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Trastornos relacionados con los

nucleótidos

Biol. Lillian Mejía Marbán

QC. Miguel Ángel Ortiz Gil.
Trastornos del Metabolismo de Purinas
Trastorno clínico Enzima afectada Defecto Características

Gota PRPP sintetasa Superactiva Sobreprod.

Gota HGPRTasa Def. Parcial Sobreprod.

Sind. Lesh-Nyhan HGPRTasa Deficiencia Sobreprod.

Deficiencia Inmune ADA Deficiencia SCID

Deficiencia Inmune PNP Deficiencia Def. Cels. T

Litiasis Renal APRT Deficiencia 2’8hidroxiA

Xantinuria Xantinoxidasa Deficiencia LR xantina

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 GOTA (PRPP sintetasa , HGPRTasa)

• La gota puede resultar de una sobreproducción de nucleótidos de

purina, que lleva a un exceso de síntesis de ácido úrico.

• El aumento agudo de urato en sangre, hace que precipite como

cristales de urato sódico en el líquido sinovial de las articulaciones.
Esto causa inflamación, que puede llevar a una degeneración de
las articulaciones.

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• Los siguientes defectos bioquímicos causan un aumento en la síntesis de
nucleótidos purínicos.

1. Aumento de la actividad PRPP sintetasa: El PRPP actúa como un efector

positivo de la glutamina-PRPP amidotransferasa, lo que conduce a un
incremento en el flujo a través de la ruta de novo.

2. Actividad parcial de la HGPRTasa: una disminución parcial de la actividad

HHGPRTasa tiene dos consecuencias con respecto a la ruta de síntesis de
novo de nucleótidos purínicos.
F. Una disminución en el reciclaje de hipoxantina y guanina, el PRPP no es
consumido por la reacción de la HGPRTasa y puede activar la glutamina-
PRPP amidotransferasa.
G. Al disminuir el reciclaje de hipoxantina y guanina, no se forman IMP y GMP a
través de esta vía, de manera que la regulación de la etapa de la PRPP
amidotransferasa por el IMP y GMP como efectores negativos se ve
comprometida.

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1. Niveles elevados de PRPP
sintetasa.
• Efectos: biosíntesis aumentada de
nucleótidos de purina y de
pirimidina, tanto por ser sustrato
de las reacciones como por
efectos alostéricos.

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Síndrome de Lesch-Nyhan: déficit de HGPRT

• El síndrome de Lesch-Nyhan es un carácter ligado al sexo, ya que

el gen estructural de HGPRT está en el cromosoma X.

• Los pacientes presentan una artritis gotosa grave, pero además

tienen una disfunción del sistema nervioso, con desórdenes del
comportamiento y del aprendizaje.

• El comportamiento es hostil o agresivo y a menudo se vuelve hacia

ellos mismos (automutilación).

• Los individuos afectados rara vez sobrepasan los 20 años de edad.

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• El síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad metabólica
hereditaria caracterizada por la carencia total de la HPRTasa
(hipoxantina fosforibosil transferasa) enzima que, cataliza la
conversión de la hipoxantina a inosina-5-monofosfato.

• La HPRT es un polipéptido de 217 aminoácidos codificado por un gen

situado en la región q26-27 del cromosoma X.

• El déficit enzimático se debe a la mutación del gen, bien por

sustitución, duplicación o deleción.

• La hiperuricemia es la manifestación bioquímica del síndrome de

Lesch-Nyhan y es debida al exceso de hipoxantina que, al no poder
ser transformada a inosina-5-fosfato, se metaboliza a xantina y ácido
úrico. La uricosuria puede alcanzar los 150 mg/kg/día y son frecuentes
cristaluria, nefrolitiasis y nefropatía obstructiva.
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Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)

• Deficiencia de la Adenosina Desaminasa (ADA) ocasiona una

enfermedad severa de la inmunodeficiencia.
• Carencia de la enzima ADA.
• Conduce generalmente a la muerte dentro de los meses primeros
de la vida.

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• La deficiencia del ADA causa un aumento del dATP, que inhibe la
hidrolasa de S-adenosilhomocisteina, causando un aumento en S-
adenosilhomocisteina.

• El dATP y S-adenosilhomocisteina tienen un efecto tóxico en los

linfocitos, haciéndolos ser funcionalmente defectuosos.

• La función defectuosa es causada por un agotamiento de todas las

reservas del dNTP. Esto causa una interrupción en síntesis de la
DNA y la reparación de las roturas que ocurren en la DNA.

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• Una inmunodeficiencia mucho menos grave resulta de la deficiencia
de otra enzima de la degradación de purinas: purina nucleósido
fosforilasa (PNP).

• Se acumula principalmente dGTP. También afecta a la replicación

de DNA, pero menos gravemente que el exceso de dATP.

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 Litiasis Renal (APRT)
• La deficiencia hereditaria en adenosina fosforribosiltransferasa
(APRT) produce la incapacidad de recuperar adenina que será
oxidada por la xantina oxidasa a 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA). La
adenina y la 2,8-DHA se excretan vía renal, pero ésta última
molécula es extremadamente insoluble y su acumulación produce
cristaluria y da lugar a la formación de piedras.

• La APRT es un dímero y su gen está en el cromosoma 16. El

defecto se hereda de forma autosómica recesiva.

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 Xantinuria (Xantinoxidasa)

• Es un raro trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia

de la enzima xantina oxidasa, involucrada en el paso final del
metabolismo de las purinas y en la producción de ácido úrico.

• Una deficiencia en xantina oxidasa resulta en la incapacidad de

degradar la hipoxantina y la xantina a ácido úrico. La excreción
preferencial de xantina (xantinuria) se debe a que la hipoxantina se
recicla.

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 Autismo
• Trastorno clínico

Surge el síndrome de X-frágil, que es hereditario y está ligado al

cromosoma X, asociada a las siguientes causas: virales,
inmunológicas, bioquímicas, genéticas y metabólicas. Se presenta
en el individuo a temprana edad, se manifiesta en tres grupos:

• Trastorno de la relación social

• Trastorno de la comunicación (que comprende la falta de
comprensión en el lenguaje, así como la falta de capacidad de
expresión)
• Falta de flexibilidad mental; existe una limitación en las actividades
que requieren cierto grado de imaginación.

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 Autismo.- Características

• Se descubrieron alteraciones metabólicas en la persona

autista, ya que los niveles de péptidos en estas personas, son
anormalmente elevados, lo que supone que el autista no
produce las enzimas necesarias para metabolizar los péptidos
formados de los alimentos; se habla también de una
deficiencia genética de la enzima adenilsucinatoliasa que hace
que la purina (compuestos que contienen nitrógeno) se
acumulen en el organismo.

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 ADS
Trastorno clínico.
• La primera deficiencia enzimática en el metabolismo de las purinas
reportada en humanos.

• La presentación clínica es variable, incluye retraso psicomotor con

dificultades para sentarse y alteraciones en el lenguaje,
convulsiones, hipotonía y autismo, trastornos no específicos del
cerebro tales como pérdida de la mielinización, anomalías de la
sustancia blanca, hipoplasia de la vermis y lisencefalia.

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 ADS. Caraterísticas

• Existe una deficiencia de la enzima adenilosuccinato adenosín 5

´-monofosfato liasa, (ADSL) es un defecto autosómico recesivo en
la vía de síntesis de novo de las purinas.

• Acumulación de succiniladenosina (S-Ado) y

succinilaminoimidazolcarboxamida ribósido (SAICA ribósido) en los
fluidos biológicos.

• Estudios de patogénesis, muestran que SAICA ribósido inhibe la

glucólisis, la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos y
colesterol en el hígado, además de interferir en las funciones
neurológicas.

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ADS

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PRPP, fosforibosil pirofosfato; SAICAR, succinil amino imidazol carboxamida ribótido; AICAR, amino imidazol
carboxamida ribótido; IMP, inosina monofosfato; 1- adenilosuccinato liasa, 2- adenilosuccinato sintetasa, 3- AMP
deaminasa, 4- 5´ nucleotidasa citosólica, 5- adenosín deaminasa, 6- nucleósido purina fosforilasa, 7- xantina oxidasa, 8-
hipoxantina- guanina fosforibosiltransferasa, 9- adenina fosforibosiltransferasa
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Deficiencia de AMPDA

La deficiencia de AMPDA, ocasiona un trastorno hereditario del

músculo esquelético, la mayoría de las personas con esta
deficiencia son asintomáticos, sin embargo; un pequeño
subconjunto de personas puede presentar calambres
y dolor sin ninguna otra complicación neuromuscular, después de
haber hecho ejercicio. Debido al catabolismo de nucleótidos de
adenina durante el ejercicio en las personas deficientes.

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 Trastornos del Metabolismo: Pirimidinas
Trastorno clínico Enzima afectada Defecto Características

Aciduria Transaminasa Def. parcial Asintomá-

β-aminobutirica tico

Aciduria Orótica Orotato PRT Deficiencia Cristaluria

Tipo I OMP Decarboxil. ac. Orotico

Aciduria Orótica Orotidilato Superactiva Orotiduria

Tipo II decarboxilasa aciduria Or.

Aciduria Orótica Ornitin Deficiencia Intolerancia

Tipo III transcarbamilasa a proteínas
encefalopa-
tia hepática
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 Aciduria

Aciduria β-aminobutírica:
Excreción excesiva de ácido R-B-aminoisobutírico por la orina, una
variante metabólica debida a la deficiencia de B-aminoisobutirato
piruvato transaminasa.

Aciduria orótica tipo I:

• Defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que los niños
afectados no pueden sintetizar nucleótidos pirimidínicos y excretan
grandes cantidades de orotato en orina, produciéndose cristaluria
en el tracto urinario, sobre todo en la orina una vez excretada,
acompañado de retraso mental, retraso en el crecimiento, anemia
megaloblástica y leucopenia.

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 Aciduria orótica tipo I: Características

• Hay una incapacidad de convertir ácido urótico en UMP y por lo

tanto conduce a la excreción de elevadas cantidades de ácido
orótico en orina.

• Deficiencia de la proteína UMP sintasa (UMPS o pyr 5-6), que tiene

dos actividades enzimáticas (bifuncional), siendo las siguientes:

• OPRT(orotato fosforibosil transferasa): Convierte el acido úrico a

orotidina-5-monofosfato (OMP).
• OMP-descarboxilasa cataliza la reacción enzimática terminal,
descarboxila OMP a uridina monofosfato (UMP).

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Aciduria orótica tipo I

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• Aciduria orótica hereditaria tipo II. Cuando sólo hay una deficiencia
OMP-descarboxilasa.

Aciduria orótica tipo III: Trastorno metabólico en el que existe un

déficit de ornitina-transcarbamilasa, que cataliza la conversión de la
ornitina en citrulina en presencia de carbamilfosfato. La enfermedad
se hereda de forma ligada al cromosoma X. En general la
enfermedad es mucho más grave en los varones. El varón presenta
la enfermedad ya durante el periodo neonatal, y en todos los caso
muere durante dicho periodo. Las mujeres sufren un cuadro mucho
menos grave.

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BIBLIOGRAFIA:

• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_2398.html
• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_7439.html
• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_2400.html
• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_7463.html
• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_7479.html
• http://www.psicobiologia.com/fichas/page_7483.html
• http://www.drscope.com/pac/urologia/b5/b5_pag17.htm
• http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/264/26/15522
• http://www.uady.mx/~biomedic/revbiomed/pdf/rb041546.pdf

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