BIOTRANSFORMACIN DE XENOBITICOS

Dr. Fernando R. Cussi S. E.M.I. 2010

INTRODUCCIN
 Los organismos estn expuestos a un gran nmero de diferentes sustancias qumicas xenobiticas, que una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en l y pueden amenazar su equilibrio funcional.  Si la concentracin de cualquier xenobitico en el organismo es excesiva, inevitablemente comportar un riesgo para las funciones de las biomolculas que acten en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un rgano, tejido, sistema, etc.

Formas de Biotransformacin
 Conjunto de reacciones metablicas por medio de los cuales los tejidos modifican la estructura qumica de un XB.  Podemos decir que la biotransformacin de un XB consiste fundamentalmente en incrementar su polaridad, en convertir un compuesto no polar en uno soluble en agua.  Este es el mecanismo ms comn que usan los organismos para eliminar los txicos ambientales.

 Al igual que la absorcin y la distribucin, dos procesos de transferencia, la Biotransformacin tambin se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos.  Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones, pero simplificando:  a) puede ser excretado sin que haya sufrido modificacin alguna, con su estructura original.  b) puede sufrir reacciones de transformacin metablica, biotransformaciones. Estas se producen para compuestos biodegradables. El sistema metablico de los organismos es el responsable de las biotransformaciones

 Aplicar el trmino metabolismo a la biotransformacin de xenobiticos, as como el trmino de metabolito a los derivados metablicos de aquellos no parece muy adecuado, pero suele ser generalizado.  Metabolizadores pobres, aquellos con alguna pobres, deficiencia enzimtica y que tienen menor capacidad de biotransformar los XBs., o el trmino.  Metabolizadores extensivos para aquellos individuos con fenotipo normal. Podra resultar conveniente aplicar el trmino de sistemas biotransformadores, aunque no es usual.

Biotransformacin
 Suma de reacciones bioqumicas que operan sobre un XB a cargo de los sistemas enzimticos de un organismo.  Ser pues el proceso de transformaciones metablicas que sufre un XB a lo largo de su paso por un organismo, y ha sido el proceso mas estudiado para muchos xenobiticos en muchos tipos diferentes de organismos (fundamentalmente m. organismos).

Biodegradacin
 El resultado de todas las biotransformaciones de un XB en un entorno concreto, a cargo de los diferentes organismos que operen en l.  La capacidad biotransformadora de los organismos es muy diferente y est relacionada, adems, con su grado de exposicin a XBs.  Por ejemplo, los insectos, que se alimentan de una amplia variedad de plantas, tienen una mayor capacidad para biotransformar XBs que aquellos insectos que se alimentan de un nmero limitado de plantas.

 Comparados con los mamferos, los peces tienen una ostensible menor capacidad de biotransformar XBs, porque ellos pueden eliminar ms fcilmente los XBs no transformados a travs de las branquias.  Por otra parte, las diferencias especficas en la capacidad de biotransformar XBs entre los mamferos no refleja simplemente unas diferencias en su exposicin a contaminantes, sino otros muchos factores.

PRINCIPALES RUTAS PARA LA BIOTRANSFORMACIN

 Las reacciones de biotransformacin son conversiones enzimticas de sustancias xenobiticas lipoflicas, generalmente a productos hidroflicos, mas eliminables o excretables.  El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II.

Deactivacin o destoxicacin
 Los organismos contienen un nmero de sistemas enzimticos capaces de biotransformar compuestos XBs, al igual que XBs, metabolizan los compuestos endgenos para convertirlos en desechables, para transformarlos en otros ms hidrosolubles, que sean mas fcilmente excretables. excretables.  Si la actividad del Xb decrece, el proceso se denomina de bioinactivacin (detoxicacin) y si detoxicacin) aumenta se denomina bioactivacin (activacin).

 Estas biotransformaciones de compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con una toxicidad intrnseca mayor que la de los compuestos originales se denomina activacin metablica , bioactivacion o toxificacin.

Detoxicacin
 La actividad biolgica (incluida la txica) de las sustancias, desciende con las biotransformaciones.  La biotransformacin que produce cambios de aumento de hidrosolubilidad de una molcula y mejora su excrecin, generalmente conlleva una disminucin del efecto txico de la sustancia original y se puede definir como bioinactivacin o detoxicacin.

Bioactivacin
 La reactividad aumentada en un XB puede ser debido a:  Formacin de electrfilos, de radicales libres, de nuclefilos o de reactivos red-ox red Si un XB puede reaccionar con un componente de un sistema biolgico, hay una posibilidad razonable de que la clula se vea afectada por l.  Si esta influencia es adversa, significa que el XB mostrar un efecto txico.

EL FLUJO DE ENERGA: en la Biosfera hace que se establezcan diferentes cadenas trficas, que hacen que los compuestos XBs circulen y se ACUMULEN

BIOACTIVACINES MS FRECUENTES
 Oxidacin Cit P450, FMO, Alcohol y aldehido deshidrogenasa, PGS  Conjugacin Glutatio transf., Sulfotrans., glucuronidacin  Des-conjugacin B-liasa de CYS-SDesBCYSconjugados

Rutas para la biotransformacin

 Las reacciones de biotransformacion son conversiones enzimticas de sustancias xenobiticas lipoflicas a hidroflicos, mas eliminables o excretables.  El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II.

Fases de la biotransformacin

Fase 1: Transformacin en otros compuestos mas polares. El XB puede convertirse en un compuesto menos txico o en otro ms txico. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

Fase I
 Reacciones, en las que la biotransformacin es la conversin de compuestos lipoflicos (no polares) en compuestos mas polares y por lo tanto algo ms solubles en agua, mediante las reacciones llamadas de fase I,(oxidaciones, reducciones e hidrlisis), que tienen lugar frecuentemente bajo la catlisis de enzimas componentes de los sistemas llamados oxidasas de funcin mixta (OFM).

Fase I
 Estas reacciones producen compuestos que pueden ser ms, igual o menos txicos que sus predecesores. Aunque si es frecuente que sean ms reactivos, lo que suele conllevar una mayor capacidad txica.

 Aunque la degradacin completa de un XB requiere de muchas reacciones, el ataque inicial suele ser mediante las reacciones de fase I: oxidaciones o reducciones.  Las oxidaciones incluyen todas las monooxigenasas dependientes del Cit PP450

 Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta).  Estos dos sistemas son las aminoaminooxigenasas y los Citocromos P-450. PAmbos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico.

 Los Citocromos P-450 estn formados por dos Pprotenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa.  La oxigenasa es una protena, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorcin a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas).

Hidrlisis
 Literalmente significa rotura del agua. El resultado neto de la hidrlisis es que tanto la molcula del contaminante como la del agua se rompen y los dos fragmentos de la molcula de agua se unen a los dos fragmentos de la molcula del contaminante para dar lugar a nuevos compuestos.  La hidrlisis es un tipo de transformacin de compuestos orgnicos que, a diferencia de la biodegradacin, no requiere ser catalizada por microorganismos.

Hidrlisis
 En la reaccin, una molcula orgnica reacciona con agua o un componente inico del agua: R-X R-OH + X- + H+ donde R-X es una molcula orgnica en la que X representa un halgeno, carbono, fsforo o nitrgeno. La introduccin de un grupo hidroxilo en la molcula convierte el compuesto en ms soluble y en ms susceptible de sufrir biodegradacin.

Fase II
 Son reacciones de conjugacin (glucuronidacin, sulfonacin y formacin de Ac. mercaptrico), donde los XBs polares en origen y los XBs que se han convertido en polares por haber soportado reacciones tipo fase I, son conjugados (ac. glucurnico, sulfato, glutation) con sustancias endgenas hidroflicas.

Fase 2
Son reacciones de conjugacin.

Se unen covalentemente a compuestos endgenos: cido glucurnico, sulfatos, glutation, AA, o acetatos. Los conjugados son compuestos polares generalmente inactivos y eliminables.

 Estas reacciones enzimticas estn encaminadas a aumentar an ms la hidrosolubilidad de sus sustratos y por lo tanto hacerlos ms fcilmente excretables por el organismo.  Adems la mayor parte de los derivados conjugados tienen muy baja actividad biolgica, por lo tanto muchas reacciones de la fase II son reacciones de bioinactivacin en procesos de detoxicacin. Aunque no siempre.

 La Fase II, tal como se mencion anteriormente, consiste en reacciones de conjugacin, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol.  El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobitico.

Glucuronidacin
 La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico.  La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el cido UDP glucurnico.  La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol.  Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.

Sulfatacin o Sulfacin
 La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5(3 fosfoadenosilfosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico.  La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.  El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

Aminoacidacin
 La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico.  Para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo.  Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido.

Glutationizacin
 La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico.  La reaccin es catalizada por la glutatin-Sglutatintransferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa.  El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis. Glu-Gli El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para Cisproducir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina.

Metilacin
 La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico.  La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN.

Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin

REACCIN Glucuronidacin Aminoacidacin Sulfatacin Glutationizacin Acetilacin CAPACIDAD Alta Media Baja Baja Variable AFINIDAD Baja Media Alta Alta Variable

Reacciones de Conjugacin de Fase II.

Toxicocintica
 Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el organismo est determinado por los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin.  Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies txicas dentro del organismo se le conoce como toxicocintica.

Modelo de un compartimiento
 Sistema monocompartimental: Se habla normalmente de un modelo o sistema que se denomina monocompartimental, en el que el individuo se considera como un solo compartimento en el que se distribuye el txico cuando penetra en el organismo.  En este caso se considera que el txico difunde instantneamente a travs de toda la masa corporal.

Modelo Bicompartimental
 La distribucin de muchos medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que ste se divide en dos compartimentos.

 Compartimento central: Compuesto por sangre y rganos muy perfundidos: rin, hgado, pulmones. La distribucin del medicamento en este compartimento es inmediata.  Compartimento perifrico: Compuesto por msculo, tejido adiposo, hueso El acceso del frmaco a este compartimento es lento.  Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la administracin del frmaco, una situacin de equilibrio.

 No ser biotransformado: Podemos esperar que los frmacos muy hidrosolubles no sufran este proceso.  Reacciones de Fase I: Se refiere a los procesos de oxidacin, reduccin, hidroxilacin, metilacin, transmetilacin, acetilacin, etc. En general estas reacciones introducen nuevos grupos funcionales a la molcula original.  Reacciones de Fase II: No hay introduccin de nuevos grupos funcionales. Mas bien es la combinacin del frmaco con cidos orgnicos para formar steres o sales ms solubles. El cido mas corrientemente implicado en este proceso es el cido glucurnico y sus sales se conocen como glucuronidos.

 Fase I seguida de Fase II: Recordemos que los sistemas enzimticos son saturables y por esta razn, un mismo frmaco puede seguir varios caminos de biotransformacin dependiendo de la cantidad de ste. Es lgico pensar que en otros lugares del organismo se puede realizar el proceso de biotransformacin.  Efecto del primer paso: Cuando se administra un frmaco por va parenteral, inhalatoria, transdrmica o sublingual, ste tiene la oportunidad de actuar primero y luego, a su paso por el hgado, ser inactivado. Pero si se administra por va oral, es recogido por los vasos mesentricos y luego la circulacin portal lo conduce al hgado, donde es biotransformado sin haber actuado. A este ltimo fenmeno se le llama efecto del primer paso o eliminacin presistmica.

No hay nada que no sea toxico. La dosis diferencia un medicamento de un veneno (Paracelsus)