Sndrome de Lynch (HNPCC)

Adriana Coutinho Nogueira Carolina Melo Elaine Camilotti Gonalves Mariana Motta Pires Priscila Gonzaga

HNPCC

Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer

80%

Lynch

Hereditria

20%

30%

Espordica

Hereditria

70%

Na prtica, equivale a 3-5% dos Ca colorretais!

Sd Lynch ou HNPCC?
Ambos termos foram usados de forma intercalada para descrever a doena Atualmente, preferncia por Sd. Lynch, visto: - pacientes que tm a sd. podem desenvolver plipos - embora a predisposio ao CRC seja alta, os pacientes podem apresentar neoplasia primria em outro stio

Sd. Lynch
Lynch I envolvimento colnico isolado Lynch II associado a outras
neoplasias

Definio
Doena autossmica dominante, com penetrncia incompleta, causada por uma mutao na linhagem germinativa dos genes MMR (Mismatch Repair gene reparadores de emparelhamento)

Bases Genticas
for Dummies

A mutao ocorre nos genes MMR (reparadores de emparelhamento)

Bases Genticasfor Dummies

Dentre os vrios genes que que participam do sistema de reparo de DNA, as mutaes so: Responsveis por 90% hMLH1 (cromossomo 3p21-3) das alteraes hMSH2 (2p22-p21) detectadas hPMS1 (2q31-33) Aumento o risco de neoplasia extra hPMS2 (7p22) colnica

Bases Genticas
for Dummies

E da?
A perda da capacidade de reparar falha de emparelhamento resulta na insero ou deleo de repeties de bases

Instabilidade de micro-satlites
Mutaes se acumulam numa taxa 1000 vezes maior do que clulas normais, O que favorece a oncognese

A-T-T-C-G-A-T-T-C-G-A-T-T-C-G

Em sntese
Mutao linhagem germinativa gene MMR (first hit)

(Sd Lynch)

Second hit (mutao, deleo, metilao) Instabilidade Micro-Satlite Mutaes em genes que sejam contenham seqencias de micro-satlites em seus cdigos.

TGF

BAX

Apresentao
As neoplasias tendem a ocorrer em colo direito (60 a 70% ocorrem proximais a flexura esplnica)

Surgem mais precocemente (por volta dos 45 anos de idade),

Tm taxa aumentada de tumores metacrnico (29 vs. 5% em 10 anos) e sincrnico (20%).

Apresentao
H proporo aumentada de tumores mucinosos e de mais alto grau de diferenciao, bem como invaso linftica da margem tumoral.

A sobrevida comparativamente melhor em relao aos casos espordicos.

Apresentao
Risco aumentado de desenvolver: CCR (60 a 70%, aos 70 anos) Carcinoma endometrial (30 a 40%, aos 70 anos) Carcinomas intestino delgado clulas transicionais do trato urinrio cncer ovrio

cncer estmago
tumores cerebrais (Sndrome de Turcot) tumores de glndulas sebceas (Sndrome de Muir-Torre)

Critrios Diagnsticos
Critrios de Amsterdan I Pelo menos 3 membros de uma mesma famlia com CCR Um dos 3 membros ser parente em 1o grau dos outros dois Pelo menos duas geraes acometidas Pelo menos um dos membros com CCR e idade inferior a 50 anos Excluso de polipose adenomatosa familiar (PAF)

Critrios Diagnsticos
Critrios de Amsterdan II
Pelo menos 3 membros de uma mesma famlia com CCR, adenocarcinoma endomtrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal) Um paciente acometido ser parente em 1o grau dos outros dois

Pelo menos duas geraes sucessivamente acometidas

Pelo menos um dos membros com diagnstico em idade < a 50 anos Excluso de polipose adenomatosa familiar (PAF) Tumores examinados histologicamente

Critrios Diagnsticos
Critrios de Bethesda Cncer em famlias que preencham os critrios de Amsterd Presena de CCR sincrnico ou metacrnico, ou outro tumor extra-colnico associado sndrome, independente da idade

CCR com histologia sugerindo MSI, diagnosticado em pacientes com menos de 60 anos
CCR diagnosticado em um ou mais parentes em 1o grau, com tumor associado sndrome, com um dos tumores tendo sido diagnosticado ante dos 50 anos CCR diagnosticado em um ou mais parentes de 1o ou 2o grau, com tumores relacionados a sndrome, independente idade

Qual critrio usar?

No h consenso na literatura do critrio mais indicado para rastreamento da Sd. Lynch H tendncia a utilizao dos Critrios de Bethesda para rastrear famlias de risco, que devem se submeter a teste genticos.

Porm, apesar da sensibilidade (87%) para detectar MSI, tem baixa especificada para a Sd. de Lynch (50%)

Modelos Preditivos
www.danafarber.org/pat/cancer/gastrointestinal/crccalculator/default.asp. hnpccpredict.hgu.mrc.ac.uk/

www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene /

Diagnstico

Imunohistoqumica (IHC)

teste de MSI
anlise gene mutado - dHPLC (denaturing high performance liquid cromatography) e sequenciamento do DNA

Vigilncia
Colonoscopia iniciada aos 25 anos de idade ou cinco anos antes do diagnstico de cncer mais jovem na famlia, que deve ser repetida a cada 13 anos *

Em pacientes com uma histria familiar para CCHNP a colonoscopia deve ocorrer a cada dois anos entre as idades de 21 a 40, e aps os 40, anualmente**
International Collaborative Group* American Society of Colon and Rectal Surgeons **

Vigilncia
Recomenda-se USG transvaginal e bipsia aspirativa endometrial a partir dos 25-35 anos e repetidas anualmente A USG transvaginal tambm pode ser usada no rastreamento do cncer de ovrio EDA pode ser usada naqueles com histria familiar de cncer gstrico ou que vivem em rea de grande incidncia Para famlias com histria de cncer de pelve renal ou ureteral, a anlise urinria, a citologia onctica urinria e USG podem ser usados na avaliao do trato urinrio superior.

Tratamento
Grupo 1 Dx. confirmado de Sd Lynch, que apresentam CCR Grupo 2 Pacientes com Sd. Lynch confirmado, mas sem cncer Grupo 3 Pacientes de risco para Sd. Lynch, mas sem condies $ de realizar o teste gentico

Tratamento - Grupo 1
Colectomia total com leo-retoanastomose devido a incidncia de CCR metacrnico (40% em 10 anos) Acompanhamento endoscpico do coto retal remanescente devido ao risco de tumor

Se houver tumor retal sem tumor colnico, pode ser realizada proctocolectomia total com anastomose leo-anal com bolsa ileal em J.

Tratamento - Grupo 1I
Tendncia mundial em no se realizar cirurgia profiltica

Conduta mais aceita o seguimento rigoroso com colonoscopia anual ou bianual, iniciando-se com 25 anos, alm de EDA, exames de imagem abdominal e plvica.
Para pacientes menopausadas ou que j cumpriram sua atividade reprodutora, a profilaxia cirrgica atravs da histerectomia total abdominal com salpingooforetomia bilateral pode ser oferecida.

Tratamento - Grupo III

Nos pacientes sem cncer e que no sabem se so portadores do defeito gentico herdado, no deve ser indicado qualquer cirurgia profiltica.

Para estes pacientes, deve ser adotado o regime de seguimento rigoroso, tal qual os pacientes do grupo II.
Este seguimento deve ser feito, mesmo sabendo que 1/2 dos indviduos de uma mesma famlia apresentar o defeito, de acordo com a herana mendeliana clssica.

Bibliografia
Wigdan Al-Sukhni. Hereditary Colorectal Cancer Syndromes: Familial Adenomatous Polyposis and Lynch Syndrome.Surg Clin N Am 88 (2008) 819844 Marcus Valado. Cncer Colo-Retal Hereditrio. Rev. Col. Bras. Cir. Abordagem do doente com Sndroma de Lynch. Alexandrina Nunes Tavares. 2009

Richard Boland Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2010 June ; 138(6): 20732087
Mismatch repair genes in Lynch syndrome: a review. Felipe Cavalcanti Carneiro da Silva. Sao Paulo Med J. 2009; 127(1):46-51