Primer Mdulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIN EN EPOC Coordinador: Dr. Borja G.

Coso
PARTE 2 CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOC Dr. Dr. Borja G. Coso Dra. Raquel Extremera

Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca

Agenda

 Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria  Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos  Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC  La necesidad de un cambio: fenotipo respondedor  Conclusiones

Definicin de EPOC
 Enfermedad prevenible y tratable  Enfermedad crnica, lentamente progresiva  Obstruccin al flujo areo (FEV1/FVC<70)  No cambia de forma significativa durante varios meses  GOLD: asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmn a gases o particulas nocivas  Efectos extrapulmonares que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes
3

Efectos de los ICS sobre la inflamacin

Clulas inflamatorias
Eosinfilos nmero (apoptosis) Linfocitos T citocinas Mastocitos nmero Macrfagos citocinas Cl. dendrticas nmero Msculo liso Cl. endoteliales

Clulas estructurales
Clulas epiteliales citocinas mediadores

Efecto de los glucocorticoides

Glndula mucosa

exudacin de plasma

secrecin de moco

citocinas receptores 2
4

Tratamiento de la EPOC
Abandono de tabaco, actividad fsica, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinacin Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitacin Teofilina Oxgeno domiciliario Ciruga
leve moderada grave muy grave

FEV1
Gua Clnica de diagnstico y tratamiento de la EPOC 2008

Sntomas

Agenda

 Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria  Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos  Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC  La necesidad de un cambio: fenotipo respondedor  Conclusiones

Glucocorticoides en la EPOC
 Tratamiento fundamental del asma  EPOC: - La inflamacin no es suprimida con corticoides, incluso a dosis altas - 10% respondedores: asma concomitante - Tratamiento a largo plazo con GC inhalados no reduce la progresin de la enfermedad (ISOLDE, EUROSCOP, Lung Health Study) - Desfavorable relacin beneficio-riesgo

Efecto del tratamiento con GC orales en el perfil inflamatorio celular del esputo inducido en EPOC
COPD patients (n=8) 64s5.1yr; FEV1=48% predicted
80 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline Placebo Prednisolone (30mg daily x 14d)
8 FEV1=1.20L FEV1=1.27L FEV1=1.30L

Macrophages Neutrophils Eosinophils

Efecto de dosis altas de GC inhalados en los marcadores inflamatorios del esputo inducido en EPOC
COPD patients (n=13); 62 s 2 yr, FEV1 49.5 %

a
100 80 60

b
40 30

20 40 20 0 Baseline FP 10 0 Baseline FP

Note: Culpitt S, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160 (5), 1635-1639.

Modulacin farmacolgica de la inflamacin

HAT CBP

p50 p65

Nucleosomes

Glucocorticoides e inflamacin
10

Oxidative stress induces steroid resistance

Ub

Ub

Note: Barnes PJ. PATS 2009..

11

ASMA normal
Estmulo Glucocorticoides

EPOC - Asma grave Asma fumadores

Humo del tabaco

Estrs oxidativo Peroxinitritos

GR

NF-kB
Acetilacin de histonas (HAT) TNF-E IL-8 MMP-9 HDAC2 HDAC2 HAT

NF-kB

HAT

TNF-E IL-8 MMP-9

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Agenda

 Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria  Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos  Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC  La necesidad de un cambio: fenotipo respondedor  Conclusiones

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Estudios con corticoides inhalados a largo plazo

CCLS (n=290) EUROSCOP (n=1277) Fumadores / Obstruccin leve flujo areo Anuncio publicitario 77% Lung Health (n=1116) EPOC moderadograve Pacientes ambulatorios 50% ISOLDE (n=751) EPOC moderadograve Pacientes ambulatorios 50%

Pacientes

EPOC leve

Reclutamiento

Encuesta epidemiolgica 87%

VEMS basal (% terico) Variables resultado

Tasa cada VEMS

Tasa cada VEMS

Tasa cada VEMS/ Exacerbaciones

Tasa cada VEMS / Exacerbaciones / Calidad Vida

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Los GCS inhalados reducen la tasa media anual de exacerbaciones

Exacerbaciones - paciente - ao
1.32 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Placebo
Note: Burge et al 2000.

0.99 *

* p=0.026

GCS

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Discusiones de final de milenio (1999)...

Inhaled Corticosteroids Are Not Beneficial in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Note: Am J Respir Crit Care Med. 2000 Feb;161(2 Pt 1):342-4.

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Estudios con combinaciones: 2003

TRISTAN Lancet Combinacin Salm/Flutic (50/500) 1465 12 meses 46% SZAFRANSKI Eur Respir J Form/Budes (9/320) 812 12 meses 36% CALVERLEY Eur Respir J Form/Budes (9/320) 1022 12 meses 42% (optimizacin)

N pacientes/ Seguimiento FEV1

Variable principal

FEV1

FEV1/agudizaciones graves 64

FEV1

Edad

63

64

17

Estudios con combinaciones: 2009

TORCH NEJM Combinacin Salm/Flutic (50/500) 6112 3 aos 44% UPLIFT NEJM Tio/Placebo (60%CI+LABA ) 5993 4 aos 48% INSPIRE AJRCCM Sal/Flut vsTio (50/500) 1323 2 aos 39% OPTIMA Ann Int Med Salm/Flut+Tio (50/500/18) 449 12 meses 38%

N pacientes/ Seguimiento FEV1

Variable principal

Mortalidad Exacerbaciones 65

FEV1 Exacerbaciones 66

Exacerbaciones

Exacerbaciones

Edad

64

67

18

Efectos sobre mortalidad: TORCH

18 16 Probabilidad de muerte (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Placebo 15.2% SFC 12.6%

p= 0,052 Reduccin del riesgo:17.5% Reduccin absoluta 2.6%

Tiempo hasta la muerte (semanas)

Note: Calverley PMA et al. NEJM 2007.

19

TORCH: progresin de la enfermedad

1350 1300 FEV1 (mL) 1250 1200 1150 1100 0 0
# of patients Placebo SAL FP SFC 1261 1334 1356 1392 1248 1317 1346 1375 1128 1218 1230 1281 1049 1127 1157 1180 979 1054 1078 1139 906 1012 1006 1073 819 934 908 975

Mayor cada en:  Fumadores

Placebo SAL FP SCP -39 mL/yr

 Bajo BMI  Exacerbadores frecuentes

-42 mL/yr -42 mL/yr -55 mL/yr

24

48

72 Time (weeks)

96

120

156

Note: Celli et al. Am J Resp Crit Care 2008.

20

Efecto sobre las exacerbaciones: TORCH

Exacerbaciones - paciente - ao

1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

1.13 0.85 ***

***p<0.001

Placebo
Note: Calverley PMA et al. NEJM 2007.

GCS+LABA

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Efectos sobre la calidad de vida: TORCH

Cambios medios ajustados de puntuacin total SGRQ (unidades)
3 2 1 0 1 2 3 4 5 0 24 48 72 Tiempo (semanas)
Note: Calverley PMA et al. NEJM 2007.

Placebo

Salm FP Seretide

96

120

156

22

Efectos adversos: neumonas

TORCH % pacientes N muertes

Placebo 12.3 7

Salmeterol/Fluticasona 13.3 9

Sal/Flut 18.3*** 13 19.6*** 8

INSPIRE % pacientes

Salmeterol/Fluticasona 8

Tiotropium 4

HR 1.94

P value 0.008

UPLIFT % pacientes

Tiotropium 14.5 13.9

Placebo 0.96

RR NS

P value -

23

Riesgo de hospitalizacin por neumona y corticoides inhalados: estudio retrospectivo

 Uso de corticoides inhalados se asocia con mayor riesgo de hospitalizacin por neumona en pacientes ancianos con EPOC  La tasa de hospitalizacin por neumona fue mayor en los pacientes que estaban recibiendo dosis mas altas de CI  Mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes hospitalizados por neumonia, con independencia de si reciban tratamiento con CI

Note: Ernst P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(2): 162-166.

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Agenda

 Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria  Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos  Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC  La necesidad de un cambio: fenotipo respondedor  Conclusiones

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Fenotipos de la EPOC
Exacerbations

Hyperinflation

Hyperinflation phenotype

Mucociliar dysfunction

Structural changes Cardiovascular

Severe PH

phenotype

Systemic phenotype

airway Inflammation

Exacerbator
Airflow limitation Systemic component

phenotype

BRH phenotype

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Relacin hiperinsuflacin y mortalidad

1.0

0.8 Any Causes Cumulative Survival

IC/TCL< 25%
0.6

0.4

IC/TCL< 25%
0.2

p<0.001

0.0 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) 27

Note: Casanova C et al. AJRCCM 171 (6):591-597, 2005.

Increased frequency of exacerbations increases the risk of mortality in COPD

1.0

0.8

P < 0.0002
Survival probability 0.6

P < 0.0001 P = 0.069

0.4

0 exacerbations
0.2

1-2 exacerbations 3 exacerbations

0.0 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) 28

Note: Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925 931.

Hyperreactive COPD. Similarities to asthma

 BHR in COPD is as frequent as 63% of men and 87% of women (Lung Health Study)  BHR is a strong predictor of progression of airway obstruction in continuing smokers with early COPD  Eosinophils might play a role in this group of patients  BHR as a predictor of treatment response to inhaled corticosteroids?  BHR to histamine is associated with mortality to COPD. Hospers JJ et
al. Lancet 2000; 356:1313-7

29

COPD patients with partial reversibility have sputum eosinophilia

100 90 80 Sputum cell counts (%) 70 60 50 40 30 20 10 0
Control COPD COPD non Rev Rev Control COPD COPD non Rev Rev Control COPD COPD non Rev Rev

Macrophages

Neutrophils

Eosinophils

Note: Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 162, Number 5, November 2000.

30

Inclusin de pacientes con HRB mejora el efecto sobre las exacerbaciones: CLIMB
0.4
Budesonide/formoterol + tiotropium Placebo + tiotropium

Exacerbations/patient

0.3

0.2

62%

0.1

0 0 15 30 45 60 75 90 Days since randomisation

Note: Cox-proportional hazards: rate ratio 0.38 (95% CI 0.25, 0.57, p<0.001). Note: Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741 750.

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Agenda

 Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria  Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos  Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC  La necesidad de un cambio: fenotipo respondedor  Conclusiones

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Conclusiones
 Los CSI (con LABA) disminuyen las exacerbaciones en los EPOC mas graves  El mecanismo no es bien conocido, y podra ser debido al efecto del broncodilatador ya que la inflamacin en EPOC es poco sensible a CSI  Buscar el fenotipo de EPOC respondedor es prioritario, ya que pueden tener efectos secundarios significativos  Nuevas terapias que restauren la sensibilidad a CS pueden ser de utilidad

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Back-up

Efectos adversos: neumonas

TORCH % pacientes N muertes Placebo 12.3 7 Salmeterol/ Fluticasona 13.3 9 18.3*** 13 Sal/Flut 19.6*** 8

INSPIRE % pacientes

Salmeterol/ Fluticasona 8

Tiotropium 4

HR 1.94

P Value 0.008

INSPIRE % pacientes 14.5

Tiotropium 13.9

Placebo 0.96

RR NS

P Value

35