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Introduccin.
Protenas Plasmticas. Zimgenos. Sustrato Enzima Se requiere fosfolpido de superficie. Proteasas de Serina.
Hemostasia secundaria
Formacin de Fibrina
Retroalimentacin Negativa. Trombina.
Factores de la Coagulacin.
Orden del Descubrimiento Sntesis en Hgado Ditesis Hemorrgica. Factor VIII: 2 Componentes.
Fibringeno I, V VIII y XIII. Grupo Consumible. Contacto XI, XII CAPM y Precalicrena.
CASCADA DE LA COAGULACIN
CASCADA DE LA COAGULACIN
Puede dividirse en
Va intrnseca
Va extrnseca Va Comn
Factor X Primer factor en la Va Comn, puede realizarse por las dos vas (intrnseca y extrnseca) convergen en la cascada y continan curso comn a trombina y fibrina.
Enzimas de una va pueden activar sustratos en otra. Activadores de retroalimentacin positiva. Importantes en la amplificacin de la cascada de la coagulacin.
La coagulacin de la sangre se produce sobre membranas fosfolpidas de la superficie celular del tejido subendotelial expuesto.
Complejo de enzima, sustrato y cofactor.
Plaquetas activadas por colgena o trombina movimiento desplaza fosfatidilserina procoagulante del interior al exterior de la clula. Exposicin a una superficie cargada negativamente, como la colgena o el factor tisular (FT) cuando se interrumpe el endotelio del vaso sanguneo.
Para que se produzca la coagulacin de la sangre deben formarse 3 complejos enzimticos en la membrana celular:
Complejo factor VIIa/FT Factor IXa/factor VIIIa, Ca++ fosfolpido de plaqueta Complejo del factor Xa/factor Va, Ca++
Factor VII en la sangre se enlaza al FT y genera complejo del factor VIIa/FT y activa factor X de la va comn, factor IX de la va intrnseca. Factor IXa forma un complejo con factor VIII, FP3, y Ca++ activan factor X Tanto factor IXa como Xa activan factor VII en reacciones de retroalimentacin positiva Coagulacin sostenida y amplificada tiene lugar principalmente a travs del sistema intrnseco.
Va Intrnseca.
Factores VIII, IX, XI y XII, CAPM y Precalicreina. Activacin por IXa/VIIIa + Ca y FP3. Ixa ayudado por va extrnseca. Factores de Contacto Exposicin a superficies endoteliales.
Primeros Factores adsorbidos XII y Precalicrena. CAPM : COFACTOR. Proteasa de Calicreina Escinde XII XIIa Convierte a XIa y proactivador del plasmingeno.
Glucoprotena con liberacin de bradicinina. Permeabilidad Vacular y Dolor.
Factor XI Se activa por medio de CAPM. Retro + Por XI y Trombina. Factor IX Requiere Ca Activa VIII
Puede tambin activarse por medio de VIIa/FT
Factor Xa activa Factor IX Ix Buen Sustrato para VIIa/FT Factor VIII.- VIII:C Cofactor para act. De X. Trombina Activa VIII:vW
=
IX en presencia de Ca IXa
VIII + Ca X
Va Comn.
Ultima Fase de la Hemostasia Activacin de Protrombina Transformacin de Fibringeno.
Factor Xa Factor V Va al unirse con plaqueta
Trombina
Amplificacin de la Cascada
Retroalimentacin Positiva
Calicreina Trombina Xa Cofactores
Inhibidores Bioqumicos
Antitrombina III Cofactor II de la Heparina IVFT Protena C y S Alfa2 Macroglobulina Alfa1 Antitripsina Inactivador de C1
FIX
FVIIa FT FP3 Ca++ FIXa FP3 Ca++ FVIIIa
FX
TP
Fibrina
FIX
FVIIa FT FL Ca++ FIXa FL Ca++ FVIIIa
FX
TTPA
Fibrina
Hemofilia
Herencia ligada al X. Factores afectados VIII que participa como cofactor Factores IX serina proteasa. Hemofilia A es por deficiencia del factor VIII Hemofilia B es por deficiencia de factor IX
Hemofilia
Su incidencia general es de 1 en 5000 varones de los cuales 80% son A y 20% son B. 30% son por mutaciones sin antecedentes familiares.
Aspectos clnicos
Las manifestaciones clnicas dependen de la cantidad de factor presente: - Menos de 0.01 U/mL se determina grave - Entre 0.01 a 0.05 U/mL presenta un curso moderado - Entre 0.05 a 0.25 U/mL se considera como leve
Sntomas clnicos
Pueden comenzar desde la circuncisin. Hemartrosis en las articulaciones es especial la rodilla acompaada de dolor muy intenso. (comienzan cuando el nio empieza a caminar).
Cuadro clnico
Valor del factor VIII o IX, microm/mL
0-1
Intensidad
Sntomas
Alta
2-5
Moderada
Hemorragia en circuncisin Hemorragia espontnea. Hemorragia intensa con lesiones menores Hemorragia profusa despus de ciruga o traumatismos. Raramente hemorragias espontneas Hemorragia intensa que pone en peligro la vida despus de ciruga o trauma.
6-20
Leve
Fibringeno Factor 1
Existen dos variantes la afibrinogenemia que es homocigota y la hipofibrinogenemia que es heterocigota.
Afibrinogenemia
Mas grave, puede presentar sangrado del cordn umbilical, pero es mas leve que la hemofilia. TP, TTPa y tiempo de trombina son anormales por falta de la protena del punto terminal. Agregacin plaquetaria anormal con ADP y adrenalina. Dx se confirma con el anlisis antignico y funcional para el fibringeno los cuales revelan la ausencia casi completa de este.
hipofibrinogenemia
Presenta sintomatologa mas leve. TP, TTPa y y el tiempo de trombina pueden estar prolongados si el valor de fibringeno esta por debajo de 100mg/dL si esta por arriba son normales.
Tratamiento.
Se usa fibringeno, en presentacin de crioprecipitado o plasma fresco congelado.
Disfibrinogenemia
Alteracin estructural de la molcula. Se hereda de carcter AD. Clnicamente no presentan sntomas hemorrgicos y cuando los llegan a presentar son postraumticos. Los laboratorios en este tipo de pacientes son normales con excepcin del tiempo de trombina y el tiempo de reptilasa que estn prolongados en la mayora de los casos.
Protrombina Factor II
Muy raras. El diagnostico se basa con el hallazgo de valores comparables de actividad funcional y antignica indicadores de disminucin en la sntesis de la protena. Es AR Los homocigotos cursan con: Hemorragias despus de traumas o cirugas, epistaxis, menorragia, hematuria y equimosis fciles. Los heterocigotos cursan con: Epistaxis y hemorragias leves despus de una extraccin dental.
Trastorno adquiridos
Son mucho mas comunes estos trastornos que los hereditarios de los factores de la coagulacin. Suelen ser de mas de un factor de la coagulacin. Y son: -Coagulacin vascular diseminada -Enfermedades del hgado -Deficiencia de la vitamina K -Inhibidores patolgicos adquiridos
Toxemia, retencin placentaria, embolia de liquido amnitico, abruptio placentae, muerte fetal intrauterina, aborto sptico Leucemias-M3 y otros carcinomas
Quemaduras, lesiones traumticas, ciruga extensa Estado de choque, hipotensin, hipoxia, acidosis
Neoplasia
Lesin tisular masiva Lesin vascular
Diversos
Patgenia de CID
La activacin de las via intrnseca y extrnseca da lugar a la formacin de trombina, las funciones de la trombina estn implicadas en la patgenia de la CID. 1 funcin: Disociar lo fibrinopptidos A y B del fibringeno en forma de monmeros de fibrina. 2 funcin: Activacin de los factores V y VIII que se consumen en la cascada de formacin de fibrina. 3 funcin: Contribuir a la trombocitopenia al inducir la agregacin plaquetaria
Patgenia de CID
La plasmina se forma dentro de la circulacin al activarse el plasmingeno por los activadores tisulares y por los factores de contacto. La plasmina dirige a la fibrina y al fibringeno para dar lugar a los productos para dar lugar a los productos de degradacin de la fibrina, los cuales actuaran como anticoagulantes. Los valores de fibringeno se reducen adicionalmente debido a su digestin por la plasmina la cual ataca tambin a los factores V, VIII, IX y XI.
Patgenia de CID
La deficiencia inducida del fibringeno y de los factores II, V, VIII, IX y XIII, as como el consumo de plaquetas, conducen a hemorragia y a la formacin de cogulos de manera simultanea. Si la regeneracin de trombina excede a la plasmina se forma ms fibrina que la degradada y resulta en una trombosis difusa. La degradacin del fibringeno, de lo factores V, VIII y IX y de otras protenas del plasma, por accin de la plasmina, contribuye a la hemorragia.
Aspectos clnicos
Hay dos tipos clnicos: Agudo: Inicio sbito y hemorragia intensa y se presenta en 3 lugares al mismo tiempo.(mas hemorragia) Cronica: Inicio lento y puede o no tener sntomas. (mas trombosis) Las principales causantes de sintomatologa son las hemorragias as como la trombosis de la microvasculatura.
Teraputica
El tratamiento de esta enfermedad se realiza tratando la enfermedad primaria.
Deficiencia de Vitamina K
La vitamina K es necesaria para que las clulas hepticas completen la modificacin postraduccin de los factores II, VII, IX y X de la protena C y S. Se sintetizan pero no son funcionales los sitios para el enlace del calcio a la molcula. La fuentes de vitamina K son los vegetales de hoja verdes. Se ve mas frecuentemente en recin nacidos y se denomina enfermedad hemorrgica del recin nacido.
Deficiencia de Vitamina K
La manifestaciones de la enfermedad del recin nacido son: Hemorragia del ombligo o de la circuncisin, equimosis generalizada, hemorragia intracraneal e intramuscular grandes. Tx: Administrar vitamina K se corrige en 24 horas.
Aspectos de laboratorio
Las pruebas de laboratorio en los pacientes con inhibidores de lo factores VIII y IX semejan a las que se encuentran en quienes padecen la deficiencias intensas.
Teraputica
Para inhibidor de factor VIII se proporciona mucho factor con la esperanza de que este supere a la cantidad del inhibidor.
Trombosis
Causa principal de morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. Se produce cuando el sistema hemostsico se activa inapropiadamente al grado que los anticoagulantes naturales se ven superados y permiten la formacin de cogulos. Puede llegar a ocluir el vaso y producir infartos. Puede romperse y formar mbolos y alojarse en vasos mas pequeos y producir de igual manera infartos.
Deficiencia de protena C
La trombosis venosa es la expresin clnica de la deficiencia de la protena. Es un inhibidor de los factores Va, VIIIa y del activador del plasmingeno tipo 1. El defecto gentico varia de una familia a otra pero en todas hay una alteracin en la zona critica del gen. Ocasionalmente los heterocigotos presentan necrosis de la piel y se cree que tiene que ver con la dependencia de la protena C por la vitamina K, ya que la warfarina diminuye la protena C antes que a los otros factores dependientes de la vitamina K por lo que va a haber un exceso de factores Va y VIIIa lo que generara trombosis y oclusin de los vasos de la piel. El diagnostico se prefiere realzarlo por una medicin de la funcin de la protena.
monocitos y macrfagos a
producir procoagulantes Cls tumorales producen procoagulante
Disfuncin plaquetaria
Anemia de cls falciformes Anemia hemoltica Sndrome nefrtico Fragmentacin celular Prdida de antitrombina III Viscosidad aumentada
Diabetes mellitus
Anticoagulante lpico Tratamiento con productos del complejo dela protombina
Actividad procoagulante
Trastorno
Mecanismo
Anticonceptivos orales
Controvertido
Teraputica con
Controvertido
estrgenos
Teraputica con
Controvertido
L-asparginasa
Teraputica Anticoagulante
Las enfermedades trombticas se tratan con frmacos que inhiben la formacin de cogulos sanguneos (anticoagulantes) o que eliminan los cogulos ya formados (trombolticos). Los frmacos pertenecen a tres categoras:
Teraputica Anticoagulante
1) frmacos usados para prevenir el inicio o la extensin de la trombosis venosa (Heparina, Anticoagulantes orales cumarinas-). 2) frmacos antiplaquetas que previenen la recidiva de la enfermedad tromboemblica (Aspirina, Dipiridamol, Sulfinpirazona, Ditran, Clofibrato, Prostanglandinas, Fenoltiacina, Antihistamnicos). 3) trombolticos que causan la disolucin de los cogulos establecidos (Estreptocinasa, Urocinasa).
Heparina
Es el anticoagulante ms usado . Acta indirectamente al fortalecer el efecto de la antitrombina III, la cual es un anticoagulante natural e inhibe la formacin de la fibrina al eliminar las serinas proteasas activadas de la circulacin.
Heparina
Afecta a varios pasos de la coagulacin. Su principal mecanismo es su interaccin con la antitrombina III, para inactivar a las serinas proteasas, con los factores XIIa, XIa, IXa, Xa y con la calicrena, la trombina y la plasmina. Dicha interaccin, permite que la antitrombina III reaccione 1000 veces ms rpido. La heparina tambin inhibe la interaccin del factor X y la protrombina, as como la agregacin y funcin plaquetaria.
Heparina
La heparina se cuantifica en unidades definidas: estndares internacionales, un mg de heparina contiene 150 unidades, y esta disponible en soluciones de 1000 a 40000 unidades/mL. Dentro de los varios usos de la heparina encontramos:
Usos de la heparina:
Tratamiento de trastornos tromboemblicos. Trombosis Venosa Profunda Embolia pulmonar Profilaxia de los trastornos tromboemblicos Tratamiento de la trombosis o embolia arterial Tratamiento de CID Prevencin de cogulos en el cierre de heparina de catteres arteriales o venosos. Prevencin de cogulos en la circulacin extracorporal y en la dilisis renal. Anticoagulante para muestras de sangre en pruebas de laboratorio.
Anticoagulantes orales
Hay de 3 tipos: 1) Cumarinas las ms usadas. 2) Dicumaroles actan demasiado lento. 3) Indanedionas tienen mas efectos adversos.
Mecanismo de accin
Evitan la generacin de trombina al inhibir la vitamina K, ya que en presencia de cumarina, las clulas del hgado son incapaces de usar vitamina K para carboxilar los residuos de cido glutmico de los factores II, VII, IX y X, protena X y protena C (bloquea las enzimas necesarias para este proceso: epxido vitamina K reductasa, vitamina K reductasa; y formacin de hidroquinona activa de la vitamina K). El resultado es una deficiencia adquirida de los factores del grupo de la protrombina y protena C y S (PIVKA: protenas inducidas por ausencia de vitamina K). El efecto de los cumarnicos requiere de unos cuantos das.
Evaluacin de laboratorio
Sirve para determinar la dosis individual requerida del frmaco se practica el tiempo de protrombina antes del tratamiento y peridicamente para la vigilancia de la teraputica anticoagulante.
Grupo B
17 - 22
17 - 22
1.5 - 2.0
1.5 - 2.0
3.0 - 4.5
3.0 - 4.5
Frmacos Antiplaquetas
Se utilizan para prevencin de enfermedades tromboemblicas arteriales. La aspirina es el mejor conocido, otros son el dipiridamol, ticlopidina y sulfinpirazona. Intervienen con la funcin de las plaquetas al evitar su adherencia al tejido subendotelial e inhibir la agregacin/liberacin de plaquetas o desagregar la trombosis plaquetaria.
Frmacos Antiplaquetas
Aspirina inhibe la sntesis del tromboxano A2(acetila irreversiblemente a la ciclooxigenasa) por la plaqueta y evita su agregacin. La agregacin plaquetaria contina anormal hasta que se produzcan plaquetas nuevas a partir de los megacariocitos no afectados. Dipiridamol inhibe la funcin de las plaquetas para producir un incremento del AMPcclico y aumentar el enlace del calcio intracelular, lo que conduce a la disminucin de la adherencia y agregacin de las plaquetas. Sulfinpirazol accin similar a la aspirina (inhibe la ciclooxigenasa de las plaquetas).
Frmacos Trombolticos
Actan sobre los trombos y mbolos preexistentes para desdoblarlos. Se inyectan por va intravenosa y actan todos para activar el plasmingeno a plasmina que a su vez lisa la fibrina. Estreptocinasa enzima bacteriana derivada de los estreptococos hemolticos del grupo beta-C. Se acompaa de reacciones alrgicas, incluso anafilaxia. Los agentes fibrinolticos restantes son componentes producidos naturalmente en el sistema hemostsico humano. Urocinasa se produce por el rin y se presenta en la sangre y en orina.
Frmacos Trombolticos
Una complicacin grave por el uso de urocinasa o estreptocinasa es la hemorragia, ya que ambas lisan el fibringeno circulante as como el cogulo de fibrina. La plasmina formada en la corriente circulatoria ataca a muchos componentes hemostsicos circulantes: fibringeno, factores V, VIII, IX, XI, XII, glucoprotena Ib de la plaqueta. El resultado es una disminucin de las concentraciones circulantes de los factores mencionados y del plasmingeno y un aumento de los productos de degradacin de la fibrina, del fibringeno y de la plasmina en sangre.
Frmacos Trombolticos
Cuando la concentracin de plasmina aumenta ms all de la capacidad que tiene los inhibidores para inhibir el resultado, particularmente la 2 antiplasmina, se produce el estado ltico y se manifiesta con complicaciones hemorrgicas. Los frmacos trombolticos se usan para el tratamiento del IAM, TVP, embolias pulmonares y bloqueo arterial.
Hirudina
Inhibe la trombina y puede vigilarse en el laboratorio con el tiempo de trombina. Las ventajas sobre la heparina es que puede usarse en los pacientes deficientes en antitrombina III, no tiende a causar hemorragia como efecto adverso, no afecta la funcin plaquetaria y no causa trombocitopenia.