UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGA

Doctorado en CIRUGA

RIBOGRAMA: concepto y aplicaciones en la clnica

oncolgica del colon y recto

Autor: LVARO M. F. Alemo Director: Prof. Doctor J. L. BALIBREA CANTERO

Abstract
RIBOGRAMA : CONCEPTO Y APLICACIONES EN LA CLNICA ONCOLGICA DE COLON Y RECTO
Objetivo del presente trabajo de investigacin, que se presenta como TESIS:
La elaboracin fundamentada, con tcnicas y conceptos actuales de Biologa Molecular, de un mtodo de diagnstico, rastreo y seguimiento de la enfermedad oncolgica del colon y recto. Este mtodo permite el diagnstico pre-carcinoma in situ dado que se basa en el fenotipo de las clulas de la mucosa constitudo por las cantidades muy elevadas de ribosomas libres en su citoplasma, que se pueden cuantificar por medio de la Citometra de Flujo, despus de su aislamiento y marcados con fluorocromos. Los registros sucesivos de esas cantidades de ribosomas libres constituyen una curva grfica que representa la tendencia de malignizacin, que por encima de un cierto nivel de concentracin permite afirmar que las clulas de un tejido (del colon y recto p. ej.) se pueden considerar que estn en un proceso de desarrollo de carcinoma en la mucosa colo-rectal, antes de cualquier visualizacin macroscpica ( endoscopia ). O sea, estamos ante un mtodo nuevo, a nivel biomolecular, evidente, como se demuestra en esta TESIS, que permite una buena antelacin sobre la macroscopa (endoscopia). Este mtodo sobrepasa el mbito de otros mtodos no invasivos del colon-recto ( test de sangre oculta en las heces y test de las mutaciones del ADN en las mismas heces, el ltimo de los cuales comenz a practicarse clnicamente hace poco ms de un ao en los EE. UU. de Amrica y en Europa al presente apenas en sus inicios ). Merced a este mtodo es posible un programa de rastreo ( por mtodo no invasivo con gran adhesin de la poblacin ), por el cual todos los ciudadanos con elevacin significativa de la curva de RIBOGRAMA deben ser chequeados obligatoriamente con una endoscopia diagnstico terapetica y al mismo tiempo permanecer bajo observacin y terapia ( dieta post encuesta alimentaria y antiinflamatorios no esteroides y cido acetilsaliclico ), con demostrada eficacia en la prevencin y disminucin de la tendencia a la formacin de plipos o lesiones premaliganas, con lo que ello representa de ahorro en la inversin terapetica del cncer.

Una perspectiva en la biologa de las clulas malignas

Varias lneas de evidencia, algunas bien establecidas y recientes, sostienen acentuadamente la idea de que el contenido de ARN es elevado en las clulas cancerosas y que los eventos genticos que llevan al cncer estn frecuentemente ligados, directa o indirectamente, a la biognesis de los ribosomas.

Acumulacin de ribosomas en el proceso de oncognesis

En las dcadas de 60 y 70 fueron publicados estudios, relativos a la acumulacin de ribosomas libres, durante la induccin qumica de crecimiento neoplsico, mediante iniciacin por 7,12dimetilbenz(a)antraceno y promocin, provocada por 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetato, en las zonas interfoliculares de la piel del dorso de ratones.

VISIN GENERAL (ACTUAL) SOBRE EL CNCER COLORRECTAL (CCR)

1 El potencial de curacin para el CCR, no ha evolucionado en los ltimos 50 aos 2 La mejor hiptesis de curacin del
diseminacin de las clulas malignas CCR se obtiene antes de que se haya dado la

Hasta este momento, la prevencin y diagnostico han dependido esencialmente de tcnicas invasivas para visualizacin directa

4 El tratamiento del cncer colorrectal es complejo y frecuentemente utiliza todos

los niveles de actuacin de cualquier Sistema Nacional de Salud en cualquier parte del mundo desarrollado.

5 El CCR es una de las principales causas de muerte por cncer en el mundo con estilo de
vida occidental Epidemiologa del Cncer do Colon Nmero de muertes por cada 100.00 habitantes
PAS Australia Canad Repblica Dominicana Egipto Inglaterra Grecia Israel Japn Nicaragua Portugal Singapur Estados Unidos Venezuela HOMBRES 212 214 54 39 248 188 174 190 22 180 249 216 135 MUJERES 125 136 48 18 156 103 145 109 35 108 130 137 128

6 Si el CCR es diagnosticado antes de la aparicin de los sntomas o de las seales clnicas,

los pacientes tienen, estatisticamente, ms del doble de hiptesis de tener enfermedad limitada (Dukes A o B) y mejor pronstico y potencialidad de curacin

7 Ventajes y desventajas del test de sangre oculta en las heces (mtodo no invasivo)
utilizado en la actualidad.

8 En el presente momento, hay un

mtodo no invasivo, derivado del conocimiento de la biologa tumoral bsica, fundamentado en las mutaciones del ADN de los colonocitos, muestra la posibilidad de mejora de las barreras apuntadas para la colonoscopia, como un examen de rastreo y diagnstico de CCR

9 Esto test identifica las mutaciones del ADN humano en las heces que se sabe estn
asociadas con el CCR y los plipos colorrectales premalignos.

10 Se han desarrollado estudios de cambios genticos mltiples, desde el epitlio

colnico normal hasta el carcinoma colorrectal invasivo, para mejorar la tasa de los resultados llamados falsos positivos.

11 En este proceso no hay cuidados especiales de restriccin alimenticia, o

necesidad de cambios de medicacin. Para la realizacin del test de mutaciones, el paciente realiza una deposicin singular de heces en su casa, que son enviadas al laboratorio, que asla el ADN humano y procede a la identificacin de una variedad de mutaciones que usualmente estn asociadas con el CCR y plipos

12 El pronstico de la enfermedad est relacionado con su estadio en el momento del diagnstico !

ESTADIO
0

TNM
TIS NO MO T1 NO MO

% DE SUPERVIVENCIA A 5 AOS
100 95 90 80 75 72 60 40 5

T2 NO MO T3 NO MO

II

T4 NO MO Cualquier T N1 MO

III

Cualquier T N2 MO Cualquier T N3 MO

IV

Cualquier T, Cualquier N, M1

13 Factores de riesgo

La carcinognesis humana depende esencialmente de varios factores ambientales y hereditarios:

Ambientales (90 a 95%)

Heredofamiliares (5 a 10%)

Sndromes hereditarios:
 humo de tabaco e inalacin de gases txicos;  infeccin y inflamacin;  nutricin y factores dietticos;  absorcin de ciertos productos por la piel.

HNPCC *[Lynch I e II]

(Criterios de Amesterdan y Criterios de Bethesda)

FAP
Criterios de Rastreo

13 Factores de riesgo - Ambientales (cont.)

Agentes Genotxicos

Carcinognesis

Mutaciones

Constitutivos alimentarios, o sus derivados

13 Factores de riesgo Ambientales (cont)

Carcinognesis

Los agentes genotxicos son mutgenos carcingenos que se encuentran en los alimentos cocinados y productos de hongos (aflotoxina B1).

Nitritos y N-nitrosaminas, agentes oxidantes Heterociclinas (HCA)

Hidrocarburos aromticos policclicos (PAH)

Aflotoxina B1

13 Factores de riesgo Heredofamiliares

CRITERIOS DEL CNCER COLORRECTAL NONPOLIPOSIS HEREDITARIA (HNPCC) Criterios de Amsterdam II Criterios de Bethesda Criterios de Bethesda modificado
Historia familiar y identificacin de la susceptibilidad del CCR Identificacin de personas de riesgo incrementado

Construccin de un rbol genealgico

Consejo gentico y tests

13 Factores de riesgo Heredofamiliares (cont.)

RECOMENDACIONES DE RASTREO PARA PACIENTES CON HNPCC
CONFIRMADO O ALTAMENTE SOSPECHOSO (*) RIESGO DE CNCER PROCEDIMIENTO EDAD PARA COMENZAR (AOS) FRECUENCIA (AOS)

Cncer de colon Colonoscopia (60% a 80% de riesgo en la vida) Cncer del endometrio Examen ginecolgico (muestra (30% a 60% de riesgo en la de endometrio), ecografa vida) y cncer de ovario transvaginal, CA125 (10% a 13% de riesgo en la vida) Cncer del tracto urinario (***) Cncer de estmago (***)
(*) Recomendaciones para el HNPCC del Grupo de Colaboracin Internacional

20 a 25

2 (**)

30 a 35

1a2

Ultrasonografia, citologa urinaria Gastroscopia

30 a 35 30 a 35

1a2 1a2

(**) The Cancer Genetics Study Consortium y la National Comprehensive Cancer Network Guideline colonoscopia recomendada cada 1 a 3 aos, comenzando a los 25 aos

(***) Rastreo recomendado por lo menos a un miembro de la familia que tiene este tipo de cncer

14 Base biomolecular de la maquinaria celular

Para entender el fenmeno del comportamiento maligno de las clulas es necesario hacer una introduccin progresiva en el estudio de la funcin de los factores de crecimiento, traduccin de las vas de seal, expresin gentica de los mecanismos de conservacin del ciclo celular y de los mecanismos de traduccin de las rdenes del ncleo.

Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Aspecto general de una clula eucariota

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Control de la sntesis protica

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

El ribosoma como elemento comm en el proceso biomolecular de las clulas

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Fases del ciclo celular

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Duracin de las fases del ciclo celular

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Aspecto global del ribosoma

La subunidad grande (1) y la pequea (2) se encajan

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Estrutura atmica del ribosoma

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Mecanismo de la sntesis de proteinas en el ribosoma Traduccin de mensajes del ncleo celular A

C B
Traduccin (1) de ARN por un ribosoma (2) en una cadena polipeptdica (3). El ARNm comienza con un codn de iniciacin (AUG) y finaliza con un codn de terminacin (UAG) A y B son las dos subunidades que se encajan y trabajan juntas para la traduccin del ARNm ( C ) en proteinas en el processo de sntesis protica.

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Etapas de la sntesis de proteinas Destino de las proteinas

14 Base biomolecular de la maquinaria celular (cont.)

Esquema tridimensional del retculo endoplasmtico rugoso, mostrando la sntesis de protenas destinadas a la exportacin, por los ribosomas adheridos a las membranas endoplasmticas (secuencia de seal).

15 Anlisis biomolecular de la mucosa colorrectal

Estructura global de la sequencia vellosidades / criptas

15 Anlisis biomolecular de la mucosa colorrectal (cont.)

Renovacin de las celulas del epitlio mucoso del colon

15 Anlisis biomolecular de la mucosa colorrectal (cont.)

Progresin de la densidad de los organelos celulares en funcin de la posicin relativa de las clulas mucosas

15 Anlisis biomolecular de la mucosa colorrectal (cont.)

N de caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Descripcin cuantitativa de los ribosomas libres Numerous free ribosomes Free ribosomes randomly dispersed Free ribosomes excedingly abundant Lack of free ribosomes Small amounts of free ribosomes Free ribosomes Numerous free ribosomes and polysomes Increase of free ribosome numbers Principal cytoplasmic organelles were free ribosomes into rosettes Rich in ...free ribosomes Numerous free ribosomes Numerous free ribosomes Increase in membrane free ribosomes cytoplasmicmainly on free ribosomes

Contenido de ribosomas libres en celulas atpicas (ejemplo de los primeros quince casos de la Tabla 1 en los Anexos de la Tesis)

II Parte 16
Objetivos
El presente estudio parte de la observacin de varias lneas de evidencia, algunas bien establecidas y recientes, que sostienen acentuadamente la idea de que el contenido de ARN es elevado en las clulas cancerosas y que los eventos genticos que llevan al cncer estn frecuentemente ligados, directa o indirectamente, a la biognesis de los ribosomas. Por otro lado, el problema inverso se verifica en los casos de anemia ineficaz idiopatica (IIE idiopathic ineffective erythropoiesis), en que existen tasas insuficientes de proliferacin celular, y los pacientes tienen eritroblastos que contienen solamente 70% de los niveles normales de rARN. Nuestro propsito, con estos conocimientos bsicos de biologa molecular, es definir algunos principios orientadores sobre el valor del nmero aumentado de ribosomas libres, como traduccin clnica de la dinmica del proceso bioqumico hacia la malignizacin de las clulas en una comunidad celular especfica de un tejido, u rgano, mediante la verificacin y comprobacin en el mbito de observaciones de microscopia electrnica de las: A. B. cantidades de ribosomas libres en tejidos neoplsicos, o premalignos; y de la construccin de una curva grafica de las cantidades de ribosomas libres de esos tejidos (RIBOGRAMA), que pueda definir la tendencia de malignizacin de una comunidad celular, bajo ciertas condiciones que predisponen para el crecimiento de un tejido en la direccin de la malignizacin.

Materiales y mtodos
Realizamos un estudio retrospectivo sobre 208 casos de observacin de microscopia electrnica en clulas y/o tejidos en estado de premalignizacin, o con fenotipo de malignidad, recopilados de la base de dados PubMed, referentes a descripciones de casos anatomopatolgicos publicados en revistas idneas y crebles. La organizacin y registro de los datos descriptivos de las observaciones de microscopia electrnica, coleccionados de la base de dados PubMed, constan de la inscripcin en la TABLA 1 - ANEXOS, en la cual se trazaron cinco columnas, correspondientes a los siguientes cinco tems:

a) b) c) d) e)

Nmero de orden del caso bajo estudio; Descripcin cuantitativa de los ribosomas libres de las clulas de un determinado tejido, o rgano bajo estudio; Aspectos genricos resumidos de la descripcin, en trminos de observacin en microscopia electrnica, de los principales organelos celulares; Informacin del diagnstico anatomopatolgico del tejido, u rgano, bajo estudio, con Referencia a todos los elementos de la bibliografa constantes en la literatura medica de referencia cientfica creble y aceptada por los medios de investigacin universitaria y / o instituciones de ID.

Resultados
Cantidades de ribosomas libres en clulas malignas (grupos de expresiones, segn la Tabla 1 Anexos de la Tesis) I II III IV V VI NUMEROUS FREE RIBOSOMES RICH IN FREE RIBOSOMES ABUNDANT FREE RIBOSOMES MANY FREE RIBOSOMES INCREASED NUMBER OF FREE RIBOSOMES FREE RIBOSOMES 36 casos 5 casos 36 casos 19 casos 28 casos 70 casos

Cuadro I Numerous free ribosomes

Muestra: 36 Fenotipos de malignidad: 33 Tumores tejidos malignos: 92%

Cuadro II Rich in free ribosomes

Muestra: 5 Fenotipos de malignidad: 5 Tumores tejidos malignos: 100%

Cuadro III Abundant free ribosomes

Muestra: 36 Fenotipos de malignidad: 34 Tumores tejidos malignos: 94,4%

Cuadro IV Many free ribosomes

Muestra: 19 Fenotipos de malignidad: 16 Tumores tejidos malignos: 84,2%

Cuadro V Increased number of free ribosomes

Muestra: 28 Fenotipos de malignidad: 22 Tumores tejidos malignos: 78,6%

Cuadro VI (Referencia a free ribosomes)

Cuadro VI (Referncia a free ribosomes) (cont.)

Muestra: 70 Fenotipos de malignidad: 59 Tumores tejidos malignos: 84,3%

17 Cuadro resumen de los cuadros I a VI

Cuadro de los grupos de expresiones

Muestra de cada grupo de expresiones

Fenotipos de malignidad correspondientes a cada grupo de expresiones

% de tejidos o tumores malignos

I II III IV V VI

36 5 36 19 28 70

33 5 34 16 22 59

92 % 100 % 94,4 % 84,2 % 78,6 % 84,29 %

Media global de % de tumores malignos: 88,9%

Reflexin... Reflexin...
La identificacin de los cambios de la estructura del citoplasma, como por ejemplo el aumento acentuado del nmero de ribosomas libres (mtodo cuantitativo) acumulados en el citoplasma de una comunidad de clulas de un determinado tejido puede constituir uno de los aspectos fenotpicos de la expresin de malignidad de la estructura fina de las clulas transformadas, lo que puede ser esencial para caracterizar la evolucin del comportamiento celular.

17 Consideraciones tericas sobre una curva grfica de RIBOGRAMA

Curva de aumento Curva de alarma Curva de nivel clnico

Curva de recuperacin Curva de aumento controlado Curva de degeneracin

17 Propiedades de las clulas transformadas malignas creciendo en un cultivo de

clulas in vitro y/o in vivo
1. Basofilia citoplasmtica aumentada; nmero y tamao de los ncleos aumentado; relacin ncleo-citoplasmtica aumentada; formacin de clusters y cordones de clulas; 2. Alteracin en las caractersticas de crecimiento: a. Inmortalidad de la clulas transformadas en cultivo. Las clulas malignas transformadas se tornan inmortales, es decir que ellas pueden ser transferidas en cultivos indefinidamente. b. Prdida de la inhibicin de contacto. c. Disminucin de las necesidades de suero. d. Prdida de la dependencia para anclar. e. Prdida del control del ciclo celular. f. Resistencia a la apoptosis. 3. Cambios en la estructura y funcin de la membrana celular. 4. Prdida de las interacciones clula-clula y clula-matriz extracelular.

17 Propiedades de las clulas transformadas malignas creciendo en un cultivo de

clulas in vitro y/o in vivo (cont.)
5. Prdida de respuesta anti agentes inductores de diferenciacin receptores celulares alterados para estos agentes. 6. Alteracin de los mecanismos de transduccin de seal. 7. Expresin aumentada de protenas oncognicas translocacin, amplificacin y mutacin cromosmicas. 9. Errores de lectura genmica. 10. Aumento o produccin desreglada de factores de crecimiento. 11. Inestabilidad gentica. 12. Alteracin en los cuadros enzimticos. 13. Produccin de productos gnicos de oncodesarrollo. 14. Capacidad para producir tumores animales experimentales. 15. Capacidad para evitar respuesta inmune antitumoral del husped. debido a y

8. Prdida de productos proticos de genes supresores de tumores.

17 Conclusiones

Existe evidencia bien establecida (y reciente) que sostiene acentuadamente la idea de que el contenido de ARN est elevado en las clulas cancerosas y que los eventos genticos que llevan al cncer estn frecuentemente ligados, directa elibres El aumento significativo del nmero de ribosomas acumulados biognesis de los ribosomas; indirectamente, a laen el citoplasma de una comunidad de clulas de cualquier tejido (mediante el conteo con un citmetro de flujo, despus de aislados y marcados con partculas En las clulas en proceso fluorescentes --- fluorocromos) de malignizacin, el aumento del nmero puede constituir uno de los de ribosomas libres arriba de un cierto nivel de concentracin (por aspectosunidad de volumen) expresin de malignizacion dedel padrn de fenotpicos de la que sea establecido como lmite la estructura fina de las clulas transformadas; normalidad, constituye un signo cuantificable de la tendencia de la
expresin de malignidad. La verificacin de ese aumento se observa antes que la estructura morfolgica fina global de una clula transformada, o del tejido al cual pertenece, asuma un carcter instalado de malignidad;

01. 02. 03.

17 Conclusiones

La expresin fenotpica representada por el aumento significativo de ribosomas libres es una caracterstica del crecimiento neoplsico y podr representar un aspecto preditivo En la tasa de proliferacin celular y de prognstico de los mamferos, hay evidencia de que existen cuatro tipos principales de clulas diferenciadas en el epitelio del de los pacientes; intestino delgado: columnar velloso, mucoso, enteroendocrino y clulas de Paneth, que se originan del mismo Estas es un epiteliales precursoras del tubo digestivo pasan precursor, queclulas componente de la familia denominada a travs de varios estadios, empezando como stem por clulas cripto-base. Estas clulas precursoras tienen cells, carcter que se dividen y producen nuevas stem cells y clulas proliferativo, que en la mucosa del colon como las localizadas en la no-comprometidas y/o descendiente estn clulas precursorasbase de la cripta, mientrascomprometidas, y son encuentran en mediode la autoen el colon ascendiente se las responsables de renovacin continua del epitelio gastrointestinal a lo largo de la cripta; la vida;

04. 05. 06.

17 Conclusiones

Las stem cells, que son clulas epiteliales especializadas por su capacidad de auto-manutencin, proporcionan la base de replazamiento celular en desarrollo. Estas clulas se dividen asimtricamente y comprometidas stem cell que se de Las clulas hijas producen una sufren varios ciclos divisin celular adicionales, y una clula hija, de mantiene multipotente e indiferenciada mientras migran que un compartimiento proliferativo hacia un compartimiento est comprometida con la diferenciacin; diferenciado. Por eso, en el sistema gastrointestinal maduro hay, enEstudios los momentos, ya sea stem cells que los todos morfolgicos y bioqumicos sugieren ribosomas son clulas de los mamferos clulas pluripotentes, que de lasclulas indiferenciadas, o estn libres en la matriz citoplasmtica (ribosomas libres) o Ms diferenciadas, que son clulas epiteliales funcionales. ligados a las del 85%membranas citoplasmticas en el formancomprende reticulum de todo el tejido epitelial que colon parte del endoplasmatico rugoso (ribosomas ligados a membranas); los colonocitos;

07. 08. 09.

17 Conclusiones

Hay evidencia morfolgica y fisicoqumica de que los tejidos bien diferenciados difieren de los pobremente diferenciados en que los ltimos tienen una proporcin ms elevada de ribosomasLa produccin de los ribosomas es una actividad libres; metablica importante ligada al crecimiento celular y recientes datos sugieren que el nucleolo tambin juega un importante papel en la regulacin del ciclo celular, en la La senescenciabiognesis de los ribosomas envuelve la sntesis de rARN, la y en las respuestas al stress;
maduracin y el assembly del ARN y de las protenas ribosmicas en las sub-unidades ribosmicas, pequeas y grandes;

10. 11. 12.

17 Conclusiones

La biognesis de los ribosomas es regulada a travs del ciclo celular, primariamente al nivel de la sntesis de rARN;
Estn desarrolladas investigaciones por oncobilogos que han demostrado que la expresin de las alteraciones del rADN y de los genes de las protenas ribosmicas estn asociadas con el desarrollo de tumores, as como varios estudios citolgicos evidencian que dimensin (25 (los sitios en los ribosomas slo pueden ser Por su los nucleolos nanmetros) donde el rARN es sintetizado y los ribosomas son assembled) de las clulas estudiados con los recursos de la nanotecnologa; cancerosas estn aumentados porque tienen una actividad transcripcional aumentada, representando aspectos predictivos de la tasa de proliferacin celular y del prognstico de los pacientes, motivo por el cual, las clulas cancerosas tienen una elevada expresin de las protenas ribosmicas, revelando contenidos ms elevados de ribosomas, lo que explica que la biognesis de los ribosomas y la oncognesis estn ntimamente conectadas;

13. 14. 15.

17 Conclusiones

Con el presente estudio se demuestra que es posible definir algunos principios orientadores sobre el valor y significado del aumento del nmero de ribosomas libres arriba de un cierto nivel de concentracin, establecido como el lmite de la de Este aumento significativo progresivo del nmero ribosomas libres representa la traduccin clnica de la normalidad; dinmica del proceso bioqumico hacia la malignizacion de las clulas en una comunidad celular especfica de tejido, u rgano; La verificacin en el mbito de observaciones de microscopia

16. 17. 18.

electrnica muestra la existencia de grandes cantidades de ribosomas libres en tejidos neoplsicos o pre-malignos. Con la citometria de flujo tambin se comprobar lo mismo, pero de modo cuantificable, despus del aislamiento, marcacin con colorantes fluorescentes y cuantificacin de los ribosomas libres, lo que permite comparaciones;

17 Conclusiones

La comprobacin de esas grandes cantidades de ribosomas libres puede ser traducida en una curva grfica que representa y define, a lo largo del tiempo, la predisposicin para la malignizacion curvacrecimiento de una tejido, la comunidad de Esa del grfica pasar tener o designacin RIBOGRAMA. Tiene una celular, bajo ciertas condiciones; base matemtica (pudiendo ser reproducible en circunstancias equivalentes) que corresponde a un lenguaje no subjetivo;

19. 20. 21.

El anlisis de las tendencias y variaciones encontradas en esa curva constituir un indicador seguro sobre el grado de evolucin y propensin para la malignizacion;

17 Conclusiones

El ribograma corresponde a un aspecto fenotpico con carcter cuantitativo, que puede proporcionar una informacin cuantitativa, por niveles de riesgo y de significacin, con antelacinaalos tests no invasivos existentes en Comparativamente la malignizacion abierta, y uso (anlisis de sangre oculta en las heces y y del con informacin sobre el perfil de riesgo heredofamiliaranlisis de mutaciones de ADN de los colonocitos) el perfil alimentario, diettico y de hbitos de vida; test del conteo de ribosomas tiene, tericamente, algunas caractersticas que ii. La existencia de constituyen grandes ventajas niveles de cantidades de ribosomas libres, sobre los tests existentes: segn criterios de riesgo y significacin, permite antelacin de i. Sabiendo que se van a y teraputicas ante una tendencia de estudiar colonocitos aislados actitudes preventivas segn lamalignizacin, mientras que en especificidad de los tcnica propia y especifica, la el test de descubrimiento de resultados es de 100% relativamente al la respuesta los solamente mutaciones del ADN en las heces, conteo de es ribosomas libres; positivo/negativo, no permitiendo una cuantificacin segn niveles
o grados con una significacin de riesgo; iii. El test de mutaciones de ADN en las heces tiene falsos positivos y falsos negativos, que varan con gran amplitud, segn los autores;

22. 23. 23.

17 Conclusiones

iv. La positividad del test de sangre oculta en las heces tiene un porcentaje elevado de falsos positivos, as como los falsos negativos no son despreciables; vi. Las mutaciones en los tests de ADN en las heces v. Cuando un tumor sangra, esto significa que la barrera pueden ser de otros rganos (rbol respiratorio, aparato mucosa ha sido ya destruida con erosin / invasin de la subdigestivo, a montante del colorecto, etc.), no permitiendo la mucosa, con sus vasos sanguneos y linfticos, no garanta de la localizacin de un eventual tumor; garantizando seguridad en cuanto a la metastizacin e libres, al que viii. El test de conteo de ribosomas invasin ganglionar, o sea, el tumor no es un Tis/0; ( mutaciones vii. Adems, las niveles en esos tests correspondanmutacionessignificativamente aumentados del del ADN en las heces) puedenlibres en los colonocitos aislados de las nmero de ribosomas ser fenotipos no mutantes, lo que contribuye para los abundantes falsos positivos; heces, representa la existencia de un verdadero aumento de la sntesis descontrolada de las protenas, no pudiendo, por eso, existir falsos positivos, porque un tumor depende esencialmente de una fabricacin exagerada de protenas en el proceso de crecimiento, y eso en la clula solo puede ser hecho por los ribosomas libres;

23. 23. 23.

17 Conclusiones

Potencialidades en la utilizacin clnica del RIBOGRAMA en rastreo y diagnstico y follow up del cncer del colorecto

24. 25.

La hiptesis en un escenario de utilizacin del RIBOGRAMA, como expresin del comportamiento genotpico de los colonocitos (densidad de ribosomas libres expresos en unidades por volumen, a lo largo del tiempo), abrira las puertas a muchos campos de investigacin clnica RIBOGRAMA de las clulas descamadas de la mucosa A travs del y laboratorial. Permitira el rastreo y el colorrectal, vehiculadas en las heces recogidas en un contenedor diagnstico precoz del CNCER y COLORRECTAL en apropiado y especfico, sin necesidad del paciente manipular sus heces, condiciones propicias para poder convencer los familiares amediante un diseo creado un test no invasivo, que las obliga pasarian someterse tambin a y adecuado para tal finalidad, no personasnadie a a tener un medio sencillo para adherir a este medio de diagnstico y de rastreo manipular sus heces, y a convencerlos, en caso de curvas elevadas generalizado, asi como podran ser orientadas hacia un examen endoscpico, de RIBOGRAMA, a someterse,grupo de riesgo, y ser observados y estudiados o ser encaminadas hacia un muy justificadamente, a una colonoscopia diagnostico-teraputica,de los vez que no hay seales los perfiles grficos posteriores una valores numricos de ribosomas libres clnicas; (RIBOGRAMA) comparativamente a una curva-mediana-padrn trazada
con el estudio de grandes grupos poblacionales.

18 Separacion y aislamiento de los ribosomas libres

Raise new questions, explore new possibilities, and regard old problems from a new angle... [Albert Einstein]