Clinica de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv S.U.U.

Elias

Cancerul gastric
Dr. Tudor Arbna

Tipuri histologice
Adenocarcinom 90% Limfom gastric 5% GIST (tumori stromale gastro-intestinale) 2% Carcinoid gastric <1% Metastaze <1% Adenoscuamos/scuamos <1% Altele <1%

Inciden i mortalitate
Al 6-lea cancer ca frecven 2008 (al 4lea n 2004) 988.602 cazuri noi cu 737.419 decese

Brbai/femei

Incidena CG brbai

0 3.2

6.8

11.4

21.8

63

Evoluia n timp a incidenei

Mortalitatea CG brbai

0 2.9 5.2 8.5 13.8 37

Evoluia n timp a mortalitii

Brbai/femei: 2/1

Europa

Epidemiologie
Vrsta medie la diagnostic 65 ani (40-70) Incidena crete cu vrsta i atinge un maxim la 70 ani Scderea incidenei s-a produs n special pe seama localizrii distale
Rata cancerelor de cardie constant din 1970

Factori de risc (1)

Sociali
Status socioeconomic redus (cu excepia Japoniei)

Diet
Consum redus de grsimi sau proteine Carne sau pete srate Consum crescut de nitrai Consum de carbohidrai compleci Preparare insuficient a alimentelor (afumate/srate) Lipsa refrigerrii Calitate redus a apei potabile Fumatul

Mediu

Factori de risc (2)

Familiali
Rud de gr.I afectat risc crescut de 2-3X HNPCC (sindrom Lynch II) Mutaii ale E-caderinei n celulele germinale

Medicali
Antecedente de chirurgie gastric Infecie H. pylori Atrofie gastric i gastrit Polipi adenomatoi Polipoz adenomatoas familial Sexul masculin

Helicobacter pylori
Prezena IgG mpotriva H. pylori ntr-o populaie dat coreleaz cu incidena i mortalitate local a cancerului gastric. Diferite tulpini genereaz rspunsuri imune diferite. Tulpinile cagA determin inflamaie mucozal mai sever, amplificnd riscul de cancer gastric.

Leziuni premaligne
Displazie gastric
Uoar
pseudostratificare nuclear i hipercromazie, fr modificri arhitecturale

Sever
anomalii citologice severe asociate cu modificri arhitecturale (glande neregulat fuzionate sau cribriforme)

Istoria natural a displaziei gastrice

5 ani Fr displazie 60% Displazie uoar 5 ani 10% 60% 5 ani 10% 3 luni 2 ani Displazie sever 10% Displazie moderat

Adenocarcinom gastric

50%-90%

Afeciuni premaligne (1)

Gastrit cronic atrofic risc de 6X>
Gastrit atrofic multifocal (MAG) dat de Hp Gastrit atrofic corporeal anemie Biermer
Risc <, inflamaie mai redus

Hipo-aclorhidie poluare bacterian + hipergastrinemie

Metaplazie intestinal
Tipuri: I complet (celule Paneth, caliciforme care secret sialomucine i epiteliale absorbtive); II incomplet (puine celule absorbtive i columnare, celule caliciforme care secret sulfomucine); III intermediar Risc n tipurile II i III

Afeciuni premaligne (2)

Polipi gastrici adenomatoi
<10% din polipii gastrici Riscul de apariie al cancerului este de 10-20%, n special dac depesc 2 cm sau dac sunt multiplii Cresc riscul apariiei CG n restul mucoasei

Gastrectomie (dup 20 ani)

Hipoclorhidrie poluare bacterian, reflux de sruri biliare i enzime pancreatice (Billroth II>4XBillroth I), atrofie gastric prin hipogastrinemie

Gastrit Mntrier

Factori genetici
Agregare familial independent de Hp Polipoz adenomatoas familial
Prevalena polipilor adenomatoi gastrici 35-100% Risc de cancer gastric de 10X mai mare Screening endoscopic la 3-5 ani

Cancer colonic nonpolipozic ereditar 11% Polipoz juvenil 12-20% Polimorfisme ale genelor citochinelor proinflamatorii
IL-1, TNF-, IL-10

Anomalii genetice
Deleii/supresii
p53 FHIT (fragile histidine triad) APC DCC 60-70% 60% 50% 50% 70% 60% 50% 45% 25% <50% 60-75%

Amplificare/supraexpresie
COX-2 HGF (hepatocyte growth factor) VEGF c-met -catenin

Instabilitatea microsateliilor

Aneuplodia ADN

Clasificare - Localizare

Profunzimea invaziei

Clasificare
Cancer gastric precoce
Limitat la mucoas i submucoas indiferent de afectarea ganglionar 6-16% n rile vestice; 50-60% n Japonia Clasificarea Societii Japoneze pentru Studiul Cancerului Gastric (JSRGC)

Cancer gastric avansat

Care intereseaz musculara proprie Clasificarea Borrmann

Clasificarea JSRCG

Clasificarea Borrmann

Modelul creterii (Ming)

Expansiv
Cretere prin expansiune cu formarea de noduli tumorali distinci Prognostic mai bun

Infiltrativ

Histopatologic (Lauren)
Form intestinal: formarea de structuri tubulare pseudoglandulare
Predomin n regiunile cu inciden nalt Coreleaz mai bine cu factorii de risc din mediu i din diet Fr istoric familial Inciden n scdere

Form difuz: mai puin difereniat, nu schieaz structuri glandulare

Frecven similar ntre regiuni Apare la vrste mai tinere Prognostic mai prost Cu celule n inel cu pecete

Clasificarea OMS
Adenocarcinom
Papilar Tubular Mucinos Cu celule n inel cu pecete

Carcinom adenoscuamos Carcinom cu celule scuamoase Nedifereniat Neclasificat

Scderea incidenei CG
Scderea incidenei H. pylori prin creterea utilizrii antibioticelor, ameliorarea condiiilor sanitare i calitii apei Utilizarea refrigerrii
contaminrii bacteriene/fungice

fructelor i legumelor proaspete

Vitamine antioxidante

alimentelor murate sau srate

Coninut de sare, nitrai, amine aromate policiclice

Bacteriile reduc nitraii n nitrii compui N-nitroso mitogeni i carcinogeni

Factori de mediu
Status socioeconomic sczut
Afectare mucozal Conservarea inadecvat a alimentelor Fructe/legume proaspete; micronutrieni Tutun/alcool Pro-carcinogen/ Carcinogen

GC

Lipsa antioxidanilor

Alimente srate/afumate

Istoria natural a infeciei Hp

Inflamaia cronic
Creterea stres-ului oxidativ
Radicali liberi de oxigen Afectarea ADN

Eliberarea de citochine proinflamatorii

Stimularea proliferrii celulare Reducerea apoptozei Reparare incomplet sau imperfect a ADN

Patogenez
Tipul intestinal = Proces multistadial

Tipul difuz = mutaii n celule germinale

Mucoas neinfectat
Polimorfisme genetice ale citochinelor gazdei Helicobacter pylori

Gastrit cronic activ

Insula de patogenitate CAG

Gastrit atrofic
Instabilitatea microsateliilor

Metaplazie intestinal Displazie joas

p53 APC/ catenin

Displazie de grad nalt

Cancer gastric Tip intestinal

Correa

Metastazare
Invazie direct Diseminare limfatic Diseminare hematogen Colonizare peritoneal

Manifestri clinice - simptome

Asimptomatic n fazele precoce, curabile Discomfort n etajul abdominal superior cu debut insidios, variind de la vag plenitudine postprandial la durere constant, sever 52%
Mimeaz ulcerul peptic

Scdere ponderal semnificativ 62% Saietate precoce, grea i vrsturi n tumorile care intereseaz pilorul Disfagie n tumorile care intereseaz cardia Anorexie uneori selectiv

Manifestri clinice - semne

Evoluie ndelungat cu extensie regional
Mas tumoral palpabil n epigastru

Metastaze la distan
Ganglioni limfatici: adenopatie supraclavicular stng (Virchow) Peritoneale: semnul poliei lui Blumer (determinri n fundul de sac Douglas palpabile la examinarea rectal sau vaginal); ascit neoplazic determinri ovariene (Krukenberg) Regiunea periombilical: nodulul sorei Mary Joseph hepatice: hepatomegalie dur neregulat

Sindroame paraneoplazice
tromboflebit migratorie, anemie hemolitic microangiopatic, acantosis nigricans, dermatoz seboreic, prurit cutanat

Laborator
anemie feripriv la brbai sau teste pozitive de hemoragie digestiv ocult la ambele sexe, hipoproteinemie, creterea enzimelor hepatice

Diagnostic
Endoscopia este metoda de elecie
Sensibilitate
95% cancer gastric avansat 50% cancer gastric precoce

Ofer informaii despre dimensiunea, morfologia i localizarea tumorii Identific alte anomalii ale mucoasei

Diagnosticul diferenial al ulcerului gastric

30% din cancerele gastrice aspect benign UG 5% aspect malign; 11% aspect echivoc La 7 biopsii acurateea atinge 98% Asocierea ex. citologic prin periaj acuratee 100%

 Benign
excavaii cu baz albicioas, margini netede, regulate, cu pliuri de mucoas edemaiate, simetrice, care radiaz spre baza ulcerului

Malign
margini neregulate, pliuri asimetrice care nu radiaz, cu aspect nodular, burjonat, uneori cu mas tumoral evident n jurul niei

Endoscopie digestiv superioar

Indicaii
Pacieni peste 45 ani cu dispepsie de dat recent Pacieni sub 45 ani cu simptome de alarm
Sngerare gastrointestinal cronic Scdere ponderal progresiv neintenionat Disfagie progresiv Vrsturi persistente Anemie feripriv Mas tumoral palpabil n epigastru Modificri ale tranzitului baritat

Pacieni dispeptici care nu rspund la tratament empiric

Endoscopia de control la 8 sptmni nu este necesar dac benignitatea este dovedit histopatologic i citologic

Diagnostic radiologic
Tranzitul baritat cu dublu contrast are o acuratee de 90% i este ieftin Nu distinge ulcerele benigne de cele maligne

 Localizare: Aspect:

Benign

80% mica curbur pn la 9 cm de pilor

Ni n afara conturului gastric Pliuri ngroate, netede, simetrice, radiaz ctre crater Band radioopac neted la gtul ulcerului (edem) Incizur (indentaie) pe peretele opus craterului Linie subire radioopac (Hampton) marginea craterului Vindecare dup tratament
> 12 spt. indicaie chirurgical

Risc de cancer 3-5%

UG dg Rx EDS pentru excluderea malignitii

Malign
UG malign: leziuni necrotice n esut neoplazic a crui cretere a depit aportul sanguin Colecii neregulate de bariu la nivelul unor mase intraluminale Pliuri ngroate, neregulate, dezorganizate, care se opresc la distan de crater

Ultrasonografia endoscopic
Poate fi utilizat n diagnostic
Aprecierea extensiei invaziei parietale i afectarea ganglionilor limfatici Ghidarea biopsiilor formaiunilor submucozale (cancer infiltrativ, limfom gastric, GIST)

Acurateea stadializrii 75%.

Redus pentru tumorile T2 (38%) Mai bun pentru T1 (80%) i T3 (90%) 90-99% acuratee n discriminarea T1-T2 diagnosticul cancerului gastric precoce Stadializare N acuratee 50-80% pentru ganglioni perigastrici similar TC

Este operator dependent

Ultrasonografia endoscopic

Stadializare preoperatorie
Tomografia computerizat este util pentru evaluarea determinrilor la distan Sensibilitate
90% cancer gastric avansat 50% cancer gastric precoce 70% metastaze peritoneale 57% metastaze hepatice (>5mm)

Acuratee
70% pentru stadiul T 70% pentru stadiul N

Dac explorarea este negativ se recomand laparoscopie exploratorie

Stadializare preoperatorie
Laparoscopia detecteaz boal metastatic la 23 37% din pacienii selectai pentru rezecie curativ dup examenul CT (poate fi asociat cu citologia lavajului peritoneal) Laparoscopia amelioreaz paliaia acestor pacieni prin evitarea laparotomiei la un sfert din pacienii cu boal local la exmenul CT

Tratament
Rezecia chirurgical este principala opiune terapeutic i este singura cu intenie curativ Atta vreme ct marginile de rezecie sunt adecvate gastrectomia subtotal are aceeai supravieuire ca cea total, cu morbiditate mai mic Chimioradioterapia neoadjuvant i adjuvant par s amelioreze supravieuirea

Tratament chirurgical
Rezecia agresiv a cancerului gastric este justificat n absena diseminrii metastatice la distan Obiectivul este realizarea unei rezecii R0 cu margini de cel puin 6 cm de la tumor
R0 margini libere de tumor R1 boal microscopic R2 prindere tumoral macroscopic

Trebuie rezecai minimum 15 ganglioni

Tratament chirurgical
Pentru tumorile cardiale i ale stomacului proximal se practic gastrectomie total. Rezecia proximal se asociaz cu rate crescute de morbiditate i mortalitate Tumorile distale pot fi ndeprtate prin gastrectomie distal atta vreme ct se respect limitele de siguran oncologic

Tratamentul chirurgical
Alegerea modului de refacere a continuitii tractului digestiv depinde de extensia rezeciei Gastrectomiile distale pot fi reanastomozate Billroth I, II sau Roux-en-Y Gastrectomiile subtotale necesit anastomoz Billroth II sau Roux-en-Y Gastrectomiile totale se preteaz cel mai bine anastomozei Roux-en-Y

Tratament chirurgical

Extensia limfadenectomiei
JGCA clasific ganglionii limfatici n 16 bazine grupate n funcie de localizare n ganglioni D1, D2 sau D3. n general:
D1 ndeprtarea ganglionilor de-a lungul micii i marii curburi gastrice D2 D1 plus ganglionii situai de-a lungul arterelor gstric dreapt, hepatic comun, celiac i splenic D3 D2 plus ganglionii para-aortici i distali

Supravieuire
120 100 80 60 40 20 0 Stage I Stage II Stage III Stage IV US Japan

U.S.A. 4,7% disecii D2 Japonia de rutin

Extensia limfadenectomiei
Patru studii randomizate care compar D1 cu D2 Morbiditate i mortalitate semnificativ crescute fr ameliorarea supravieuirii Par s se datoreze pancreatectomiei i/sau splenectomiei asociate D2 Muli recomand disecii dincolo de D1"

Recomandri JCGA
Gastrectomie Extensie Limfadenectomie Opional

Modificat A
Modificat B

<2/3
<2/3

D1+No.7
D1+No.7,8a,9

Prezervarea vagului Prezervarea pilorului Laparoscopic

Standard Extins

>2/3 >2/3 cu rezecie combinat

D2 D2 D3

N0 T1(M) IA REM GM(A) IA GM(A) GM(B) IB GS II GS Chimio

N1 IB GM(B) GS

N2 II GS

N3 IV GE GPal Chimio Radio Suportiv

T1(SM)

T2

II GS Chimio IIIA GS Chimio

IIIA GS Chimio IIIB GS Chimio

T3

T4

IIIA GE Chimio Radio

IV

IIIB GE Chimio Radio

M1 Recuren

Rezecia endoscopic mucozal

Cancerul este localizat la nivelul mucoasei i nu exist afectare ganglionar limfatic (prin examinare ecoendoscopic) Tumora nu depete 2 cm dac este elevat, respectiv 1 cm dac este uor deprimat, fr cicatrice Nu exist dovezi a unor cancere gastrice multiple sau cancere sincrone abdominale Cancerul este de tip intestinal

Tratament neoadjuvant
Radioterapia izolat nu este recomandat Chimioterapia pare s amelioreze rezectabilitatea i supravieuire liber de boal (ECF: epirubicin, cisplatin, FU) Chimioradioterapia combinat amelioreaz supravieuirea (FU, leucovorin, cisplatin i 45 Gy in 25 aplicaii n decurs de 5 sptmni)

Tratament adjuvant
Tumor relativ radiorezistent Chimiorezistent: chimioterapia adjuvant nu prelungete supravieuirea Chimio-radioterapia (5-FUleucovorin, doxorubicin, mitomicin-C, cisplatin) scade frecvena recurenelor i amelioreaz supravieuirea Chimioterapie hipertermic peritoneal intraoperatorie cu mitomicin C nclzit la 43,5C

Tratament paleativ
O treime din pacieni se prezint n st. IV La pacienii cu M1 dar status de perfoman bun (0-2):
Chimioterapie, radioterapie (+5FU) sau cel mai bun tratament suportiv (reducie tumoral chirurgical)

Simptome de urgen: sngerare, stenoz, malnutriie etc.

chirurgie paleativ (rezecie, by-pass, gastrostomie, enterostomie) Recanalizarea endoscopic cu laser cu sau fr stentare pentru obstrucie

Pacieni cu T1-3N3 sau T4N2-3 fr M1:

Gastrectomie radical extins

Prognostic
n cazul rezeciei curative supravieuire medie la 5 ani cuprins ntre 24 i 57% Fr tratament: 4-6 luni pentru M hepatice, 4-6 sptmni pentru M peritoneale

Evoluie
Recuren ntre 40 i 80% (pn la 8 ani de la intervenia chirurgical) Recdere locoregional ntre 38 i 45%, cel mai frecvent la nivelul anastomozei bontului gastric, patului gastric i ganglionilor limfatici Supraveghere la 4 luni n primul an apoi la 6 luni nc 2 ani. Endoscopii anuale pentru gastrectomiile subtotale

Limfomul primitiv gastric

3-6% din neoplaziile maligne gastrice 2% din limfoame Cea mai frecvent localizare extranodal (30%) Greu de difereniat clinic sau endoscopic de ADK gastric Histologic LMNH
esut limfoid asociat mucoaselor (MALT) bine difereniat Difuze cu celul mare, de grad nalt

Helicobacter pylori crete riscul limfoamelor n general i al limfoamelor MALT n special

Tratament
Eradicarea Hp duce la remisiunea a 75% din limfoamele MALT gastrice
Supraveghere endoscopic la cei care rspund t(11;18) este factor predictiv pentru lipsa de rspuns

LMNH de grad nalt localizate

Gastrectomie subtotal + polichimioterapie CHOP Supravieuire la 5 ani 40-60%

Determinri ganglionare
CHOP + rituximab

Sarcomul gastric
GIST 1-3% din cancerele gastrice 70% din toate GIST Faa anterioar i posterioar a stomacului Ulcereaz i sngereaz frecvent Aspectul histologic benign nu exclude malignitatea Invadeaz local, nu metastazeaz n ganglioni dar dau determinri secundare n ficat i plmni Tratament de elecie rezecia chirurgical Chimioterapie pentru cazurile metastazate
Nu rspund la cure convenionale 50% rspund la imatinib mesilat (Gleevec), inhibitor selectiv al tirozinchinazei c-kit