Antidiabticos Orais

Instituto de Cincias da Sade Universidade Federal da Bahia 2010.1

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Inibidores da alfa-glicosidase 5. Meglitinidas 6. Inibidores da DPP4 7. incretinomimticos

Sulfonilurias : Estimulam as clulas a produzirem

mais insulina
1a gerao
bind to protein

(1) tolbutamida (3) tolazamida (6) clorpropamida

2-(p-aminobenzenesulfonamido)-5-isopropyl -thiadiazole (IPTD) foi usada no tratamento da febre tifide em 1940 hipoglicemia.

Podem ser deslocados aumento da atividade

Rel. Potency

2a gerao
(75) glipizide (150) glipizide (150) gliburida (250) gliburida

XR micronizada

3a gerao
(350) glimepirida

*Hidroxilao do anel aromtico parece ser a via metablica preferencial *metablitos hidroxilados apresentam atividade hipoglicemiante bastante reduzida

Farmacodinmica das Sulfonilurias

Principal mecanismo de ao
estimular a liberao da insulina endgena local de ligao no canal de K ATP-sensvel inibio

Podem tambm reduzir o metabolismo heptico da insulina

Efeitos Adversos e Toxicidade das Sulfonilurias

Toxicidade das drogas da primeira gerao (relativamente baixa 3-5%)
hipoglicemia com doses altas (problema maior) hepatotoxicidade (e ictercia colesttica com clorpropamida) reao tipo disulfiram com lcool reaes hematolgicas reaes alrgicas

Drogas da segunda gerao

principalmente hipoglicemia

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Inibidores da alfa-glicosidase 5. Meglitinidas 6. Inibidores da DPP4 7. incretinomimticos

Aes das Biguanidas

1. gluconeognese heptica 2. utilisao da glucose pelo metabolismo anaerbico 3. absoro intestinal da glucose

Aes da Metformina
4. Aumenta a captao da glucose pelo msculo esqueltico Ativao da AMPK (adenosina monofosfato protena cinase) uma enzima normalmente ativada pela adenosina monofosfato, subproduto do ATP)

5.

Contra-Indicaes da Metformina
Ao contrrio das sulfonilurias, as biguanidas no induzem ganho de peso mas so contra-indicadas nas seguintes situaes:
I. Insuficincia renal (so excretadas exclusivamente pelos rins) II. Gravidez III. Doena heptica IV. Alcoolismo V. Doena hipxica pulmonar crnica (produzem acidose metablica)

Propriedades da Metformina
nica biguanida comercializada no Brasil

fenformina foi anteriormente comercializada, mas foi retirada em 1977 devido a acidose ltica grave

Ativa por via oral No se liga s protenas plasmticas Excretada inalterada na urina
meia-vida 1.3 - 4.5 h

Usada frequentemente em associao com sulfoniluria ou outros antidiabticos orais.

Efeitos Adversos e Toxicidade das Biguanidas

Raramente metformina produz acidose ltica

risco aumentado em pacientes com insuficincia renal

Nusea, descomforto abdominal, diarria, gosto metlico, frequente anorexia Absoro da vitamina B12 e folato caem com uso crnico de metformina Infarto miocrdico ou septicemia obrigam suspenso imediata (associada a disfuno renal)

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Inibidores da alfa-glicosidase 5. Meglitinidas 6. Inibidores da DPP4 7. incretinomimticos

Glitazonas (Tiazolidinedionas)
Troglitazona foi a primeira glitazona aprovada para uso no DMNID; saiu do mercado por provocar insuficincia heptica em usurios Rosiglitazona e Pioglitazona so as glitazonas atualmente em uso Agem ligando-se ao peroxisome proliferator-activated receptor-g (PPARg)

PPARs participam na transcrio dos genes de resposta insulina e na regulao do metabolismo lipdico dos adipcitos

Farmacodinmica das Glitazonas

Na presena de insulina endgena ou exgena as glitazonas iro:
reduzir a gliconeognese, oferta de glicose, e produo heptica de triglicerdeos aumentar a captao e utilizao da glicose pelo msculo esqueltico aumentar a captao da glicose e reduzir a oferta de cidos graxos no tecido adiposo

Efeitos pouco claros na secreo de insulina

podem re-sensibilizar as clulas Beta glicose

Monoterapia, com metformina, ou sulfonilurias

Farmacocintica das Glitazonas

Pioglitazona: via oral com ou sem alimentos
pico plasmtico ao redor da 3a hora meia-vida plasmtica de 3-7 h; metablitos ativos (t1/2= 16-24 h) metabolismo heptico pelo CYP2C8 e CYP3A4; excreo fecal (2/3) e urinria (1/3)

Rosiglitazona bem absorvida; com ou sem alimentos

pico plasmtico ao redor da 1a hora t1/2 de 3-4 h (h relatos de 103-158 h); via CYP2C8

Efeitos Adversos e Interaes

Ambas glitazonas
reteno hdrica produzindo, edema, anemia leve ganho de peso dose-dependente segurana na gravidez e lactao ainda no determinadas no produzem acidose lctica, mesmo em pacientes com insuficincia renal

Pioglitazona sujeita a interaes com metabolismo CYP3A4

pode reduzir nveis plasmticos de anticoncepcionais orais contendo etinil-estradiol e noretindrona pode interagir com muitas outras drogas metabolizadas pelo CYP3A4

Rosiglitazona:
efeitos sobre as ilhotas (camundongos db/db).

db/db

RSG

GLIB
GLIB = glibenclamida (gliburida); MET = metformina

MET

Controle magro, no DM2

Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42(Suppl. 1):A150. EASD 1999, Poster.

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Meglitinidas ou Glinidinas 5. Inibidores da alfa-glicosidase 6. Inibidores da DPP4 7. Incretinomimticos

Meglitinidas ou Glinidinas
DERIVADOS DO CIDO BENZICO - REPAGLINIDA Aes
O mecanismo de ao da repaglinida estimular as clulas beta do pncreas a produzirem insulina. Ela funciona aumentando a secreo de insulina em resposta elevao da glicemia regulando a sensibilidade dos canais de K+ em locais de ligao diferentes aos das sulfonilurias. Meia-vida: menos de uma hora Ao mais rpida e mais curta do que as sulfonilurias (comparvel gliburida)

REPAGLINIDA (CONT)
Reduz a HbA1C em 1,4 a 1,9 pontos O risco de hipoglicemia considerado menor do que com as sulfonilurias A associao com metformina tem sido segura e melhora o controle glicmico Perfil de efeitos colaterais semelhante ao das sulfonilurias, mas o risco de eventos cardiovasculares pode ser maior do que com a gliburida

Nateglinida
Derivado da fenilalanina sem a poro sulfoniluria
CI

Gliburida
O

H N
H N O H N

OH S N O O OH O

H N

Tolbutamida

H S N

H N

Meglitinida

Glipizida

N N O

H N

O H S N O O O

H N

Repaglinida

O
O O

OH

Glimepirida
O O

H N

H S N O O

H N

Nateglinida
O

H N HO O

D-fenilalanina

H2N HO O

Nateglinida
Mecanismo de ao na clula beta
Ca++ CCVD

Despolarizao

(+)

K+

Canal de

K+

ATP

Ca++ livre

[ATP] [ADP]

Metabolismo Nateglinida t1/2 ~ 2 seg

Nateglinida Secreo de insulina Glicose

Glibenclamida / Repaglinida t1/2 ~ 3 min

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Meglitinidas ou Glinidinas 5. Inibidores da alfa-glicosidase 6. Inibidores da DPP4 7. Incretinomimticos

Inibidores da -glicosidase
1. Acarbose 2. Voglibose ................... 3. Miglitol

Mecanismo de Ao dos Inibidores da Glucosidase

1. Inibem competitivamente enzimas da bordadura em escova do intestino delgado, responsveis pela quebra de oligossacardios e dissacardios em monossacardios, mais facilmente absorvveis.

Mecanismo de Ao dos Inibidores da Glucosidase (cont)

2. Inibem sobretudo as -glucosidases, encontradas predominantemente na metade proximal do intestino delgado. Dessa forma a absoro intestinal de carbohidratos retardada, ficando para as partes mais distais do intestino delgado e colon.

Mecanismo de Ao dos Inibidores da Glucosidase (concluso)

3. Assim a entrada da glicose para a circulao retardada e a glicemia ps-prandial menor. 4. Inibidores da -Glucosidase agem localmente na bordadura em escova intestinal e no so absorvidos. So excretados nas fezes.

Antidiabticos Orais
1. Sulfonilurias 2. Biguanidas Associaes de Sulfonilurias com biguanida 3. Tiazolidinedionas 4. Meglitinidas ou Glinidinas 5. Inibidores da alfa-glicosidase 6. Inibidores da DPP4 7. Incretinomimticos

Incretinas
Incretinas so hormnios produzidos no intestino quando nos alimentamos, cuja ao aumenta a liberao de insulina e reduz a liberao de glucagon no pncreas.
Eefeito Incretina: o alimento chega ao aparelho digestivo e induz a produo de GIP e GLP-1. Sob a ao dessas substncias (INCRETINAS) observamos as seguintes alteraes:
1. O pncreas aumenta sua produo de insulina; 2. Diminui a secreo do hormnio glucagon produtor de acar 3. Retarda o esvaziamento gstrico e diminui o apetite.
GIP= Gastric Inhibitory Polypeptide GLP-1= Glucagon Like Polypeptide

Efeito Incretina em Pacientes sem e com Diabetes Tipo 2

Controles (n=8)
80

Pacientes com Diabetes Tipo 2 (n=14)

0.6 0.5 0.4 80

Efeito Incretina

IR Insulin, mU/L

IR Insulin, mU/L

60

60

O efeito incretina menor no diabetes tipo 2

0.6 0.5 0.4

nmol / L

nmol/L

40

0.3 0.2

40

0.3 0.2

20 0.1 0 0

20 0.1 0 0

60

120

180

60

120

180

Tempo, min
Glicose Oral Glicose Intravenosa (IV)
Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Tempo, min

GLP-1 e GIP So as Duas Incretinas Mais Importantes

GLP-1
Estimula a liberao de insulina glicosedependente

GIP
Estimula a liberao de insulina glicose dependente

Supra regula a expresso gnica e todos os passos da biossntese da insulina

Supra regula outros genes essenciais s funes das clulas- Fomenta a proliferao e sobrevida das clulas- em modelos animais e em ilhotas humanas isoladas Outros efeitos Suprime o dbito heptico de glicose inibindo a secreo de glucagon de maneira glicose dependente

Supra regula a expresso gnica e todos os passos da biossntese da insulina

Supra regula outros genes essenciais s funes das clulas- Potencialmente fomenta a proliferao de clulas- e sobrevida em linhagem de clulas insulares No inibe a secreo de glucagon

Inibe o esvaziamento gstrico e o apetite; reduzindo a ingesto alimentar e peso corpreo

Mnimos efeitos no esvaziamento gstrico; nenhum efeito significante no apetite ou peso corpreo

EXENATIDA & GLIPTINAS

Assim como o prprio GLP-1, a exenatida:
Estimula o crescimento de clulas b-pancreticas

As incretinas so neutralizadas em 1 a 2 minutos por uma enzima chamada dipeptil-peptidase IV (DPP-IV). As gliptinas antagonizam a DPP-IV os inibidores de DPP-IV funcionam ativando um mecanismo natural de controle do acar no sangue. Trata-se de um mecanismo fisiolgico, em que o prprio organismo controla os nveis de acar no sangue, diferentemente de tudo que j existe para o tratamento de diabetes.

Incretinomimticos e Inibidores da DPP4 no Brasil

Saxagliptina (Onglyza)

ANVISA: EXENATIDA - Notificaes de pancreatite aguda, bula deve ser atualizada. EUA. O FDA alerta que algumas notificaes ps-comercializao sugerem uma associao entre pancreatite aguda e o uso de exenatida (Byetta).

Exenatida
um anlogo sinttico do GLP-1, obtido da saliva do lagarto Gila, natural no deserto do Novo Mxico dos Estados Unidos. Exenatida, liga-se albumina diminuindo sua degradao pela DPP-IV

Fisiopatologia do Diabetes tipo 2

Diabticos do tipo 2 tm falta de incretinas e a funo do pncreas pode estar reduzida em 50% no momento do diagnstico. Por isso, a produo de insulina est prejudicada. A principal incretina o GLP-1 (Glucagon-LikePeptide-1 ou peptdio 1 semelhante ao glucagon).
A exenatida um GLP-1- mimtico

TASPOGLUTIDA e ALBIGLUTIDA: Ainda em Pesquisa

A taspoglutida, primeiro peptidio anlogo do glucagon 1 (GLP-1) humano administrado uma vez por semana ou a cada 2 semanas, um composto similar ao hormnio natural GLP-1, que desempenha uma funo importante na regulao da glicemia. A taspoglutida, produto em investigao clnica das companhias Roche e Ipsen, demonstrou boa tolerabilidade e eficcia no tratamento do diabetes tipo 2, melhorando significativamente o controle da glicemia e a perda de peso ao longo de oito semanas de tratamento

Drogas em Estudo
Anlogos do GLP1
Liraglutida, aprovada na Europa (Victoza) Exenatida (uma vez por semana) Taspoglutida (uma vez por semana ou a cada duas semanas) Dapoglifosin e Canaglifosin (que atuam em relao ao tbulo renal)

 Interaes hipoglicemiantes

Interaes Devido ao Metabolismo da Glicose e DM

lcool X insulina ou hipoglicemiantes orais Salicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulina

Interaes hiperglicemiantes
glicocorticides, fenotiazinas, benzodiazepinas diurticos tiazdicos, EM DOSES ELEVADAS, podem reduzir a tolerncia glicose
sobretudo pelo efeito direto nas clulas beta

Interaes Devido ao Metabolismo da Glicose e DM - 2

Diazxido
Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)
inibe a liberao da insulina Estimula a liberao de catecolaminas Aumenta a produo heptica da glicose

Propranolol contraindicado para diabticos, exceto ps-IAM

Bloqueia os efeitos compensatrios da adrenalina