Anticonvulsivantes

Dr. Julio Arana Delgado

Farmacologa y Bases Teraputicas FMHFMH-UDCH

Introduccin
Enfermedad crnica que se caracteriza por la presencia de episodios crticos recurrentes denominados crisis epilpticas.  Son la expresin clnica de una alteracin de la funcin cerebral, causada por una actividad anormal y excesiva de grupos de neuronas corticales, que producen descargas elctricas sincrnica.  Las manifestaciones clnicas de las crisis tienen relacin con la funcin de la corteza cerebral implicada en la descarga.  La actividad elctrica anormal durante una crisis puede detectarse por EEG.


Clasificacin
   

PARCIAL GENERALIZADA SIMPLE (sin prdida de conciencia) COMPLEJA (con prdida de la conciencia)

Generalidades
Desde 1912 en que se inici el uso del fenobarbital para el tratamiento de las crisis epilpticas.  En los siguientes aos se desarrollaron molculas bastantes similares a este, fenitoina, carbamacepina, primidona y benzodiacepinas.  No llegaron a cumplir con las expectativas deseadas del frmaco ideal.


Generalidades
En los ltimos 20 aos, con la introduccin del valproato, y el clonacepan.  Mas recientemente se han ntroducido farmacos dirigidos al control de crisis de caracteristicas especificas como coadyuvantes.  Lamotrigina, Felbamato, Gabapentina.


Frmaco Ideal
  

 

Supere la relacin eficacia-toxicidad de los antiepilpticos clsicos, Ofrezca unos amplios espectros de accin, eficacia probada en su administracin va oral. Vida media larga, y escasas posibilidades de metabolizarse sin unirse a la protenas plasmticas. Pocas posibilidades de interaccin. Que se puedan determinar sus niveles plsmticos.

CRISIS PARCIAL Las descargas comienzan localmente y con frecuencia se mantienen locales

CARACTERSTICAS (dependen de las regiones del cerebro implicadas)  Contracciones musculares involuntarias.  Descargas autonmicas.  Manifestaciones sensoriales anormales.  La descarga suele limitarse a un hemisferio.  Suelen atribuirse a lesiones cerebrales locales y su incidencia aumenta con la edad.  Cuando el foco se encuentra en la corteza se producen ataques (epilepsia jacksoniana: prdida de control sin perder la conciencia).  En la epilepsia psicomotora (lbulo temporal, movimientos repetitivos, vestirse, andar, peinarse).

CRISIS GENERALIZADA Implican a todo el cerebro con prdida de conciencia.

CRISIS DE AUSENCIA (NIOS)  Muy frecuentes (hasta varias veces al da)  Cese brusco de la actividad (hablar, andar,etc..)  Se recupera sin recordar nada y sin efectos  EEG muestra una descarga rtmica caracterstica (oscilacin corteza-tlamo)

CRISIS GENERALIZADA Implican a todo el cerebro con prdida de conciencia

CRISIS TNICO-CLNICA  Se inicia con contraccin generalizada de toda la musculatura resultando en espasmo rgido extensor.  Parada respiratoria, defecacin, miccin, salivacin.  La fase tnica dura 1 min seguida de sacudidas violentas durante 2-4 min  Se puede producir lesiones.  EEG: actividad de alta frecuencia en fase tnica y descarga intermitente en fase clnica

Mecanismos de Accin
POTENCIACIN DE LA INHIBICIN GABRGICA  Facilitan la apertura de canales de Cl- en el r. GABAA (fenobarbital, benzodiacepinas)  Inhiben la GABA-T (vigabatrina)  Inhiben recaptacin de GABA (tiagabina)  Gabapentina (mltiples mecanismos no totalmente descritos) INHIBICIN DE CANALES DE SODIO  Bloquean preferentemente la excitacin de las clulas que descargan de forma repetitiva y con una frecuencia alta (fenitona, carbamazepina, cido valproico, lamotrigina) INHIBICIN DE CANALES DE CALCIO  Bloquean canales de calcio tipo T (implicados en la descarga rtmica (etosuximida)  Gabapentina bloquea canales calcio tipo L

Fenitoina
   

Inhibe los canales de sodio Indicado en crisis tonico-clnica y crisis parciales, no en ausencias. Afecta a las neuronas normales que propagan las descargas ms que a las del foco epilptico. Presenta una cintica que se satura con dosis elevadas, se pueden alcanzar concentraciones que pueden ser variables, por lo que se requiere monitorizacin Produce numerosas interacciones con otros frmacos antiepilpticos y de otros grupos farmacolgicos

Fenitoina
Alteraciones de la coordinacin motora  Hirsutismo, anemia  Nuseas, vmitos, somnolencia  Alteraciones mentales  Hiperplasia gingival  Dermatitis exfoliativa  Es teratognica (paladar hendido)


Fosfenitona
Profrmaco de la fenitona con mecanismo de accin idntico a ella.  Solo existe para su uso por va endovenosa.  Indicaciones: Dosis igual a la de la fenitona, no presenta los inconvenientes de administracin de la fenitona como es la irritacin local, dolor y colapso.


Carbamazepina
Inhibe la entrada de sodio bloqueando las descargas de alta frecuencia.  Indicada en convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales complejas (epilepsia psicomotora), pero no en las ausencias  Acta ms sobre las neuronas normales que propagan la descarga  Se emplea tambin como analgsico y antimaniaco  Es un potente inductor enzimtico por lo que puede producir numerosas interacciones Reacciones adversas: (baja incidencia)  Nauseas, mareos, somnolencia  Ataxia, diplopia  Vmitos  Retencin de lquidos  hiponatremia


Oxcarbacepina
    

  

Es un profrmaco de la Carbamacepina. Acta bloqueando los canales de sodio y potasio. Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmticas en la primera hora de su ingesta. Su vida media es de 14 a 30 horas. Indicaciones: Las mismas que para la Carbamacepina (crisis parciales simples y complejas y secundariamente generalizadas). Dosis: 10-30 mg /kg/da. Dos tomas diarias. Efectos secundarios: Mareo, ataxia, diplopia y nistagmus. Presentacin: Comprimidos de 300 y 600 mg.

Acido Valproico
Antiepilptico de amplio espectro Mecanismo:  Inhibe canales de Na  Aumenta la sntesis de GABA  Reduce la degradacin de GABA Indicado en convulsiones tonico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonas y como profilaxis en convulsiones febriles Reacciones adversas: (bien tolerado)  Alteraciones gastrointestinales  Aumento de peso  Alopecia  Sedacin, temblor  En algunos casos, hepatotoxicidad  Es teratgeno (espina bfida, alteraciones del tubo neural)

Etosuximida
Acta bloqueando canales de calcio de tipo T en neuronas talmicas y bloquea el circuito caudadotlamocortical implicado en la generalizacin de las crisis de baja frecuencia.  Antiepilptico especialmente indicado en el tratamiento de las ausencias que sustituye a la trimetadiona por sus menores efectos secundarios.  Reacciones adversas: (pocos efectos secundarios) - Alteraciones gastrointestinales - Nauseas, mareos


Benzodiazepinas
Diazepam, clonazepam, clobazam Diazepam intravenoso esta indicado en el estado del mal epilptico (status epilepticus) Se pueden emplear en las convulsiones tonico-clnicas generalizadas, crisis parciales, crisis de ausencia y mioclonias pero su eficacia a largo plazo se limita por la tolerancia El efecto sedante es muy pronunciado para emplear las benzodiacepinas como terapia de mantenimiento Reacciones adversas:  Somnolencia  Incoordinacin muscular, disartria, ataxia  A dosis altas, mioclonias

Gabapentina
Es un aminocido parecido al GABA, que atraviesa bien la BHE Su mecanismo no es bien conocido:  Inhibe los canales de sodio  Aumenta la liberacin de GABA  Reduce la liberacin de GLU  Aumenta el tono serotoninrgico No influye sobre el metabolismo de otros frmacos Presenta una vida media corta. Su espectro se reduce a Reacciones adversas: Sedacin, Ataxia, Alteraciones gastrointestinales Indicaciones: temblor, dolor neuroptico, trastorno bipolar, deshabituacin alcohlica, crisis parciales. La pregabalina un anlogo ms potente que probablemente sustituya a este frmaco en el futuro

Lamotrigina


     

Acta reduciendo la liberacin de neurotrasmisores excitadores y estabiliza la membrana neuronal presinptica por bloqueo de los canales de sodio. Se absorbe totalmente por va oral, y se elimina preferentemente por va heptica y algo por va renal. La vida media es de 30 horas. Indicaciones: Crisis parciales refractarias, ausencias atpicas, crisis mioclnicas y atnicas. S. de Leenox-Gastaut y en las epilepsias sintomticas. Interacciones: Aumenta su vida media si se asocia al valproato. Dosis: Varia segn se administre en monoterapia o asociada. Efectos secundarios: Exantema mculo-papuloso o rash cutneo cuando se asocia a valproato; cansancio, cefaleas, irritabilidad, mareos, ataxia y diplopia de aparicin espordica y de carcter leve. A veces conduce a la aparicin de un sndrome de Steven-Jhonson.

Tiagabina


   

 

Es un inhibidor de la recaptacin del Gaba, produciendo un incremento de los niveles extracelulares del Gaba, sin afectar a los neurotrasmisores. Se absorbe rpidamente por va oral y alcanza concentraciones mximas a la hora de su ingesta. Se elimina por rin y heces. Indicaciones: Crisis parciales complejas, y crisis parciales secundariamente generalizadas. Interacciones: Se reduce su vida media si se asocia a otros frmacos inductores enzimticos, como es la fenitoina, fenobarbital y carbamacepina. Dosis: 0.25-1.5 mg/kg/da y en nios mayores de 2 aos. Tres o incluso cuatro tomas diarias. Efectos secundarios: De carcter leve mareo, cansancio, cefalea, y sonmolencia.

Felbamato
Inhibe los canales de sodio Antagoniza la accin del GLU fijndose en el sitio de la glicina del receptor NMDA  A altas concentraciones facilita la accin del GABA  Se absorbe rpidamente por va oral y se elimina por hgado y rin, con una vida media de 20 horas.  Indicado en crisis tnico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias y crisis atnicas. Sndrome de Lennox-Gastaut Reacciones adversas:  Nuseas, vmitos  Diplopia, visin borrosa, ataxia  Insomnio  Anemia aplsica  Hepatotoxicidad
 

Vigabatrina


     

Es un inhibidor muy selectivo de la GABA-transaminasa, irreversible aumentando por tanto las concentraciones de GABA. Una nica administracin diaria es adecuada. Es eficaz en las crisis parciales y espasmos infantiles pero puede empeorar las ausencias y las mioclonias. Presenta pocos efectos secundarios (depresin). Ocasionalmente alteraciones psicticas. Alteracin de nervios pticos con disminucin del campo visual. Se ha empleado con xito en pacientes resistentes a otros tratamientos con frmacos ms convencionales.

Topiramato
Estructuralmente distinto a otros antiepilpticos Mecanismo no bien conocido de acciones mltiples:  Inhibe canales de sodio  Facilita la accin del GABA  Antagoniza la accin glutamatrgica actuando sobre el receptor de a. kanico  Amplio espectro: crisis tonico-clnicas generalizadas, crisis parciales, ausencias, mioclonias Reacciones adversas:  Alteraciones neurolgicas (vrtigo, ataxia, confusin)  Alteraciones gastrointestinales (diarrea)  Litiasis (por inhibir la anhidrasa carbnica)

Usos Clinicos
CRISIS TNICO-CLNICAS (GRAND MAL)  Carbamazepina , fenitona, cido valproico. Con los nuevos antiepilpticos (vigabatrina, felbamato, lamotrigina, gabapentina) todava no se conocen bien los resultados. CRISIS FOCALES (carbamazepina, cido valproico, clonazepam, fenitona) CRISIS DE AUSENCIA (PETIT MAL)  Etosuximida o cido valproico ( coexisten con crisis tnico-clnicas) CRISIS MIOCLNICAS (Diazepam intravenoso o rectal) DOLOR NEUROPTICO (carbamazepina, gabapentina) TRASTORNO BIPOLAR (Carbamazepina, gabapentina, topiramato, lamotrigina) ALCOHOLISMO (gabapentina, topiramato)