INFLAMACION

Reaccin local del organismo para hacer frente a una agresin. Proceso defensivo, protector y localizador de factores patgenos .

INFLAMACION ( FLOGOSIS )
Presenta cinco puntos cardinales : CALOR

RUBOR
TUMOR DOLOR ( Functio laesa )

ALTERACIN FUNCIONAL

INFLAMACION
Es la respuesta inmediata o mediata que se produce frente a un agente lesivo. Puede ser:

Aguda

: Duracin desde minutos hasta pocos das, hay exudado y migracin de neutrfilos.

Crnica : Mayor duracin, predominan linfocitos y macrfagos, proliferan vasos sanguneos, fibrosis y necrosis.

Evolucin de la Inflamacin

NOXA

RESOLUCIN

LESIN

mediadores

INFLAMACIN AGUDA

FORMACIN DE ABSCESOS

mediadores

CURACIN INFLAMACIN CRNICA

REGENERACIN CICATRIZACIN

Infeccin persistente Toxinas persistentes Enfermedades autoinmunitarias

Terminologa
Exudado: Lquido extravascular de carcter inflamatorio, que presenta gran concentracin de protenas, y abundantes restos celulares.

Trasudado: Lquido con bajo contenido de protenas (ultrafiltrado)

Edema:

Exceso de fludo en el tejido intersticial o en las cavidades serosas (exudados o trasudado)

Quimiotaxis: Tendencia de las clulas a moverse en una direccin determinada por accin de estmulos.

Inflamacin Aguda
Presenta 3 componentes principales:

1.- Modificacin del calibre de los vaso: aumento en el flujo de sangre

2.- Alteraciones de la microvasculatura: salida de la circulacin de protenas y leucocitos. 3.- Migracin de los leucocitos hasta el foco de lesin

Selectinas
(P.E.L)

Integrinas / Inmunoglobulinas
(LFA IMAC / ICAM 1) (VLA / VCAM-1) PECAM-1 otros

Factores quimiotcticos ACTIVACIN

ESTIMULO

QUIMIOTAXIS

Inflamacin Crnica
1.- Infiltracin por mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. 2.- Destruccin tisular, inducida principalmente por las clulas inflamatorias. 3.- Intentos de reparacin mediante sustitucin por tejido conjuntivo del tejido lesionado, con proliferacin de vasos y fibrosis.

Mediadores en la Inflamacin
Vasodilatacin Prostaglandinas Oxido Ntrico Incremento de la permeabilidad Aminas vasoactivas C3a y C5a Bradicinina Leucotrienos C4,D4,E4 PAF Sustancia P Quimiotaxis C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas Fiebre IL-1, IL-6, TNF Prostaglandinas Dolor Prostaglandinas Bradicinina Lesin tisular Enzimas lisosomales de neutrfilo Metabolitos del oxgeno xido ntrico

Membrana celular: Mosaico fluido

AINES

HISTORIA
1900 => Acido Saliclico y Aspirina 1949 => Fenilbutazona 1965 => Indometacina 1970-1980 => Ibuprofeno, Naproxeno. Diclofenaco, Ketoprofeno, Etodolac
ACCION: Analgesia, Antiinflamacin, Antipirticos.

HISTORIA
1985 90 => Nimesulide, Nabumetona, Meloxicam. 1990-2001 => Coxib: Celecoxib, Rofecoxib

Menores efectos secundarios y mortalidad.

Otras aplicaciones: Ca Colon, Alzheimer, displasia vejiga, Queratosis actnica.

En general, la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferentes. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Accin Farmacolgica Analgesia

AINE

Opioides

Lugar de Accin Eficacia Usos Clnicos

Preferente perifrica Moderada

Preferentemente central Intensa

Cefaleas, Dolores viscerales artralgias, mialgias o dolores intensos. o dolores moderados. 1.Antitrmica. Narcosis, sueo, 2.Antiinflamatoria. dependencia y 3.Antiagregante. tolerancia.

Otras Acciones

Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos Pirazolidindionas

Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona

Oxicams
Indolactico Actico Pirrolactico

Piroxicam y meloxicam
Indometacina Ketorolaco

Fenilactico

Diclofenaco
Naproxeno

Piranoindolactico Etodolaco Propinico

Antranlico
Nicotnico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles

cido mefenmico
Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol

Mecanismo de Accin de los AINES

DAO CELULAR
Fosfolipasa A

cido Araquidnico
Lipooxigenasa Ciclooxigenasa

Leucotrienos
Endoperxidos

Reacciones Alrgicas
PGF PGD PGI PGE2

Estmulo

Membrana Celular

Fosfolpidos

Fosfolipasa
Acido Araquidnico

AINE

CiclOXigenasa PROSTAGLANDINAS

INFLAMACION
DOLOR

Aspectos farmacocinticos comunes

Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2. Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina.

Interacciones de importancia
Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambos tipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin

Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto.
Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin,

t de eliminacin
Principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

Eliminacin
El principal mecanismo es la biotransformacin heptica. Algunas se eliminan por excrecin renal. Las molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Mecanismos de accin de los AINEs

Mecanismos perifricos
Mecanismos centrales

Mecanismos de accin a nivel perifrico

1) Bloqueo de prostaglandinas: A travs del bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la COX; la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica, en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su caracterstica no acdica.

Mecanismos de accin a nivel perifrico

2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos (fagocitosis), la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.

Mecanismos de accin a nivel perifrico

3) Estimulacin de la va del xido ntricoGMPcclico: La dipirona tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc.

Mecanismos de accin a nivel perifrico

4) Inhibicin de citoquinas Frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el FNT que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas.

Efectos centrales
Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC

Efectos centrales
Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninrgicas estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin.

Efectos centrales
La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.

INJURIA CELULAR
FOSFOLIPASA A2

Mod. de O. Ceraso

CORTICOIDES

ACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA REACCIONES ALRGICAS PGF2 PGD PGI PGE2 Sensibiliza NOCICEPTORES CICLOOXIGENASA
Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS

HISTAMINA

ENDOPEROXIDOS

AINES

KININOGENO

BRADIKININA FNT Estmulo nxico potente CITOCINAS

PGE AMINAS ADRENERGICAS

AMPC

GMPc

*DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC

+
Induce liberacin

OXIDO NITRICO

RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIN PERIFRICO

Algunos AINES actan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actan por medio de la va arginina-NO, por lo que son ms analgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpticas que estimulan el aumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean, actan inhibiendo el proceso inflamatorio.

Seguimos un poquito ms?....

Acciones farmacolgicas de los AINES

Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

AAS Ibuprofeno AAS dosis Paracetamol

AAS ( ) Ibuprofeno Paracetamol

Antiagregacin plaquetaria

D o l o r

F i e b r e

OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamacin crnica Inflam. Aguda leve

Ibuprofeno ( ) Excepto en pediatra Naproxeno
Accin larga

Situaciones particulares
Indometacina
Lumbalgia en EASN AR refractaria

Accin Corta

Prostaglandinas y su actividad fisiolgica

Prostaglandin a PGE2
Actividad/Propiedades Producida in varios organos, (ej, rion,tracto intestinal Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alrgicas Activacin plaquetaria agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo lisoen arterias y bronquios agregacion plaquetaria Vasodilatacin liberacin de renina en el rin

Thromboxan e A2

Prostacyclin (PGI2)

Otros roles fisiolgicos de las prostaglandinas en el SNC.

Estn involucradas en: El ciclo del sueo. La termorregulacin. El control de la liberacin de la hormona luteinizante. Pueden tener efectos anticonvulsivantes.

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y est predominantemente promoviendo prostaglandinas 1) a nivel gstrico preservando el mucus gstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago.
2) a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregacin evitando el sangrado excesivo. Todos conocemos la accin de el cido acetisaliclico cuando es ingerido durante el proceso menstrual.

Mecanismo de Accin
Acido Araquidnico
()
Glucocorticoides (Bloquean la expresin de ARNm)

COX-1
(Constitutiva)
() Estmago Intestino Rin Plaquetas AINEs

COX-2
(Inducible)

()

IECOX2
Foco de Inflamacin: Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales

ANALGSICOS, ANTITRMICOS Y ANTIINFLAMATRIOS

Mecanismo de accin Inibicin perifrica y central de la atividad de la enzima ciclooxigenasa y subsecuente diminuicin de la biosntesis de la liberacin de mediadores inflamatorios, dolor y fiebre (prostaglandinas).

AINEs
Mecanismo accin
Menbrana fosfolipidos fosfolipasa A2 Acido Araquidnico Lipooxigenasa Ciclooxigenasa AINEs (COX)

COX -1
estmago, intestino rin, plaquetas

COX-2
cel.inflamacin (diferentes rganos: rin, cerebro, hueso)

CONSTITUTIVA

INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

 En 1971, Sir John Vane reporta que la aspirina irreversiblemente inhiba la COX. Posteriormente Phil Needleman y colegas demuestran en 1988, la existencia de dos isoformas de la COX. El papel respectivo de estas dos isoformas, ahora comnmente llamadas COX-1 y COX-2.

. La COX-1, se expresa constitutivamente en una serie de rganos y tejidos, ejerciendo diversos efectos homeostticos o de mantenimiento del tracto gastrointestinal y del rin.
Primero, estas sustancias protegen la mucosa gastrointestinal y limitan la secrecin de cido gstrico. Segundo, regulan la hemodinamia renal y el equilibrio de agua y electrolitos. Tercero, estimulan la agregacin plaquetaria y por tanto, mantienen la hemostasis normal. Por otro lado, la COX-2 es considerada una enzima inducible, que responde a estmulos inflamatorios.

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Ciclooxigenasa
COX-1
Enzima esencial constitutiva Encontrada en la mayoria de clulas y tejidos. Producin de PGs para manutencin de las funciones fisiolgicas.

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Ciclooxigenasa
COX-2
formacin inducida procesos inflamatrio e interleucinas - IL1, IL2 e TNF prostaglandinas que mediam inflamacin, dolor y fiebre

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Prostaglandinas
FUNCIONES FISIOLGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS
estimulacin

de la agregacin plaquetria (TXA2) inibicin (PGI) relajamento vascular (PGE2, PGI) contracin (PGF, TXA)

contraccin bronquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relajamiento (PGE)

protecin de la mucosa gstrica (PGE1, PGI)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Las prostaglandinas
FUNCIONES FISIOLGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS

manutencin del flujo renal y regulacin del metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) induccin contraccin uterina (PGE, PGF2) produccin de fiebre (PGE2)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Prostaglandinas
APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS

estimulacin uterina: aborto entre 12a e 20a semana ductus arteriosus: recin nacido tracto gastointestinal: anti ulceroso agregacin plaquetaria: substituto de heparina impotencia masculina: corpos cavernosos inhibidores de los leucotrienos: asma

AINES. MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de ciclooxigenasa (COX1 y COX2): disminuye Pg, leucotrienos radicales libres, oxido ntrico, enzimas agregacin de neutrfilos funcin de linfocitos produccin de citoquinas agregacin plaquetaria Inhibicin de la destruccin de cartlago.

AINES. MECANISMO DE ACCIN CENTRAL

Analgesia comparable a los opioides Bloqueo hiperalgesia por accin espinal Alteracin en la funcin de receptores NMDA Niveles en LCR

AINES INDICACIONES
Dolor Inflamacin aguda o crnica Antiagregacin plaquetaria Enfermedades con compromiso del cartlago

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES Gastrointestinales: HVDA, Hepatopata, pancreatitis Cutneos: Alrgia Renales: IRA, Nefritis intersticial Hematolgicas: Citopenias SNC: Cefalea, vrtigo, delirium R Hipersensibilidad: Anafilaxis

FACTORES ASOCIADOS A TOXICIDAD DE AINES Dependientes del paciente Dependientes del medicamento

Seleccin de AINE y analgsicos segn riesgo de gastrolesin

(BMJ 1998, 312:1563, Ann Int Med J 1991; 115: 786)

Menor riesgo

Ibuprofeno, Paracetamol Diclofenaco, Dipirona Salsalato

Piroxicam Otros AINES

Mayor riesgo Riesgo intermedio

Ketoprofeno
Datos contradictorios Fenoprofeno Indometacina

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Classificacin de los AINES

Inibidores seletivos Inibidores no seletivos

de COX-1

de COX-1

inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos

de COX-2

de COX-2

aspirina

aspirina (altas dosis) indometacina piroxicam diclofenaco ibuprofeno

meloxicam etodolaco nimesulida salicilato nabumetona

celecoxib rofecoxib

naproxeno

Fuente: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Warfarina: PT Antihipertensivos: TA Diurticos: Accin Anticidos: Excrecin de salicilatos Metotrexate, fenitoina, digitalicos: Niveles del AINE: efecto techo

Ciclooxigenasas
COX-1
Constitutiva (permanece en el cuerpo constantemente) Relacionada con proteccin de mucosas gastrointestinales y agregacin plaquetaria

COX-2
Inducible (se encuentra en cantidades bajas normalmente) Se induce por estmulos inflamatorios Relacionada con inflamacin y dolor

Naproxeno
Derivado del cido propinico Bloquea la sntesis de prostaglandinas por medio de la inhibicin de ambas ciclooxigenasas, tanto COX-1 como COX2, sin factor de selectividad Tiene mejor tolerancia gastrointestinal que otros AINES

Diclofenaco
Derivado del cido fenilactico Muy alta eficacia clnica Bloqueo de prostaglandinas como Inhibidor no selectivo de la COX (inhibe tanto COX-1 como COX-2) Puede provocar malestar gastrointestinal y en algunos casos elevacin de Transaminasas

Meloxicam
Perteneciente a la familia de los Oxicams Bloquea la sntesis de algunas prostaglandinas, mediante el bloqueo preferente de la COX-2 (bloquea a ambas isoenzimas, pero preferentemente a la COX-2) Por lo tanto, la cantidad de molestias gastrointestinales es menor a la que recibe habitualmente manteniendo sus propiedades analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas

Celecoxib
Perteneciente a la familia de los Coxibs, es un inhibidor altamente selectivo de la COX-2 Dada su selectividad se podra esperar que sean menos las complicaciones gastrointestinales o cambios en la agregacin plaquetaria, adems de mayor efectividad para el componente inflamatorio, comparandolo con otros AINES no selectivos Algunos Coxibs han sido encontrados peligrosos por efectos adversos relacionados con trastornos cardiovasculares y algunas serias reacciones adversas cutneas. Sin embargo, el Celecoxib ha sido autorizado por la FDA para su utilizacin, manteniendo cautela con los posibles efectos cardiovasculares

AINES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

HIPERTENSIN ARTERIAL Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

CONTROLADA: AINES toxicidad NO CONTROLADA: Evitar - Analgesia

ALERGIAS
Salicilatos, sulfas Asma, rinitis
Evitar

ENFERMEDAD HEPTICA Y RENAL

Leve y Moderado -Ajustar dosis -COX selectivos -Mnimo tiempo Severo -Dialisis -Enfermedad terminal

OTROS FACTORES
MEDICAMENTOS Anticoagulacin Anticonvulsivantes
EMBARAZO Y LACTANCIA Evitar en primer y ultimo trimestre Mnimo tiempo y dosis