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V ERNICA C ARRIZOSA V ILLEGAS

L EUCEMIAS C RNICAS

L EUCEMIA M IELOIDE C RNICA

INTRODUCCIN

Proliferacin clonal de clula madre 15-20% de todas las leucemias Incidencia 1.5 casos/100 000

La incidencia aumenta lentamente con la edad hasta los 45 aos


Relacin Hombre-Mujer 3:2

Etiologa desconocida

DEFINICIN

Proliferacin neoplsica predominantemente de la serie granuloctica; sin embargo, se observan alteraciones en la serie roja y en las plaquetas, lo cual indica que el origen de la entidad parte de Stem Cell

DEFINICIN

Si no se trata, la LMC se caracteriza por transformacin inevitable de la forma crnica de la enfermedad en una fase acelerada y el paso hacia una crisis blstica en una mediana de 4 aos.

CROMOSOMA P HY

Cromosoma Filadelfia

t(9,22) Gen BCR/ABL

Tirosin kinasa 210Kd


Crecimiento y proliferacin de la clula madre, adherencia defectuosa, inhibe apoptosis Presente 95% casos

E L CROMOSOMA P H Y

EL GEN BCR - ABL

Cromosoma 22
9 22 bcr bcr-abl abl PROTENA DE FUSIN CON ACTIVIDAD DE TIROSINA QUINASA 9 q+ Ph (or 22q-)
c-bcr

Cromosoma 9 1 2-11 c-abl

2-11 2-11 Exones Intrones Puntos de ruptura de la CML Puntos de ruptura de la ALL

p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl

t(9;22) translocacin

Estructura del gen bcr-abl

DEFINICIN

Se puede clasificar en forma clnica en:


Tpica (Cr Ph1 presente)

Atpica (Cr Ph1 ausente)


Variedad juvenil (atpica del nio)

Tcnica FISH: gen bcr en rojo y abl en verde. En la figura de la izquierda un patrn normal y en la figura de la derecha se evidencia patrn bcr/abl - Phy (+)

M ANIFESTACIONES C LNICAS

Inicio insidioso Fatiga

Malestar general
Prdida de peso Saciedad precoz Dolor o tumoracin en CSI

M ANIFESTACIONES C LNICAS

Infecciones, trombosis o hemorragia. Enfermedad vasooclusiva Accidentes vasculares cerebrales Infarto miocrdico

Trombosis venosa
Priapismo Trastornos visuales e Insuficiencia pulmonar

M ANIFESTACIONES C LNICAS

La progresin de LMC se asocia con incremento de los sntomas.


Fiebre inexplicable
Prdida de peso significativa Incremento en la dosis de frmacos Dolor seo y articular Hemorragia, trombosis e infecciones

M ANIFESTACIONES C LNICAS

Esplenomegalia leve a moderada


Hepatomegalia Adenopatas

Masas mieloides extramedulares (sarcomas granulocticos)

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

Incremento en el recuento de leucocitos con aumento de las formas maduras e inmaduras de granulocitos. Circulacin <5% de clulas blsticas y < 10% de formas bsicas y promielocitos

Mielocitos Metamielocitos Formas en banda

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

Plaquetas elevadas Anemia normoctica y normocrmica Descenso de la Fosfatasa alcalina leucoctica Niveles sricos de vitamina B12 elevados Funcin fagoctica normal

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

En las fases tardas del proceso se eleva la produccin de histamina consecutivamente a la basofilia.

Prurito Diarrea

Rubefaccin

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

En la MO o en la sangre perifrica puede haber basofilia, eosnofilia y monocitosis. Al principio es poco frecuente la fibrosis colgena de la mdula, pero cerca del 50% de los pacientes se encuentra una fibrosis importante cuando se determina cuantitativamente por tincin la reticulina.

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

La aceleracin de la enfermedad se caracteriza por:


Anemia intensa 10-20% de blastos en sangre o mdula

Basofilia hemoperifrica o medular 20%


Plaquetas <100 000/l

M ANIFESTACIONES H EMATOLGICAS

La crisis blstica se define como una leucemia aguda con una proporcin 20% de blastos en sangre o mdula.

Anomala de Pelger-Huet, neutrfilos poco segmentados.


Las clulas blsticas pueden ser mieloides, linfoides, erotroides o indiferenciadas.

Muestra de sangre perifrica con un incremento de la serie mieloide y precursores, as como basfilos (flecha).

Muestra de sangre medular donde se evidencia un incremento de las tres series hematopoyeticas, a predominio mieloide.

C ONFIRMACIN DIAGNSTICA

Confirma la LMC:

Presencia de cromosoma Filadelfia.

Actividad reducida de fosfatasa alcalina leucocitaria.

Dx Diferencial con:

Leucemias agudas. Otras enfermedades Mieloproliferativas: mielofibrosis primaria, trombocitosis esencial, policitemia rubra vera.

Leucemia monomieloctica crnica.

C URSO CLNICO : FASES DE LA LMC ( ERA PRE - IMATINIB )


Fases avanzadas Fase crnica

Fase acelerada Duracin mediana 56 aos


Duracin mediana 69 meses

Crisis blstica
Sobrevida mediana 36 meses

TRATAMIENTO

Imatinib Inhibidor de la tirosina-quinasa. Induce remisin hematolgica completa en ms del 95% (LMC en fase crnica). Remisin citogentica completa en ms del 70%. La induccin de remisiones en pacientes que presentan una crisis blstica es de corta duracin, y la gran mayora de pacientes tratados en fase avanzada desarrollan resistencia al Imatinib.

TRATAMIENTO

Dasatinib

Inhibidor tirosin serin kinasa Refractarios a imatinib Intolerancia a imatinib Respuesta 57% a aquellos refractarios (incluso aquellos en fase blstica)

TRATAMIENTO

Hidroxiurea

Disminuye cuenta leucocitaria

ARA-C asociado Interferon alfa


Disminuye cuenta leucocitaria Respuesta citogentica 30%

Transplante alognico mdula sea

Curativo en 40-70%

TRATAMIENTO

Considerar TMO en pacientes < 60 aos con un donador compatible en HLA. Ms xito en la fase crnica. Curacin en 60%. Vida normal, dos aos post-tratamiento. Enfermedad injerto contra husped : con riesgo ms bajo de recada.

El transplante de clulas madre alognico, est asociado a tasas de morbimortalidad muy elevadas.

L EUCEMIA L INFOCTICA C RNICA

DEFINICIN

Neoplasia hematolgica que se caracteriza por la proliferacin y acumulacin de linfocitos de aspecto relativamente maduro o normal, con clulas B (ms 90%).

E PIDEMIOLOGA

Afecta, generalmente, a pacientes de ms de 50 aos (media de 65 aos).


Incidencia: 3x 100,000 hab.

Los varones se afectan en doble proporcin que las mujeres.

E STADIFICACIN ( SE CORRELACIONA CON SUPERVIVENCIA ) E STADIOS DE R AI


Estadio 0 I Criterios
Linfocitosis absoluta > 15x109/l Estadio 0 + linfadenopatas

II
III IV

Estadio I + hepato o esplenomegalia


Estadio II + anemia (Hb< 11 g/dl) Estadio III + plaquetas < 100 x 109/l

E STADIOS DE B INET
Estadio Criterios
Ausencia de anemia y trombocitopenia Menos de tres reas linfoides invadidas Ausencia de anemia y trombocitopenia Tres o ms reas linfoides invadidas Anemia (hemoglobina <100g/L y /o Trombocitopenia (plaquetas <100x10 9/L)

A
B C

M ANIFESTACIONES C LNICAS

Sntomas:

Asintomtico: 25%. Hemorragia, peso, infecciones, anorexia.

Signos:

Linfadenomegalia indolora, consistencia elstica (80%). Puede producir compresin. Hepatoesplenomegalia tarda.

L ABORATORIO
Frotis: Linfocitosis monoclonal (muy intensa). Anemia normoctica, normocrmica. MO: infiltracin linfocitaria. Hemlisis autoinmune, que contribuye a la anemia. Trombocitopenia por infiltracin mieloide (rara vez, por Acs anti-plaquetarios). Proteinograma electrofortico: hipogammaglobulinemia. Pancitopenia en fase terminal.

L ABORATORIO

Linfocitosis perifrica monoclonal. Infiltracin medular por esos linfocitos.

M IELOGRAMA

Infiltracin por linfocitos maduros pequeos. Discordancia entre linfocitosis perifrica e infiltrado medular Tiene valor y utilidad pronstica: patrones de infiltracin neoplsica medular (biopsia).

C OMPLICACIONES

Hemlisis autoinmune. Infecciones.

Bacterianas: (del tracto respiratorio, por hipogammaglobulinemia). Vricas (por alteracin de la inmunidad celular).

Aplasia medular.
Segunda neoplasia.

D IAGNSTICO DIFERENCIAL

Leucemia prolinfoctica de forma subaguda.


Leucemia de clulas peludas.

Macroglobulinemia de Waldenstrm.
Fase leucmica de linfomas. Leucemia de clula T del adulto.

T RATAMIENTO

Observacin en estadio A de Binet. Tto: Rai III IV, Binet B o C. La QT no siempre es necesaria, aunque a veces retrasa el fracaso medular.

Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo. Anlogos nuclesidos: Fludarabina, 2-CdA.

Esteroides: en hemlisis autoinmune.

En casos resistentes : esplenectoma.

Radioterapia: para aliviar linfadenopatas o esplenomegalia.

Tratamiento de soporte: transfusiones, antibiticos profilcticos, ocasionalmente inmunoglobulina humana.

E VOLUCIN

Algunos permanecen estables por aos, o incluso remiten. Crecimiento lento de ganglios linfticos (+/- obstruccin linftica). Muerte por complicaciones infecciosas (zoster, neumococo, meningococo, TBC, candidiasis o aspergillosis); o evolucionan a linfoma agresivo (sndrome de Richter).

E VOLUCIN

Sndrome de Richter (compromiso del estado general, fiebre y aumento del tamao de los ganglios) =indicativo de estado linfoproliferativo agresivo. Pronstico:

En funcin del estadio. Sobrevida: 7 a 10 aos

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