Mutacion

Cambio permanente en la secuencia de bases del ADN de un organismo. Nivel molecular.

Para su deteccin: secuenciacin de ADN o PCR.

Clasificacion
Morfolgicamente: a) Puntuales: Afecta a una nica base. Son sustituciones (transiciones o transversiones) b) De extensin variable o segmentarias: Afecta mas de una base. Son deleciones, inserciones o expansin de tripletes repetidos.

SUSTITUCIN DE PARES DE BASES

TRANSICIONES

MUTACIN

TRANSVERSIONES

Clasificacion
Funcional a) Silenciosas: No producen efecto en el fenotipo b) De cambio de encuadre: Por delecion o insercin c) Sin sentido: Cambio de una base que convierte un triplete codificante en uno sin sentido

Clasificacion
Funcional d) De cambio de sentido: Limitadas a un triplete Sustituciones e) De elementos de control: Afectan secuencias como promotores f) De expansin de tripletes repetidos

Expansin de tripletes repetidos

Alargamiento anormal de la molcula de ADN en determinadas zonas tiene una gran repercusin en la regulacin de la expresin de determinados genes situados en su proximidad. Es una mutacin segmentaria Las ms comunes en el genoma humano son: CAG, CGG, AAG, CTG,GAG Las enfermedades por expansin de tripletes inestables son un grupo diverso de patologas que se presentan con degeneracin neuronal y muscular.

Enfermedades causadas por repeticiones de trinucleotidos CAG

Enfermedades causadas por mutaciones inestables distintas al triplete CAG

Corea de Huntington
Enfermedad hereditaria autosomica dominante.
Es la expansin de la repeticin del trinucletido CAG que codifica una protena que se denomina huntingtina (esta protena est en todas las neuronas del cerebro y su funcin es desconocida). Localizacin: 4p16.3

Mutaciones espontaneas e inducidas

Las mutaciones espontaneas tienen un nivel basal o usual normal en la vida de los organismos Espontaneas: ocurren en condiciones ambientales normales Inducidas: ocurren en condiciones especificas, agente acelerador aumenta la tasa de mutacin

Tasas de mutacin
Miden la probabilidad de que se originen errores graves que determinan una variante genica incapaz de funcionar (alelo nulo) Se expresan siempre para un gen determinado y por generacin Estudian la probabilidad de que por azar se produzca un dao espontaneo grave en un sector codificante La tasa de mutacion de los genes humanos es mayor en varones

Tasas de mutacin
GEN Corea de Huntington Neurofibromatosis Acondroplasia Retinoblastoma Osteogenesis imperfecta Esclerosis tuberculosa 1x10-5 16x10-5 10x10-5 2.5x10-5 1.8x10-5 1.2x10-5 TASA DE MUTACION

Factores de mutacion
El tamao fsico de un gen (distrofina y neurofibromatosis) Tipos de secuencias de bases citocina metilada mayor tendencia a producir errores, secuencias dobles o triples Numero y extensin de intrones .

Mutaciones Espontaneas
Espontaneas:
Errores espontneos en la replicacin Tasa normal de mutagenos en el ambiente (radiacin del suelo, radiaciones sosmicas, perxidos, acido nitroso, Cambio espontaneo de la conformacin qumica de una base Perdida espontanea de bases puricas (depurinacion) Movilizacin espontanea de trasposones. Nota: las clulas acumulan mutaciones con el paso del tiempo

Agentes causantes
Agentes fsicos: Rayos UV, rayos X, rayos gamma, etc. Agentes qumicos: Agentes alquilantes, agentes oxidantes, etc.

Agentes biolgicos: Virus y trasposones

Lesiones mas comunes

Perdida de bases puricas por fisin espontanea del enlace glucosidico Desaminacion de citosina y en ocasiones de adenosina Formacin de aductos Oxidacin de anillos purinicos y pirimidinicos Produccin de dmeros estables y anillos de ciclobutano Errores en la replicacin Roturas de una o ambas cadenas del DNA Errores en la reparacin y recombinacin

Formas tautomericas de bases y depurinacion del DNA

Con baja frecuencia y de manera transitoria: Citosina > imina (N3 hidrogenado) > Adenina Timina > forma enolica > Guanina Ocurre 1 de 10(4), El pH bajo - hidrlisis de la unin entre purinas y la desoxirribosa (depurinacion) Pueden perderse 5,000 purinas por dia por celula Durante la replicacin se introducira una mutacion sin embargo la tasa de mutacion es menor Sistemas de reparacin del ADN

Errores durante la replicacin

En el desarrollo total de un ser humano:
10(15) divisiones celulares

En cada divisin celular

3x10(9) bases

1 error en un milln de bases = 3,000 por divisin celular = 10(18) en el desarrollo humano.

Lectura de prueba
Actividad que ejecuta la DNA polimerasa despus de la seleccin del trifosfato de nucletido> monofosfato> colocacin a cadena. Si no establece un apareamiento correcto, posterga la adicion siguiente, ejerce actividad exonucleasa 3`-5`

Sistemas de reparacion posreplicativos:

Reparan el ADN afectado por cambios ambientales Sus genes forman gran parte del genoma Enfermedades de los sistemas reparativos de DNA y tumores

a) Reparacin de mal apareamiento de bases:

posreplicativo temprano uno o unos pocos pares de bases Ciertos tumores

b) Reparacin por escisin de bases (REBA)

posreplicativo tardo un nico nucletido daado sitios depurinados

c) Reparacin por escisin nucleotidica (REN)

mas extenso sistema cualquier momento del ciclo celular 2 o > bases Componen daos por luz UV Xeroderma pigmentoso

d) Rupturas de doble cadena

Reparacion de desaminacion y alquilacion de bases:

Citocina adenina y guanina pueden perder grupo amino y quedan en forma ceto Hidrlisis espontanea, acido nitroso, etc. No forman uniones de hidrogeno Deben ser corregidas antes de la replicacin P.ej. Citocina > 5-metilcitocina > se desamina > timina Mutagenicos Metilacin guanina> 6-O-metilguanina> se aparea con timina

Reparacin por escisin de bases (REBA)

1.- reconocimiento de bases anormales 2.-glucosilasa especifica (base con desoxirribosa) 3.-Endonucleasa reconoce lugar sin una base pirimidica y corta la cadena con el lugar 4.-ADN polimerasa de reparacin restaura la cadena. 5.- ligasa

Reparacin por daos por radiacin UV

Premutagenico 2 timinas lado a lado, rayos UV producen dimeros de Timina, 2 uniones entre si Distorcion de doble hlice Endonucleasas cortan segmento, DNA polimerasa y ligasa llenan el hueco EN humanos REN

Reparacion del mal apareamiento (REMA)

Justo despus de la DNA polimerasa Reconocimiento de DNA con bases mal apareadas 1 par o hasta 5 pares hMSH2 (humana, Mutante S, Homologa, de tipo 2), hMSH6, hMLH1, hPMS2 Genes presentan alteraciones en cncer de colon hereditario no poliposico

Reparacion por escicion nucleotidica (REN)

Sistema mas importante para factores ambientales, qumicos y fsicos 16 genes para este sistema Recorte de un trecho largo (30 nucletidos) Acoplado con el complejo de transcripcion funcional (FTIIH) Xeroderma pigmentoso

Otras enfermedades asociadas a sistemas de reparacin:

Sindrome de cockayne

Bibliografa
Gentica humana: fundamentos y aplicaciones en medicina; Solari, Juan; Editorial Panamericana; 3era edicin Genetica; Guizar; editorial manual moderno; 3era edicion