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TRASTORNOS METABLICOS

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

DIABETES MELLITUS

Grupo de trastornos en los que hay un defecto en la respuesta secretora de insulina, infrautilizacin de glucosa y desarrollo de hiperglucemia.
Vasos sanguneos Riones Ojos Nervios

A l t e r a c i

COMPLICACIONES

Diabetes Primaria
n n
n

DM tipo I (insulinodependendiente) 20% de casos. DM tipo II (no insulinodependiente) es casi la

totalidad de los casos. Formas autosmicas dominantes causadas por defectos genticos.

Diabetes Secundaria
n

Se asocia a causas de destruccin de los Islotes de Langerhans o funcin de la insulina alterada.

Enfermedades del pncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectoma, Ca pancretico, fibrosis qustica. Trastornos endocrinos con resistencia a la insulina: acromega-lia, Sd. Cushing, tumores, hipertiroidismo. T. inducidos por frmacos: glucocorticoides, hormona tiroidea. Infecciones que destruyen clulas : rubola congnita, CMV.

Patogenia
n

Fisiopatologa de la insulina normal

Produccin de glucosa en el hgado Captacin y utilizacin de glucosa por los tejidos perifricos. Secrecin de insulina por las clulas en los islotes de Langerhans del pncreas
Regulan la homeostasi s de la glucosa

1. 2.

3.

Diabetes tipo I
La falta absoluta de insulina se debe a una reduccin de la masa de clulas del pncreas. SUSCEPTIBILIDAD GENTICA a una regulacin inmunitaria alterada: 10 regiones de susceptibilidad cromosmica identificadas, la ms importante es la herencia del HLA de clase II.

AUTOINMUNIDAD frente a clulas de los islotes, con inflamacin linfocitaria (insulinitis) 70% de casos

AGRESIN AMBIENTAL que provoca una respuesta

Escenario propuesto
Infeccin viral
Infeccin ambiental de las clulas Reaccin autoimnunitaria frente a estas clulas alteradas Afecta a personas con susceptibilidad ligada a HLA

POSIBLES MECANISMOS
Reaccin cruzada entre protenas virales y del husped, la que se llama simulacin molecular.

Exposicin de antgenos que se mantenan secuestrados cuando las clulas se alteran.

Las toxinas qumicas (aloxano, pentamidina) pueden actuar directamente sobre las clulas de los islotes o pueden causar autoinmunidad.

Diabetes Mellitus tipo II

Es el tipo ms frecuente, se da a consecuencia de mltiples defectos genticos, que a su vez estaran modificados por los factores ambientales.
Prdida de secrecin de insulina por las clulas : al inicio se pierde el patrn normal de la secrecin de insulina, desapareciendo la respuesta de sta a la glucosa.

Resistencia a la insulina: disminucin de la respuesta de los tejidos perifricos a las acciones de la hormona.

Obesidad: aumenta la resistencia a la hormona. Aproximadamente 80% de diabticos tipo II son obesos.

Varias deficiencias genticas autosmicas dominantes de las funciones de las clulas producen una importante alteracin de la regulacin de insulina.

Patogenia de las complicaciones de la DM

COMPLICACIONES METABLICAS Afecta el metabolismo de la glucosa, lpidos y protenas. Las hormonas que la contrarregulan (adrenalina) se secretan normalmente, los tejidos no pueden acumular glucosa. El exceso de glucosuria induce una diuresis osmtica: Poliuria. Aparece sed intensa: Polidipsia y aumento del apetito: Polifagia.
n

de insulina y aumento absoluto de glucagon. Generacin de cuerpos cetnicos.

- Coma hiperosmolar no cetsico: puede darse en

- Cetoacidosis diabtica: slo en DM tipo I, dficit grave

diabticos tipo II en deshidratacin grave e imposibilidad de

COMPLICACIONES A LARGO PLAZO - Microangiopata - Retinopata - Nefropata - Neuropata Son las ms importantes de morbilidad y mortalidad.
n

Morfologa de la DM y sus complicaciones tardas

n

PNCREAS: reduccin de su tamao y del nmero de islotes. Tambin sustitucin de los islotes por amiloide e infiltraciones leucocitarias (insulitis) en DM tipo I que empiezan a presentar sntomas. SISTEMA VASCULAR: aterosclerosis acelerada de la aorta y de arterias de gran calibre aumenta el riesgo de infarto, ACV, aneurismas aricos y gangrena en extremidades inferiores. Arteriolosclerosis hialina (lesin vascular asociada a HT) es frecuente y grave.

Factores que influyen en el desarrollo de lesiones vasculares:

- Hiperlipidemia con reduccin de los niveles de HDL en diabticos tipo II. - Glucosilacin no enzimtica de LDL - Aumento de la adhesividad de las plaquetas - La obesidad - La hipertensin

MICORANGIOPATA DIABTICA: engrosamiento difuso de las membranas basales de las arterias pequeas y de los capilares (evidente en piel, retina, msculo esqueltico). Tambin afecta a tbulos renales, cpsula de Bowman, nervios perifricos.

NEFROPATA DIABTICA: - Afectacin glomerular da lugar a proteinuria progresiva con IRC. Glomerolosclerosis nodular - Vascular: arteriosclerosis - Infeccin: ITU, con pielonefritis.
n

COMPLICACIONES OCULARES: se debe a retinopata diabtia, cataratas o a glaucoma.

- Retinopata no proliferativa: hemorragias intra y prerretinianas, edema, microaneurismas. - Retinopata proliferativa: neovascularizacin y fibrosis de la retina (llega a ceguera). NEUROPATA DIABTICA: simtrica afecta a nervios motores y sensitivos de extremidades inferiores y autnoma puede causar impotencia sexual y alteracin funcional de intestino y vejiga.

Manifestaciones Clnicas
n

DM tipo I:

- Signos de aceleracin metablica (polidipsia, poliuria y polifagia) - ndices qumicos: cetoacidosis, insulina plasmtica baja o nula y elevacin de glucosa srica. Proporcionales al estrs fisiolgico.
n

DM tipo II:

- Pacientes con ms de 40 aos, desarrollan polidipsia y poliuria, a menudo obesidad. Alteraciones metablicas leves y controlables.

COMPLICACIONES DE AMBOS TIPOS

- Episodios debidos a aterosclerosis: infartos, ACV, gangrena de extremidades inferiores, insuficiencia renal. - Microangiopata diabtica: ceguera, neuropata perifrica - Aumento de la propensin a las infecciones

Predisposicin gentica Resistencia a la insulina

Obesidad Factores relacionados con el estilo de vida

Hiperplasia compensadora de clulas

Normoglucemia

Fallo de clulas (precoz)

Alteracin de la tolerancia la glucosa

Fallo de las clulas (tarda)

Diabetes

Fallo primario de las culas (raro)

Masa visceral expandida

Movilizacin de cidos grasos libres adiponectina citocinas/ otras protenas

Hg ad o

RESISTENCIA A LA INSULINA defectos del receptor y posreceptor

Mscul o esquel tico

Aumento de la produccin de glucosa

Alteracin de la secrecin De insulina

Utilizacin insuficient e de la glucosa

Patognesis de la diabetes mellitus tipo 2 relacionada con la

HIPERGLUCE M IA

Hiperglucemi a
Glucosuri a Prdida de caloras Hamb re Polifagia Prdida de peso Movilizacin de grasa y protenas Poliuri a Prdida de electrolit os
Deshidratac in

Polidipsi a Balance nitrogen ado negativo Hiperpne a

Com a y muer te

Signos y sntomas de la hiperglicemia no controlada en diabetes

Microangiopata Infartos vasculares cerebrales Hemorragia

Hipertensin

Retinopata Cataratas Glaucoma

Aterosclerosi s Nefroeslcerosis Glomeruloscleros is Arteriosclerosis Pielonefritis

Infarto de miocardio Prdida de islotes celulares Insulinitis (tipo 1) Amiloide (tipo 2) Aterosclerosis vascular perifrica Gangren a

Neuropata perifrica Neuropata perifrica

Infecci ones

Microaneuris mas

Microaneuri smas y hemorragia

Microneurism as, hemorragia y exudados

Retinopata diabtica proliferativa

Catara tas

Glomeruloescle rosis

Ate roe sclerosis c oronaria Disfuncin vegeta tiva (diarre a)

Papilitis necrosante

Complicaciones secundarias de la diabetes

Desmielinizaci n focal

Ateroesclerosis obstructiva

Gangrena

Aterom

Glomeruloesclerosis diabtica

Islotes de Langerhans
DEFICIENCIA DE INSULINA

Destruccin de clulas

Tejido adiposo Liplisis incrementada (cidos grasos libres)

Mscul o Catabol ismo de protenas aumentado (aminocidos)

EXCESO DE GLUCAGON

Hgad o

POLIFAGIA

CETOACIDOSIS

HIPERGLICEMIA

COMA DIABETICO
Cetonuri a Glucosuri POLIURIA a

Rin

DEPELECION DE VOLUMEN

POLIDIPSIA

Insulitis en Diabetes Mellitus tipo 1

Enfermedades por almacenamiento de glucgeno

n

n n n n

Acumulacin excesiva de glucgeno de estructura normal o anormal en tejidos como hgado, corazn, msculo esqueltico, riones, eritrocitos y leucocitos. Se presenta en la infancia, manifestaciones variables. Cursa con hepatomegalia y algunas veces insuficiencia heptica. El corazn puede aumentar de tamao y el nio morir por insuficiencia cardiaca. La leucopenia causa infecciones recurrentes.

EAG tipo IA (enfermedad de von Gierke) deficiencia de glucosa 6fosfatasa. En la infancia con hepatomegalia masiva. Hipoglicemia, hipertrigliceridemia y hiperuricemia. EAG tipo IB e IC: glucosa 6-fosfatasa normal, pero hay defecto en el transporte. EAG tipo II (enfermedad de Pompe) deficiencia de la enzima lisosomal -glucosa-1,4-glucosidasa (maltasa cida) EAG tipo III: deficiencia de enzima desramificante amilo1,6glucosidasa EAG tipo IV: deficiencia de enzima desramificante alfa-1,4glucano-6-glucosiltransferasa.

Otras anormalidades del metabolismo de carbohidratos

n

GALACTOSA

La galactosemia (alteracin cromosmica recesiva), es resultado de deficiencia de las enzimas de su metabolismo, especialmente de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Se presenta vmitos, diarrea graves. Afeccin heptica con ictericia que puede llegar a cirrosis.
n

FRUCTOSA
Intolerancia hereditaria a la fructosa Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa Fructosuria esencial

Trastornos por almacenamiento lisosomal

n

Acumulacin anormal de sustratos enzimticos dentro de los lisosomas. Se clasifican de acuerdo con el tipo de sustancia que se acumula en las clulas afectadas

Esfingolipidosis
n

Enfermedad de Gaucher: se da en forma aguda,

subaguda y crnica (ms comn). - La enzima glucocerebrsido--glucosidasa es deficiente y los glococerebrsidos se acumulan. - Los pacientes tienen la enfermedad en la infancia. Hay hepatoesplenomegalia y anemia por afeccin de mdula sea. Deformacin de huesos largos. - La mayor parte de los rganos contienen numerosas clulas de Gaucher. - Puede haber grados variables de fibrosis.

Enfermedad de Niemann-Pick

- Tipo A: 70% de los casos. Los nios en las primeras semanas tienen hepatosplenomegalia, linfadenopata y deterioro de la funcin cerebral. - Tipo B: ms adelante en la infancia, infiltracin pulmonar y el SNC no se afecta. - En ambos tipos hay acumulacin de esfingomielina por deficiencia de su enzima. - Por lo general la muerte ocurre en los dos primeros aos de vida.

Gangliosidosis G : deficiencia de -galactosidasa.

M1

- La forma infantil (tipo I) afectacin de encfalo y vsceras, con retraso mental y ceguera. - La forma juvenil (tipo II) no se afectan vsceras ni hay deterioro neurolgico progresivo, la muerte se da en infancia tarda.
n

Gangliosidosis G : deficiencia de hexosaminidasa A.

M2

- La forma infantil de la enf. de Tay-Sachs es la ms grave. Llega a demencia en el primer ao de vida y muerte a los dos o tres aos.

Enfermedad de Fabri: ligada al crosoma X.

- Los glucosfingolpidos se depositan en el endotelio y en el msculo liso de los vasos sanguneos. - La muerte se produce a los 35 y 40 aos por insuficiencia cardiaca o renal o por EVC.

Mucopolisacaridosis (MPS)
n

Depsito intracelular y aumento de mucopoliscridos. (glucosaminoglucanos). Se depositan en los macrfagos, endotelio vascular, clulas musculares lisas, clulas parenquimatosas y neuronas. MPS tipo I (Sd. de Harler): los nios son de talla corta, la crnea opaca. Hepatosplenomegalia. MPS tipo II (Sd. de Hunter): trastorno recesivo ligado a cromosoma X. Puede haber sordera. MPS tipo III (Sd. de Sanfilippo): acumulacin de sulfatoheparn, se afecta el SNC, deficiencia mental. MPS tipo IV (Sd. de Morquio): talla corta, deformidad y fusinde las vrtebras.

Trastorno del metabolismo de los lpidos y protenas

Anormalidades de las apoprotenas

APOPROTENA B - Existe alipoproteinemia E con mal absorcin, deterioro visual, anemia hemoltica y ataxia espinocerebelar. n ABETALIPOPROTEINEMIA - Ausencia de quilomicrones VLDL y LDL del plasma. Mal absorcin de lpidos y vitaminas liposolubles. Acantocitosis. n APOPROTENA E - EL colesterol y los TG estn aumentados. Pacientes obesos que presentan ateromas prematuros con xantomas en las palmas y tendones.
n

Trastorno del metabolismo de aminocidos

n

n n

Son trasmitidas genticamente, son heredado como rasgos autosmicos recesivos. Fenilcetonuria: deficiencia de fenilalanina hidroxilasa Alcaptonuria (ocronosis): deficiencia de la oxidasa del cido homogentsico, que se acumula y excreta en la orina, que se oscurece. Albinismo: defecto de la tirosinasa.

Trastorno del sistema de transporte de la membrana

n n

Son el resultado de defectos en las membranas de las organelas o de la misma membrana celular. Puede afectarse el transporte de glucosa y otros azcares, lo que origina glucosuria renal y mala absorcin de glucosa y galactosa, de aminocidos, lo que provoca aminoaciduria, o en la cistinosis, acumulacin lisosomal de cistina y de fosfatos, lo que ocasiona raquitismo hipofosfatmico; de electrolitos como el cloro en la fibrosis qustica y de varios pptidos y protenas de bajo peso molecular en el Sd. de Fanconi (aminoaciduria generalizada, glucosuria renal, hiperfosfaturia, raquitismo u osteomalasia, hipofosfatemia y acidosis tubular renal).

GOTA

n 1. 2.

3.

4.

Presenta las siguientes manifestaciones: Hiperuricemia Crisis de artritis aguda por depsito de cristales de urato. Eventual desarrollo de artritis y gota tofcea crnica Intervalos asintomticos entre las crisis

PATOGENIA
1. Forma primaria (90% de los casos) idiopticos, herencia multifactorial. - Se asocia a sobreproduccin con excrecin normal o elevada de cido rico. Hay un pequeo porcentaje que se asocia a defectos enzimticos especficos. Forma secundaria (10% de los casos) se asocia a elevado recambio de cidos nucleicos, como ocurre en la hemlisis crnica, policitemia, leucemias y linfomas. Con menor frecuencia los frmacos (diurticos, aspirina) o IRC.

2.

MORFOLOGA
n

La artritis aguda corresponde a una sinovitis inflamatoria aguda debido a los cristales de uratos en las articulaciones. Los cristales activan al factor de Hageman y se forman C3a y C5a, los neutrfilos y macrfagos fagocitan los cristales, liberan enzimas lisosmicas, radicales libres de oxigeno, IL1,IL6,Il8, TNF alfa, prostaglandinas y leucotrienos que producen la sinovitis aguda. Luego se produce una artritis crnica. El tofo es la lesin patognomnica de la gota que se aloja en las orejas, bolsa del olcranon y la rodilla. Se producen nefropata aguda, nefrolitiasis y nefropata crnica.

Correlacin clnica
n

En el 50 % de los primeros ataques de artritis se afecta el I dedo del pie, que se produce despus de una ingesta excesiva de comida o exceso de alcohol. El primer ataque remite espontneamente, luego se afectan otras articulaciones y aparece la artritis gotosa crnica, que presentan cierto deterioro de la funcin renal. Los frmacos ricosuricos son eficaces para controlar la gota