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Obtencin de la droga bajo normas GLP y control de calidad del producto terminado
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos
Farmacologa Preclnica
Farmacodinamia
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos La accin de una droga es la modificacin de las funciones inherentes a una, varias o todas las clulas que conforman un ser vivo sano o enfermo Modificacin: aumento o disminucin, no creacin de nuevas funciones.
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Metabolismo: Transformacin en productos txicos, inactivos o ms activos. (Hgado, rin, mucosa intestinal, plasma, pulmn, piel y a nivel de las clulas blanco) Excrecin: metabolizado inalterado degradado
Farmacocintica
Absorcin
Eliminacin
Medio exterior
Sangre
Va injectable
Eliminacin pulmonar
Va transdrmica
Absorcin / excrecin
40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 TIEMPO 7 8 9 10 12
Distribucin
SNC
Hgado 50%
Feto 10%
Rin 25%
0%
Absorcin
Distribucin Metabolismo
Reacciones de Fase I o no sintticas: * xido reducciones * hidrlisis Reacciones de Fase II o sintticas: * conjugaciones con cido glucurnico, cido sulfrico, glicina o cido mercaptrico * acetilaciones * metilaciones
Excrecin
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda
Toxicidad Aguda
Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO debe pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras. Se administra la dosis total en una sola aplicacin o en varias en un mximo de 24 hs. Se emplea una dosis siempre mayor a la teraputica para humanos multiplicada por 10. Se usa la va de administracin que se emplear en el humano y la va endovenosa. Esta ltima puede reemplazar a las dems en los ensayos de toxicidad aguda. La va intraperitoneal podra reemplazar a la endovenosa en animales pequeos salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que la droga ensayada se degrade durante la absorcin peritoneal. Se observan los animales por un perodo de 15 das. Si algn animal presentara signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas ms, luego de las cuales se los sacrifica y se estudian anatmica e histologicamente sus rganos.
Ensayo Lmite Se emplea un pequeo nmero de animales, a los que se les administran dosis crecientes hasta producir la muerte de algn animal del ensayo. Los animales sobrevivientes deben ser observados durante dos semanas. Si al cabo de este perodo hay sntomas de enfermedad en algunos de ellos, estos deberan ser observados durante dos semanas ms. Al final del ensayo los animales enfermos son sacrificados.
En algunos casos no se produce ninguna muerte, debido a la baja toxicidad del frmaco ensayado, pero siempre se puede fijar una dosis lmite que nunca debera ser superada en el humano.
Determinacin de la dosis mediante ensayo exploratorio 1 Dosis Dosis 0.6 log Un macho y una hembra por dosis Dosis Dosis RIP Dosis
0.6 log
0.6 log
0.6 log
Dosis
Dos machos y dos hembras por dosis RIP RIP RIP Dosis Dosis Dosis 0.2 log 0.2 log 0.2 log
Dosis
Diez machos y diez hembras por dosis 50% RIP Dosis Dosis Dosis 0.05 log 0.05 log 0.05 log DL50
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda
Rodentiae
Numero mnimo de animal es pequeos: 10 de cada sexo por cada nivel de dosis. (25 + 10 de cada sexo si se continua con el ensayo de toxicidad crnica). Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no txico) que se administran durante un perodo y con una frecuencia que se determina para cada ensayo.
Duracin: 1 a 3 meses dependiendo del uso que se dar en humanos. (Farmacologa Clnica, Rothlin, Tessler, Zieher) 3 meses (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar 4 o 6 meses y hasta un ao. 3 a 6 meses (Disposicin 5330/97, Anmat)
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica
Duracin: 3 a 6 meses dependiendo del uso que se dar en humanos se podr extender hasta los 2 aos. (Farmacologa Clnica, Rothlin, Tessler, Zieher) 2 aos (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar hasta 5 o 10 aos segn la expectativa de vida del animal empleado. 6 meses (Disposicin 5330/97, Anmat), como mnimo de acuerdo a la naturaleza del producto empleado, teraputica propuesta y especie animal utilizada.
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis
Mutagnesis
Se determina por diferentes mtodos: El ms empleado es el test de Ames de mutagnesis bacteriana. Se emplea bacterias del gnero Salmonella con mutaciones puntuales que revierten con una frecuencia determinada. Esta frecuencia de reversin puede ser o no modificada por el frmaco estudiado. El test se realiza con el frmaco no modificado y con el mismo en contacto con un extracto heptico. Las enzimas presentes en este, modificarn el frmaco produciendo metabolitos que podran ser mutagnicos.
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis
Carcinognesis
Es muy difcil determinar que un medicamento es potencialmente cancergeno.
Se realiza luego del ensayo de toxicidad crnica con los animales que no fueron sacrificados. Observndolos durante un perodo no menor al 25 % de la vida del animal. Un resultado negativo del ensayo de mutagnesis bacteriana (Test de Ames) apoya la baja probabilidad de efecto carcinognico. La verificacin de efecto carcinognico en la fase preclnica excluir su uso en teraputica humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej antineoplsicos y anti- HIV
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Teratognesis
Se realizan en dos especies, rata y conejo. La droga es administrada durante el perodo de organognesis. Tiene como objetivo la evaluacin de la potencialidad embriotxica, teratognica y toxicidad sobre la madre
Farmacologa Preclnica
Farmacologa Clnica
Farmacodinamia Farmacocintica
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Farmacologa Preclnica
Farmacologa Clnica
Fase I
Farmacodinamia Farmacocintica
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Farmacologa Preclnica
Farmacologa Clnica
Fase I
Farmacodinamia Farmacocintica
Fase II
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Farmacologa Preclnica
Farmacologa Clnica
Fase I
Farmacodinamia Farmacocintica
Fase II
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis Fase III
Farmacologa Preclnica
Farmacologa Clnica
Fase I
Farmacodinamia Farmacocintica
Fase II
Toxicologa
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis Fase III
Fase IV