito o la preparacin para el matadero, puede incrementar el metabolismo, prolongar la acidosis y provocar rigidez, fiebre y la muerte.

 En 1966, Hall y cols. Describieron la HM inducida por halotano y succinilcolina en cerdos susceptibles al estrs. Las formas humana y porcina son prcticamente idnticas en comparacin con los cambios clnicos y de laboratorio de la HM inducida por la anestesia. En 1975, Harrison describi la eficacia del dantroleno en la prevencin y tratamiento de la HM porcina. La HM en el cerdo es una manifestacin de una susceptibilidad generalizada al estrs. El estrs es comn en los cerdos susceptibles a la HM pero no en los seres humanos susceptibles a la HM.

 La HM presenta varias paradojas: los anestsicos no siempre producen la HM y a menudo no pueden desencadenar episodios en seres humanos afectados, esto puede relacionarse con el retraso de la respuesta de diferentes depresores y relajantes musculares no despolarizantes. Por el contrario los anestsicos seguro, o aquellos que tienen menos probabilidad de desencadenar HM, todava pueden acompaarse de HM, stos siempre han respondido bien al dantroleno. La deteccin requiere una provocacin anestsica, una biopsia muscular invasora y destructiva con respuestas de contractura a la cafena o al halotano, o bien un estudio gentico de las mutaciones causales.

FISIOPATOLOGA Y BIOLOGA MOLECULAR

La HM es una miopata, habitualmente subclnica, que consiste en la prdida del control de las concentraciones intracelulares de Ca. La concentracin muscular normal se inicia en la unin neuromuscular (placa motora). Se liberan acetilcolina de las terminales de las neuronas motoras y se difunde una distancia corta hasta la membrana postsinptica. Donde su unin a receptores colinrgicos nicotnicos desencadena una onda de despolarizacin denominada potencial postsinptico excitador (PPSE Esta onda provoca potenciales de accin que se propagan hasta atravesar los tbulos T.

Los tbulos T actan como conductos que llevan los potenciales de accin hacia el interior de las miofibrillas, donde su seal excitadora se transduce a la cara de unin del retculo sarcoplsmico (RS) dentro de las clulas musculares para iniciar la liberacin de Ca almacenado dentro de las cisternas terminales del RS. En el msculo esqueltico la liberacin de Ca del RS constituye un paso esencial para la contraccin. Todo el proceso desde la despolarizacin del tbulo T hasta la liberacin de Ca del RS se denomina acoplamiento excitacin-contraccin (EC). El acoplamiento EC esqueltico comienza en profundidad dentro de la membrana del tbulo T con canales del Ca del tipo L sincronizados con el voltaje de alta densidad, denominados receptores de dihidropiridina (DHPR). Los DHPR poseen un sensor de voltaje membranario integral cuya funcin es responder a la despolarizacin del tbulo en T e iniciar cambios conformacionales logartmicos dentro del complejo del canal de Ca.

La activacin dependiente del voltaje de DHPR abre una va de conductancia selectiva del Ca integral que permite la entrada de pequeas cantidades de Ca en la clula muscular. La entrada de Ca dentro del miotubo esqueltico no es necesaria para captar el acoplamiento EC de tipo esqueltico. Una subunidad de DHPR (subunidad alfa 1s) proporciona nexos fsicos entre los DHPR dentro de los tbulos T y los canales de liberacin de Ca dentro del RS de la unin. El msculo esquletico expresa un tipo especfico de canal liberador del Ca llamado isoforma esqueltica o RYR1. El incremento de Ca retira la inhibicin de la troponina de las protenas contrctiles, lo que provoca la contraccin muscular.

 Las bombas intracelulares de Ca ( es decir, las bombas Ca ATPasa sarcoplsmica/ retculo endoplsmico ) puedan acumular rpidamente Ca de nuevo en el RS y la relajacin se produce en cuanto la contraccin vuelve a un umbral inferior al mecnico. La contraccin y relajacin requieren de ATP. El dantroleno es teraputico porque reduce la liberacin del Ca desde el RS sin alterar la recaptacin del Ca.

RECEPTOR DE RIANODINA
El alcaloide vegetal txico de rianodina fue purificado y caracterizado por Rogers y cols, en 1948 a partir del tallo l las races de Ryania speciosa Vahl. El alcaloide produce una rigidez profunda en el msculo esqueltico. El aislamiento de 9.21-deshidrorrianodina de Ryania facilit la sntesis de riuanodina radiomarcada (3H rianodina)y permiti realizar estudios directos para comprender el mecanismo de este veneno muscular. La disponibilidad de (3H)rianodina llev a la identificacin del recepotor RYR, que es sinnimo de la protena pedicelar de la unin y posee actividad de canal liberador de Ca. Los RYR se unen a (3H)rianodina de forma selectiva y esta interaccin muy afn es sensible al estado conformacional del canal.

Las zonas de unin de rianodina de afinidad alta y baja parecen localizadas dentro del fragmento trptico de 76 kd del carboxilo terminal de RYR1 del msculo esqueltico del conejo. Las isoformas esqueltica (RYR1), cardaca (RYR2), y enceflica (RYR3) estn codificadas por tres genes localizados en los cromosomas humanos 19q13.1, 1q42.1-q43 y 15q14-q15, respectivamente. El anlisis de la secuencia de ADN complementario (ADNc) revela que cada protomero RYR est compuesto de 5.032 a 5.037, de 4.968 a 4.976 y de 4.872 aminocidos con masas moleculares calculadas en 564-565, 565 y 552 kd para las isoformas RYR1, RYR2 y RYR3. Los receptores RYR tambin estn muy conservados en el mismo tejido de diferentes especies ( una homologa de secuencia > 95% de RYR1 en el msculo esqueltico de los seres humanos, los cerdos y los conejos)

 La calmodulina interacta directamente con RYR1 del msculo esqueltico, con una estoiquiometra de dos a tres molculas de calmodulina por subunidad. Las zonas de calmodulina de mayor afinidad se han localizado en la regin pedicular de RYR1. A travs de un mecanismo independiente de la actividad de cinasa, la calmodulina potencia la actividad del canal con un Ca citoplsmico bajo, mientras que inhibe la actividad del canal con un Ca ptimo (10 a 100 nM). La calsecuestrina, la principal protena ligadora de Ca dentro de la luz del RS, se una de manera indirecta a un dominio luminal de RYR1.

 Las interacciones funcionales entre RYR1 y calsecuestrina son importantes en la regulacin de la excitabilidad del canal de Ca en respuesta a diferentes estados de llenado del RS. FKBP12, la principal inmunofilina del linfocito T, se asocia de manera estrecha a RYR1 en el msculo esqueltico con una estoiquiometra de cuatro molculas por oligmero de canal. La unin de FKBP12 estabiliza la conformacin cerrada del complejo del canal del Ca y sus transiciones de conductancia plana. La cooperacin entre canales RYR1 vecinos puede contribuir significativamente a la liberacin intensa de Ca del RS durante el acoplamiento EC.

 Las protenas homricas se asocian fsicamente a RYR1 y regulan las respuestas sincronizadas al Ca, la despolarizacin y la cafena. Homero es un modulador directo de liberacin aumentada del Ca y del acoplamiento de EC en los miotubos esquelticos. Dos protenas nuevas (de 60 y 90 kd), cuya funcin se desconoce, tambin se asocian al complejo RYR1. Una posee actividad cinasa y la otra es el sustrato de esa cinasa. Otra protena de 150/160 kd se asocia a RYR1, la fosforilacin de la protena de 150/160 kd por caseina II cinasa inhibe la actividad de canal de RYR1.

OTROS FACTORES DISTINTOS DE LAS ANOMALAS DEL RECEPTOR DE RIANODINA

Hay otros procesos celulares que afectan a los episodios de HM, y constituyen cambios del inositol trifosfato, la lipasa , los cidos grasos, las catecolaminas; la actividad de oxidacinreduccin, la reactividad inica y el umbral mecnico del msculo.

GENTICA
Se prodecen mutaciones de RYR1 en al menos el 50% de los sujetos susceptibles de casi todas las familias con una enfermedad del ncleo central (CCD). Ms de 30 mutaciones sin sentido y una eliminacin se han asociado a una prueba de contractura positiva (CHCT o IVCT), a una HM clnica o a ambas. La heterogeneidad gnetica de la HM se demuestra por otros cinco loci (17q21-24, 1q32, 3q13, 7q21-24 y 5q), designados como de susceptibilidad a la HM 2 a 6. El nico den aparte de RYR1 es uno que codifica la subunidad alfa 1s de DHPR, CACNL 1A3, en MHS3. Dos mutaciones causales en este gen estn ligadas a menos del 1% de las familias con MHS en todo el mundo.

HERENCIA Y PENETRANCIA DE LA HM
La herencia de la HM humana ya no puede considerarse slo autosmica dominante con penetrancia variable, porque se ha identificado ms de un locus gentico en algunas familias. Seis familias no consanguneas albergan al menos dos genes que producen HM. Los homocigticos MHS son habituales en los cerdos afectados pero raros en las poblaciones humanas. Los seres humanos homocigticos MHS parecen normales pero muestran respuestas ms fuertes a la IVCT y a la CHCT que las personas heterocigticas.

DISCORDANCIA EN LAS PRUEBAS DE HM

La discrepancia ha confundido el anlisis del acoplamiento en todo el mundo. Un ejemplo son los pacientes con una prueba de IVCT normal (MHN) que portan una mutacin de RYR1 o un paciente con una IVCT positiva (MHS) que no porta la mutacin familiar en RYR1. Son posibles varias explicaciones: umbrales no exactos de IVCT o CHCT que llevan a errores en la determinacin del MHN o el MHS, la penetrancia variable y otros genes desconocidos o genes modificadores. Debido a esta discordancia no es posible excluir la HM slo con pruebas genticas.

DIRECTRICES EUROPEAS PARA EL CRIBADO

En el ao 2000, el grupo HM europeo formul directrices para el estudio de cribado de mutaciones de RYR1 con datos de acoplamiento a otros loci de algunas familias con HM, pero refieren de la importancia de la IVCT en el diagnstico.

Estas directrices han reducido el nmero de familiares que requieren pruebas de contractura sin aumentar el riesgo y son las siguientes: 1.- Confirmacin de la MHS en un miembro de la familia mediante una IVCT antes de las pruebas genticas. 2.- Uso de 15 mutaciones de RYR1 caracterizadas mediante anlisis funcionales para el protocolo gentico. 3.- Si se detecta una mutacin causal en un familiar de primer grado, se confirma la MHS y se omite la IVCT. 4.- Si no se detecta una mutacin familiar, la IVCT sera necesaria.

PRUEBAS GENTICAS FUTURAS EN NORTEAMERICA

En septiembre del 2002, la MHAUS patrocino una reunin de genetistas moleculares y expertos en HM para estudiar el cribado ampliado de Norteamrica. 1.- La limitacin de las pruebas genticas consiste en su escasa sensibilidad debido a la diversidad de mutaciones y genes. 2.- El gen RYR1 es el principal objetivo de las pruebas genticas, pero suelen hacerse ms estudios para conseguir un conocimiento ms completo de la relacin existente entre las mutaciones y la susceptibilidad. 3.- Es necesario establecer directrices para la referencia del paciente y su educacin con el fin de establecer pruebas clnicas en un laboratorio certificado por la CLIA. 4.- Se estableci un grupo de trabajo de mutaciones de RYR1 de Norteamrica y se alcanz el acuerdo en una tabla de mutaciones.

CAMBIOS FUNCIONALES EN RYR1 ASOCIADOS A LAS MUTACIONES DE LA HM

La cintca de sincronizacin alterada del canal del Ca del RS parece subyacer al metabolismo incontrolado del msculo esqueltico que acompaa a la administracin de los anestsicos halogenados o a los frmacos despolarizantes. La elevacin mantenida de la concentracin de Ca en el sarcoplasma provoca un estmulo abusivo del metabolismo aerbico y glucoltico, lo que es responsable de la acidosis, la rigidez, la alteracin de la permeabilidad y la hiperpotasemia. El estudio de la relacin cronolgica entre la bioqumica y el desarrollo clnico de la HM porcina demuestra que el aumento de la concentracin extracelular de Ca precede al incremento de Co2 espirado y al primer signo clsico, la taquicardia.

DANTROLENO
El dantroleno constituye el frmaco de eleccin para evitar y revertir los sntomas de la HM. El dantroleno de sodio es un derivado de hIdantona que relaja pero no paraliza totalmente el msculo esqueltico. Estas propiedades del dantroleno se han correlacionado estrechamente con su capacidad para reducir la salida de Ca del RS. El dantroleno (20uM) contrarresta el efecto de la menor inhibicin del Mg en el msculo afectado por la HM.

Las contracturas inducidas por la cafena tras el acondicionamiento con K del msculo esqueltico porcino hace que los msculos se vuelvan ms refractarios al estmulo elctrico corto, pero todava se produca una potenciacin de las tensin de contractura provocada por el estmulo posterior directo con cafena de la liberacin de Ca del RS. Esta mayor sensibilidad a la cafena se inhibi con el dantroleno (20uM) y su anlogo hidrosoluble, azumoleno (150uM). Se han utilizado preparados de vesculas de membrana de RS esqueltico para estudiar la capacidad del dantroleno de alterar los flujos de Ca. El dantroleno (10-90 uM) inhibe la liberacin de Ca del RS, especialmente cuando se estudia en presencia de cafena y del nucletido adenina. Sin embargo se desconoce el mecanismo exacto por el cual el dantrolene induce la relajacin muscular y algunos resultados son conflictivos

ANOMALAS ESPECFICAS DE RGANO Y DE TEJIDO

MSCULO ESQUELTICO:
El msculo humano afectado no tiene a menudo ningn defecto histolgico, o bien presenta un transtorno tan inespecfico y variado que no puede atribuirse a la MH. Entre stos estn los ncleos centrales, los ncleos inbternos, las fibras en diana, las fibrillas supercontradas y una variacin acentuada del dimetro de las fibras.

METABOLISMO, CONSIDERACIONES ENZIMTICAS, PRODUCCIN DE CALOR, CONTRACTURAS Y TIPOS DE FIBRAS

El msculo afectado est cerca de perder el control del Ca intracelular . Con ello aumentan espectacularmente el metabolismo aerbico ( consumo de oxgeno VO2) y glucoltico. Existe un incremento de unas tres veces del VO2 y de 15 20 veces de la concentracin sangunea de lactato, con los desequilibrios acidobsicos. Los primeros cambios que aparecen son un aumento en la concentracin intracelular muscular de Ca, descensos del pH o de la PO2 o incrementos de la PCO2, el lactato, el potasio y la temperatura.

Estos cambios se producen antes del incremento de la frecuencia cardaca, la temperatura y las concentraciones circulantes de catecolaminas. El signo precoz ms sensible durante la anestesia es un aumento del CO2 espirado, pero esto puede llevar a confusin. La produccin de calor durante la HM aguda procede del metabolismo aerbico, la gluclisis, la neutralizacin de los iones de hidrgeno y la hidrlisis de los compuestos fosfatados ricos en energa que participan en el transporte de iones y el proceso de contraccin-relajacin. La rigidez muscular de la HM consiste en una contractura, similar a un calambre muscular, es decir que no se propaga, es prolongada y a veces irreversible. La protena RYR1 alterada se expresa en las fibras rpidas y lentas.

CALCIO: El RS constituye la principal organela intracelular responsable del control de los cambios transitorios intracelulares del Ca y la mitocondria sirve de funcin de reserva secundaria para captar Ca. Cuando las concentraciones de Ca intracelulares aumentan ms all de la capacidad del RS, la mitocondria ayuda a captarlo. La mitocondria es el mayor aporte de ATPO a lo largo del metabolismo aerbico, slo de forma secundaria capta y almacena Ca. El VO2 aumenta unas tres veces durante la HM, al contrario que el incremento de 10 veces que es posible durante el ejercicio intenso.

 Es posible que el VO2 y la produccin de ATP por la mitocondria estn limitados durante la HM por varios factores, incluidos la translocacin del ATP, la captacin mitocondrial de Ca, el estado intracelular acidobsico y las alteraciones electrolticas. Los antagonistas de Ca se asocian con hiperpotasemia y pueden aumentar la mortalidad in vivo cuando se utilizan junto con dantroleno. Los antagonistas de Ca no evitan ni tratan la HM en cerdos susceptibles. La hiperpotasemia existe el riesgo que desencadene HM en el msculo esqueltico susceptible.

MEDIDAS ELECTROFISIOLGICAS: Las anomalas del control del Ca de la HM se reflejan en una alteracin de la electrofisiologa. La estimulacin con mltiples pulsos del msculo porcino demostr una elevacin de la tensin y de la velocidad de aumento de la tensin en los cerdos susceptibles. Esta diferencia se acentu despus de administrar dantroleno, y el msculo del cerdo susceptible se recuper de forma ms eficaz de los efectos del dantroleno que el de animales normales. Esto confirma los incrementos transitorios anormales del Ca en las organelas intracelulares.

CANALOPATAS: Son trastornos de los canales de iones a travs de las membranas. Estos canales son protenas conductoras de iones de Na, Ca, y Cl. Los canales de Cl proporciona el 75-80% de la conductancia de membrana en reposo, lo que constituye a la fase de repolarizacin rpida del potencial de accin. Estos canales estn presentes en la superficie y en las membranas internas de todas las clulas excitables y en la mayora de las no excitables.

 Las anomalas que se relacionan con el trastorno del msculo esqueltico son las del canal del Na (parlisis peridica, hiperpotasmica, la paramiotona congnita y miotonas agravadas por el K). Los del canal de K ( mioquimias como la ataxia episdica),. Los del canal del Ca (mutaciones de DHPR que producen parlisis peridica hipopotasmica o el msculo disgnico en los ratones.). Los del canal del Cloro (miotona congnita en los seres humanos, los ratones y los corderos). RYR1 no es un canal sincronizado con el voltaje.

CORAZN: La funcin miocrdica se encuentra muy alterada en la HM humana y porcina. La taquicardia y las arritmias se siguen de hipotensin, reduccin del GC y finalmente parada cardaca. Los datos porcinos indican que estas alteraciones son secundarias; el aumento del consumo miocrdico de O2 durante la HM se relaciona con el estmulo B-agonista de la activacin simptica sin la produccin de lactato ni flujo de K que indiquen una respuesta de HM primaria. El miocardio de la HM porcina no responde de forma anormal a concentraciones exageradas de Ca, digoxina, K ni CO2. El corazn parece verse afectado sobre todo por las demandas potenciales isqumicas .

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: La afectacin del SNC durante la HM humana fulminante puede deberse al aumento de la temperatura, la acidosis, la hiperpotasemia, la hipoxia y la hipoosmolaridad relacionada con los desplazamientos de lquidos como causantes de edema cerebral agudo. El cuadro extremo comprende el coma, la arreflexia y las pupilas dilatadas y fijas. La recuperacin vara y se relaciona con la duracin y gravedad del episodio de HM. Pueden aparecer una fiebre elevada hasta 42,5 C en un electroencefalograma casi plano y el coma , pero la recuperacin todava es posible.

SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO: La lucha, el miedo o la huida pueden iniciar un episodio de HM en los cerdos susceptibles sin anstesicos. Esto no suelo observarse en los seres humanos. Durante la HM las concentraciones circulantes de adrenalina y noradrenalina aumentan mucho. La respuesta de HM no se altera a pesar de una desnervacin simptica aguda, de una infusin de norepinefrina hasta cifras superiores a las asociadas a la HM y la norepinefrina no potencia la HM porcina inducida por halotano, aunque la activacin se retrasa cuando se reduce el flujo sanguneo del msculo. Los antagonistas simpticos pueden proteger de los episodios de HM o mejorar al reducir la temperatura corporal y modificar los cambios acidobsicos. No existen pruebas directas de que el SNS inicie una HM

OTRAS ANOMALAS: La coagulacin intravascular diseminada se debe a la liberacin de tromboplastina tisular durante la fiebre, la acidosis, la hipoxia, la hipoperfusin y las alteraciones acentuadas de la permeabilidad de la membrana. Los hemates de la HM porcina muestran mayor fragilidad y peroxidacin, los linfocitos reflejan mutaciones de la HM. Los cambios pulmonares durante la HM perecen secundarios a las manifestaciones sistmicas, estos son taquipnea, la hiperventilacin, las alteraciones V y Q, el aumento de sangre y en el aire espirado del CO2, la reduccin de la PO2 sangunea, y finalmente el edema pulmonar. La funcin renal se altera de forma indirecta, oliguria y anuria se debe al shock, la isquemia, la insuficiencia cardiaca, la mioglobinuria y la mioglobinemia.

TRISMO-ESPASMO DEL MASETERO

Se define como una rigidez de los msculos de la mandbula asociada con la flaccidez de los msculos de las extremidades tras la administracin de succinilcolina. El masetero y los msculos pterigoides laterales contienen fibras tnicas lentas que pueden responder a los despolarizantes con una contractura. El incremento del tono muscular de la mandbula exagerado, prolongado y tenso (mandbulas de acero), es ms probable la presencia de HM. Si hay rigidez en otros msculos adems del trismo, la asociacin a la HM es absoluta, la anestesia debe suspenderse lo antes posible e iniciar tratamiento para la HM.

PARADA CARDACA PEDITRICA BRUSCA E INESPERADA

La HM no suele comenzar en forma de parada cardaca brusca tras la administracin de succinilcolina. Se debe a un aumento de receptores nicotnicos a acetilcolina en el msculo esqueltico, esto produce una miopata oculta que responde a succinilcolina con una rabdomilisis masiva brusca y una hiperpotasemia masiva rpida y aguda. Es devastador en los nios. Estos casos pueden responder de inmediato al Ca porque ayuda a contrarrestar la hiperpotasemia al restablecer el equilibrio inico de la membrana en el corazn y colabora con el dantroleno por su efecto estabilizador de la membrana muscular. Debido a la posible isquemia cerebral, debe administrase glucosa con precaucin.

RABDOMIOLISIS Aparece durante un episodio de HM o trismo, pero se produce en formas ms leves ms a menudo. En varios trastornos musculares puede aparecer mioglobinuria con rabdomilisis y sin una exposicin a succilcolina. La mioglobinuria puede atribuirse equivocadamente a una hemlisis durante una HM. Cualquier incidente anestsico inusual (respuesta muscular, arritmias, trismo o fiebre) debe llevar a estudiar el color de la orina y los electrolitos plasmticos, especialmente el potasio.

DESENCADENAMIENTO DE LA HM
DESENCADENAMIENTO ANESTSICO: Los frmacos que desencadenan la HM son halotano, enflurano, isoflurano, desflurano y succinilcolina. El desflurano y el sevoflurano son menos potentes y producen una HM de comienzo gradual, el inicio puede ser explosivo si se utiliza succinilcolina. El ejercicio previo, incluso una hora antes de la induccin de la anestesia, aumenta la gravedad en los cerdos. La hipotermia leve, los depresores como los barbitricos, los tranquilizantes, los relajantes no despolarizantes retrasan el comienzo de la HM.

Los seres humanos susceptibles responden de forma menos predecible que los cerdos a estos desencadenantes. El mecanismo de desencadenamiento anestsico en los seres humanos no est an resuelto. La succinilcolina provoca una contractura muscular que tambin se observa en el msculo que es miotnico o est desnervado y un cambio en la permeabilidad de la membrana muscular sin contractura, lo que da lugar a la liberacin de CK y mioglobina del msculo. El xido nitroso se a considerado un desencadenante dbil de la HM Humana. Los relajantes musculares no despolarizantes bloquean los efectos de la succinilcolina en el desencadenamiento de HM y atenan los efectos de los anestsicos voltiles.

 D-tubocurarina produjo fiebre en dos nios susceptibles y contractura del msculo desnervado, lo que indica que puede tener una ligera accin despolarizante que generalmente no se manifiesta. La reversin de un bloqueo neuromuscular despolarizante no desencadena la HM. Las infusiones prolongadas de propofol en UCI pediatricas se acompaaron de complicaciones que pueden imitar reacciones del tipo HM. El propofol no es un desencadenante de la HM, sus efectos sobre la membrana del msculo esqueltico afectado por la HM son estabilizadores y opuestos a los de los desencadenantes voltiles.

DESENCADENAMIENTO EN VIGILIA: EJERCICIO Y GOLPE DE CALOR El estrs ambiental en los cerdos como el ejercicio, el calor, la anoxia, la aprehensin y la excitacin desencadena la HM. Esta respuesta se relaciona con el movimiento muscular o con el aumento de la temperatura. Estudios epidemiolgicos revelan que los sntomas inducidos por el ejercicio son ms frecuentes en los pacientes con MHS, incluida las rabdomilisis inducida por el ejercicio. Otros artculos relacionan golpes de calor, muertes bruscas e inesperadas, estrs y fatiga inusuales o mialgias con posibles episodios de HM en vigilia. Los pacientes susceptibles sin antecedentes de problemas pueden vivir su vida diaria normalmente.

DIAGNSTICO

La HM es un trastorno que cursa con un aumento del metabolismo, y los primeros signos pueden ser tiles para su diagnstico. Cuando se utilizan anestsicos voltiles o succinilcolina, la HM debe sospecharse si se produce un aumento del CO2 teleespiratorio, una taquicardia inexplicada, una taquipnea, arritmias, un moteado de la piel, cianosis, un aumento de temperatura, rigidez muscular, sudoracin o una PA inestable. Si aparece cualquier de estos sntomas, deben buscarse signos de aumento del metabolismo, acidosis o hiperpotasemia. La gasometra arterial es til.

ASOCIACIN A OTROS TRASTORNOS

El Sindrome de King-Denborough, caracterizado por una estatura corta, anomalas osteomusculares y retraso mental, se acompaa de una susceptibilidad a la HM. La Distrofia de Duchenne es una miopata ligada al cromosoma X, el deterioro asociado de la membrana muscular puede provocar un episodio clnico de HM al exponerse a perturbadores de membrana como los desencadenantes de la HM a pesar de una prueba de contractura normal. El sndrome neurolptico maligno, es una enfermedad poro frecuente causada por efectos centrales de frmacos con propiedades antagonistas de dopamina, como los antipsicticos y por frmacos usados para la sedacin o como antiemticos

 En los pacientes afectados, estos frmacos pueden provocar una reaccin con una gran variedad de sntomas que culmina en un metabolismo fulminante similar al de la HM. Resulta menos convincente la asociacin directa entre la HM y otros trastornos como : la muerte de la cuna o el sndrome de la muerte sbita del lactante, el sndrome de Smith.Lemli.Opitz y el sndrome de Charcot-Marie-Tooth.

TRATAMIENTO
La suspensin del desencadenante puede ser un tratamiento adecuado de la HM aguda si el comienzo es lento o si la exposicin fue corta. El dantroleno, la piedra angular del tratamiento, se distribuye en frascos de 20 mg con hidrxido de sodio para conseguir un pH de 9-10 y manitol (convierte la solucin hipotnica en isotnica). El dantroleno debe disolverse en agua estril y no en soluciones porque las molculas extra producen un efecto precipitador y una gran dificultad para disolverse. El dantroleno tiene una semivida de al menos 10 horas en nios y adultos. No paraliza, sus efectos mximos consiste en una debilidad muscular moderada con fuerza suficiente para respirar profundamente v toser.

Produce colestasis durante un tratamiento prolongado > 3 semanas, el dantroleno carece de efectos adversos graves.

El tratamiento inmediato de la HM puede resumirse como sigue: 1.- Suspender todos los anestsicos e hiperventilar con O2 al 100%, la ventilacin normal es la requerida para eliminar el CO2 metablico, al aumentar el metabolismo aerbico debe incrementarse la ventilacin normal. 2.- Administracin repetida de dantroleno (2mg/kg cada 5 min hasta un total de 10 mg/kg, si es necesario, aunque se han utilizado dosis de hasta 29 mg/kg). 3.- Administrar bicarbonato (2-4mEq/kg). La salida continua de lactato del msculo esqueltico puede provocar una acidosis recidivante, porque el lactato una vez ionizado atraviesa lentamente la membrana celular muscular hacia el lquido extracelular.

4.- Controlar la fiebre con lquidos fros, el enfriado de la superficie, el enfriado de las cavidades corporales con lquidos fros estriles y un intercambiador de calor con un oxigenador de bomba. El proceso de enfriado debe detenerse a 38-39 C para evitar una hipotermia inadvertida. 5.- Vigilar la diuresis para evitar el efecto del shock sobre los riones o la necrosis tubular aguda y buscar la mioglobinuria. 6.- El tratamiento adicional est guiado por la gasometra, los electrlitos, la temperatura, las arritmias, el tono muscular y la diuresis. 7.- Analizar los electrlitos, las concentraciones de CK, el perfil heptico, las concentraciones sanguneas de nitrgeno ureico, el lactato y la glucosa, los estudios de coagulacin, la hemoglobina y mioglobinas sricas y la hemoglobina y mioglobinas urinarias.

 La forma ms efectiva de disminuir el potasio srico es reducir la HM con dosis efectivas de dantroleno. La administracin de Ca esta indicada slo para las arritmias o para una mala funcin cardaca. El diagnstico y tratamiento precoz de la HM son esenciales, las complicaciones son difciles de tratar y pueden provocar secuelas graves y permanentes.

ANESTESIA PARA LOS PACIENTES SUSCEPTIBLES La anestesia debe consistir en xido nitroso, barbitricos, etomidato, propofol, opiceos, tranquilizantes o relajantes musculares no despolarizantes. Los agentes voltiles y la succinilcolina deben evitarse, incluso en presencia de dantroleno. No es necesario administrar dantroleno preoperatorio porque la evitacin de los frmacos no desencadenantes casi siempre da lugar a una anestesia sin complicaciones. Si se utiliza dantroleno debe administrase 1.2mg/kg justo antes de la induccin.

En los casos obsttricos, es mejor administrar dantroleno despus de pinzar el cordn para evitar el problema del nio blando, porque las concentraciones en el cordn pueden acercarse al 65%. La anestesia regional es segura y puede preferirse . La mquinas anestsicas deben limpiarse de agentes voltiles potentes eliminando o sellando los vaporizadores, cambiando la lima sdica, reemplazando quiz la manguera de salida del gas reciente y utilizando un circuito desechable con flujo de 10l/min durante 5 minutos. El anestesilogo debe exponer de manera confidencial la asistencia anestsica al paciente, asegurndole que se har todo lo posible para evitar las dificultades relacionadas con la HM y que se dispondrn los frmacos, conocimientos y ayudas necesarias por si aparece algn problema.

PUNTOS CLAVES 1.- La HM es un trastorno relacionado con la anestesia que consiste en un aumento del metabolismo del msculo esqueltico. Se trata de un trastorno hereditario que se produce en los cerdos y en los seres humanos. 2.- El msculo esqueltico supone alrededor del 40% del peso corporal, por ello el aumento de su metabolismo ejerce un efecto profundo sobre todo el metabolismo corporal. 3.- Los signos de la HM, incluidos la taquicardia, el incremento de CO2 espirado, la rigidez muscular y la elevacin de temperatura, se relacionan con un aumento del metabolismo.

4.- La funcin del receptor de rianodina del msculo esqueltico es anormal en la HM, lo que determina que apenas se pueda controlar la concentracin de Ca dentro de la clula. 5.- La prdida adicional del control del calcio intracelular estimula de modo acentuado el metabolismo dentro de la clula para proporcionar ATP extra que alimente las bombas de Ca que devuelven el calcio a sus reservorios (RS, mitocondria, lquido extracelular.) 6.- El dantroleno atena mucho la prdida de calcio del RS, normalizando el metabolismo y revirtiendo los signos del estmulo metablico. 7.- la HM es hereditaria, una mutacin es responsable de todas las HM porcinas y ms de 30 mutaciones son responsables de la HM humana.

8.- La evaluacin de las personas susceptibles a la HM comprende la contractura de una muestra de biopsia del msculo esqueltico con halotano o cafena, la estimacin de la permeabilidad muscular midiendo la concentracin plasmtica de CK y la evaluacin del ADN para identificar mutaciones, slo son necesarias las pruebas de ADN para evaluar la HM porcina. 9.- Los objetivos futuros de la HM son avanzar en las evaluaciones genticas en los programas mdicos norteamericano y europeo y en la bsqueda de apoyos econmicos para los estudios genticos, la identificacin del modo de accin del dantroleno, la determinacin de la causa inmediata del desencadenante de la HM y la obtencin de pruebas efectivas pero no destructivas de la susceptibilidad a la HM.

GRACIAS