CURS 3

Metabolismul colesterolului
Colesterolul
este un sterol major n organism se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem

nervos, corticosuprarenal, aort.

intr n structura membranelor celulare

lipoproteinelor plasmatice punct de plecare - biosinteza acizilor biliari - hormonilor steroizi - vitaminei D3.

 -este de origine -exogen provine din alimentaie

(0,3g/zi), (glbenu de ou, carne, ficat, creier, unt -endogen provine prin biosintez

Schema metabolizrii colesterolului

formarea membranelor alimente vitamina D3 acizi biliari colesterol

hormoni steroizi colesterol sintetizat esteri ai colesterolului (lipoproteine plasmatice)

 Colesterolul sintetizat

-50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n bil. -o parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3 - la nivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi - structura membranelor.
Excesul se excret -ca atare, mai nti n bil

- n intestin unde sub aciunea florei bacteriene se tranform n coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.

Biosinteza colesterolului
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele mai active sunt -ficatul -pielea -aorta Biosinteza colesterolului -este un proces complex -const dintr-un numr mare de reacii -n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.

Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape, i anume: transformarea acetil-CoA n acid mevalonic transformarea acidului mevalonic n scualen transformarea scualenului n colesterol. n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA. Reaciile -se desfoar n faza solubil a citoplasmei -sunt catalizate de enzime, care n marea lor majoritate sunt ataate de RE necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP, CoA.

Etapele biosintezei colesterolului

1.Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA

Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA. n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA. n continuare are loc condensarea acetoacetilCoA cu a treia molecul de acetil-CoA n prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoAsintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i formeaz HMG-CoA.

 Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA

este redus la grupare hidroxilic, cu eliminare de CoA.

Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza, care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen. Reacia catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap reglatoare n

procesul de biosintez a colesterolului.

Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de HMG-CoA-

reductaza.

2H3C CO SCoA

tiolaza

H3C CO CH2
+

CO

SCoA

CoASH

H3C CO CH2 CO HOOC CH2 OH HOOC CH2

SCoA OH

H3C CO SCoA

HMG_CoA sintetaza

C CH2 COSCoA CH3

C CH2 COSCoA CH3 OH

HMG_CoA reductaza
+ 2NADPH + 2H+

HOOC CH2

C CH2 CH2 OH CH3

2NADP

+ +

CoASH

2. Transformarea acidului mevalonic n scualen

Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape.

- n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic. - a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5pirofosfomevalonic. - fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult izopentenilpirofosfat.

OH HOOC CH2 C CH2 CH2 CH3 fosfomevalonat kinaza HOOC CH2 ATP ADP OH

mevalonatkinaza OH ATP ADP O OH O OH O O O P OH OH O O HOOC CH2

OH C CH2 CH2 CH3 pirofosfomevalonat kinaza (Mg+ ) ATP ADP OPO 3H2

C CH2 CH2 CH3

O P O P OH OH

OPO 3H2 HOOC CH2 C CH2 CH2 CH3

O P O P OH OH

pirofosfomevalonat decarboxilaza CO 2 + H3PO 4 O O P OH OH

H2C C CH2 CH2 O P CH3 OH

H3C C CH CH2 O P O CH3 OH

3-izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3dimetilalilpirofosfat sub aciunea izopentenilpirofosfatizomerazei. Dimetilalilpirofosfatul se condenseaz cu izopentenilpirofosfatul sub aciunea geranilpirofosfatsintetazei i formeaz geranilpirofosfatul(10atomi de C). n continuare geranilpirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de izopentenilpirofosfat i rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C). Prin condensarea reductiv a 2 molecule de farnezilpirofosfat la capetele pirofosfatice rezult scualen (30 atomi de C).

CH3 C H3C CH

O OH

O OH H2C

CH3 C CH2

geranilpirofosfat sintetaza PP O O

CH2 O P O P OH +

CH2 O P O P OH OH CH3 C OH

CH3 C H3C CH CH2

CH3 C CH2 CH

H2C

CH2

CH2 O P O P OH OH PP OH

CH2 O P O P OH OH OH

geranilpirofosfat CH3 farnezilpirofosfat CH3 CH3 sintetaza C CH2 CH2 C C CH2 O CH H3C CH2 CH CH2 CH farnezilpirofosfat O O

P O P OH OH OH

CH3
2

CH3 CH2 C CH2 CH CH2 CH2

CH3 C CH CH2 O

C CH

H3C

P O P OH OH OH

CH3 C H3C CH CH2 CH2

CH3 C CH CH2 CH2

CH3 C CH CH2 CH2 CH C CH3 CH2 CH CH2 C CH3 CH2 CH CH3 CH2 C CH3

scualen

3. Transformarea scualenului n colesterol

Scualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul. nainte de nchiderea ciclului, scualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.

O2

O scualen
2,3_epoxidulscualenului

HO lanosterolul

 Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de

colesterol.

Gruprile metil sunt oxidate de ctre un sistem

hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt ndeprtate sub form de CO2. colesterol prin poziia legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la catena lateral.

Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer de

Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi,

zimosterolul trece n 7-dehidrodesmosterol, care este precursorul desmosterolului i a 7-dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.

HO lanosterol

HO zimosterol

HO
7_dehidrodesmosterol

HO NADPH H NADP +
+ +

7_dehidrodesmosterol

NADPH + + H NADP +

HO HO 7_dehidrocolesterol NADPH + + H NADP +

desmosterol NADPH + + H NADP +

HO colesterol

Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol: -sunt catalizate de enzime microzomale - prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei, numite proteine transportoare de scualen, respectiv de steroli. Rolul lor este de a forma compleci solubili cu sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos din celul. Bilanul biosintezei colesterolului -este un proces consumator de energie -echivaleni reductori -pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli NADPH i 36 legturi macroergice de ATP.

 Colesterolul eliberat este utilizat -sinteze de membrane -sinteza de -acizi biliari n ficat -hormoni steroizi n corticosuprarenal - hormoni sexuali n gonade.

LIPOPROTEINE Chilomicromi

FUNCII

APOPROTEINE apoB-48 apoC-II apoE

FUNCII Secreted fay epithelial cells Activates lipoprotein lipase Uptake by liver

Transport dietary triglyceride and cholesterol from intestine to tissues

Transportul trigligeridelor de la ficat la esuturi

VLDL

apoB-100 apoC-II apoE

Secreted by liver Activates lipoprotein lipase Uptake of remnants by liver

LDL

Delivers cholesterol into cells

apoB-100

Uptake by liver and other tissues via LDL receptor (apoB-100 receptor)

IDL (VLDL remnants)

Picks up cholesterol from HDL to become LDL Picked up by liver

apoE

Uptake by liver

HDL

Picks up cholesterol accumulating in blood vessels Delivers cholesterol to liver and steroidogenic tissues via scavenger receptor (SRB1) Shuttles apoC-II and apoE in blood

apoA-1

Activates lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) to produce cholesterol esters

Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului colesterolului, reglarea la nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul acioneaz prin 3 mecanisme importante:

1. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin nhibarea sintezei enzimei HMGCoA reductaza, n lipsa cruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin receptori. 2. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea enzimei acil-colesterolaciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n citoplasm. 3. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi receptori pentru LDL. nhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.

Absorbia i transportul colesterolului

Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber i esterificat. Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.Cnd concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers. Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretai de lumenul intestinal. In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate micelare mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.

 Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-esteraza pancreatic,

deoarec numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele mucoasei intestinale.

O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin fecale. Cea mai mare parte din colesterolul absorbit

mpreun cu cel sintetizat n intestin, se esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei), enzim ce transfer un acid gras activat pe colesterol.

Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride. Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular) descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.

Compoziia lipoproteinelor

Transportul lipoproteinelor

 Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele (VLDL), care conin trigliceride i colesterol esterificat.

Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i muscular cedeaz trigliceridele, iar particulele rmase, de talie mic, ce conin esteri ai colesterolului sunt aa-numitele lipoproteine cu densitate intermediar (IDL).

IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, n urma interaciunii lor cu ficatul.

Acesta extrage colesterolul din IDL i-l utilizeaz pentru sinteza de VLDL i acizi biliari. Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de ctre

ficat rmn n circulaie i dup un timp apoi se disociaz i devin beta-lipoproteine.

 IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare proporie de colesterol. Transportul colesterolului de la esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i

intestin.

La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din plasm printr-o reacie de transesterificare

ntre acidul gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reacia este catalizat de LCAT.

 Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe

LDL, apo pe IDL pentru a fi reciclai.

HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i

intestin.
HDL i LCAT au rolul de a purifica esuturile extrahepatice de colesterol. n final, tot colesterolul este destinat excreiei n ficat, apoi excretat n bil, fie ca atare, fie ca acizi

biliari.

 Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n medie de 200mg%.

Exist variaii n funcie de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei pn la menopauz), n funcie de alimentaie i variaz de la un individ la altul.

Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub form esterificat.

Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la 12-14 ore de la ultima mas, cnd n mod normal n plasm nu exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine (VLDL).

n aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n fraciunea LDL i HDL.

Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare n diferite boli cum sunt: hipercolesterolemia familial i ateroscleroza.

 Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se caracterizeaz prin creterea betalipoproteinelor i a colesterolului n plasm. Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea de colesterol esterificat pe pereii arterelor sub form de plci numite ateroame.
Acest fapt duce la ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm la apariia infarctului.

Catabolismul colesterolului

Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se elimin sub form de derivai ai steranului, inactivi biologic. Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:
intestin colesterol ficat piele steroli neutri acizi biliari coprostanol colestanol

7-dehidrocolesterol(provitaminaD3) corticosuprarenale hormoni steroizi