Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina Jose Mara Vargas Medicina Interna II

Br. Hernndez Maryln Clnica Mdica C

Discrasias de Clulas plasmticas

Son neoplasias linfoides de clulas B totalmente diferenciadas debido a la proliferacin monoclonal de clulas plasmticas secretoras de inmunoglobulinas (Ig) con el consiguiente aumento de sus concentraciones o de sus fragmentos en el plasma

Gammapata monoclonal de significado incierto (57%)

Mieloma Mltiple (19%) Amiloidosis primaria (13%) Macroglobulinemia de Waldenstrn (3%) Enfermedades de las cadenas pesadas

Gammapatas monoclonales, paraproteinemias o discrasias de clulas plasmticas

Mieloma Mltiple
Enfermedad neoplsica progresiva que se caracteriza por plasmocitomas en la mdula sea y por la sobreproduccin de una inmunoglobulina monoclonal completa (IgG, IgA, IgD o IgE) o de protena de BenceJones (cadenas ligeras o monoclonales libres).
El Manual Merck, Edicin del Centenario

Protena de Bence Jones: protena compuesta Jones exclusivamente por cadenas ligeras libres que se excretan por la orina

Mieloma Mltiple
Las clulas neoplsicas de la mayora de los mielomas mltiples secretan una molcula de Ig. homognea, completa o parcial, denominada componente M o paraprotena. Segn el tipo de componente M, se divide en: Tipo IgG, IgA, IgD, IgE e IgM Enfermedad de las cadenas ligeras: Variante del MM en la que solo se sintetizan cadenas ligeras o Orina Protenas de B-J Mieloma mltiple biclonal, en el que se secretan dos componentes M caractersticos (raro). Mieloma no secretor, sin secrecin de ningn componente M (1%)

Incidencia
En el 2004 se diagnosticaron 15270 casos de mieloma y 11070 personas fallecieron. La incidencia aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del diagnstico es de 68 aos. Aunque no se excluye su aparicin en edades ms tempranas Afecta mas a varones que mujeres e incide 2 veces mas en personas de raza negra que de raza blanca. Representa alrededor del 1% de todas las neoplasias en la raza blanca y de 2% en la raza negra, el 13% de todos los cnceres hematolgicos en personas de raza blanca y 33% en personas de raza negra.
Harrison. Principios de Medicina Interna. 16 edicin, Vol 1

NO SE CONOCE CON TOTAL CERTEZA LA CAUSA DEL MM, PERO SI ALGUNOS FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A SU APARICIN

Etiologa

Exposicin a la radiacin nuclear. Productos qumicos como el benceno y frmacos como la fenitona y sulfinpirizona. Predisposicin gentica. Ciertas ocupaciones: Granjeros, madereros, curtidores y personas expuestas a los derivados del petrleo. Estimulacin antignica mantenida. Altera funcin inmunorreguladora, a partir de cierta edad. Procesos crnicos (infecciones y enfermedades hepatobiliares).
Harrison. Principios de Medicina Interna. 16 edicin, Vol 1

Manifestaciones clnicas
Dolores seos: 70% espalda y costillas. Desencadenado por los movimientos y la tos. Dolor localizado y persistente sugiere fractura patolgico. Proliferacin de clulas tumorales y activacin osteoclstica Proceso osteoltico hipercalcemia Y tambin hay actividad osteoblstica Columna vertebral 66% Costillas 44%, crneo 41%, pelvis 28%, fmur 24%, clavcula 10% y escpula 10%.

Lesiones en sacabocados

 Predisposicin a enfermedades bacterianas: neumonas y pielonefritis. S. pneumoniae, S. aureus y Klebsiella pneumoniae en pulmon y E. coli y otras Gram- en rin. Hipogammaglobulinemia destruccin produccin de Acs normales Insuficiencia renal: 2 causa de muerte Obstruccin y lesin de los tbulos por cadenas ligeras o fracciones de ellas Rin de mieloma Glucosuria, aminoaciduria e incapacidad para concentrar y acidificar la orina Sindrome de Fanconi Hipercalcemia. Hiperuricemia Infecciones recurrentes.
Protena de Bence Jones y protena de Tamm-Horsfall rgidos, con aspecto "quebradizo"

 Anemia (80%): Infiltracin tumoral en la mdula sea e inhibicin de la hematopoyesis por factores producidos por el tumor. Debilidad y Astenia.

Hemorragias: Hemorragias Interaccin del componente M con los factores I, II, V, VII y VIII, lo que lleva a anomalas de la coagulacin.

 Sntomas neurolgicos: Colapso de columna vertebral compresin medular origina radiculopatas. La hipercalcemia produce letargo, debilidad, depresin y confusin mental. Sindrome de Hiperviscosidad: 5 o 6 Se define en funcin de la viscosidad relativa del suero en comparacin con la del agua. VN: 1,8 Sintomas. Cefalea, fatiga, trastornos visuales y retinopatas

Signos de hiperviscosidad en el fondo de ojo (etapa inicial): dilatacin y tortuosidad de arterias, hemorragias intrarretinales, edema papilar

Criterios diagnsticos
Plasmocitosis medular (>10%) Lesiones osteolticas Componente M en el suero, orina o ambos en forma de cadenas kappa o lambda

TRADA CLSICA

Si no hay lesiones seas el diagnstico se puede hacer cuando la plasmocitosis se asocia a un incremento progresivo del componente M.

Criterios diagnsticos
Criterios diagnsticos del mieloma mltiple (Segn la OMS) El diagnstico de mieloma exige, como mnimo, la presencia de un criterio mayor y otro menor, o tres criterios menores que deben incluir al menos, los dos primeros: A.- Criterios mayores: 1. Plasmocitosis medular (>30%) 2. Plasmocitoma en la biopsia 3.Componente M Suero: IgG > 3.5 g/dl, IgA > 2 g/dl Orina: Protena de Bence-Jones (BJ) > 1 g/24 horas.

Criterios diagnsticos
B.- Criterios menores: Plasmocitosis medular (10 30%) Componente M presente, aunque en menores cantidades Lesiones osteolticas Disminucin de las inmunoglobulinas normales (<50% de la normalidad): IgG < 600 mg/dl, IgA < 100 mg/dl, IgM < 50 mg/dl.

Conceptos
Plasmocitoma seo solitario: Es una lesin osteoltica nica sin plasmocitosis medular, que suele asentar en las costillas, vrtebras o en la pelvis. Suele evolucionar en un 70% de los casos a mieloma mltiple. Plasmocitoma extramedular: Afectan a las vas respiratorias altas en el 80% de los casos, entre otros los senos paranasales, la nasofaringe y las amgdalas palatinas. El 20% restante se da en otras partes blandas, como pulmones, mamas y ganglios linfticos. Solo en un 20% de los casos se observa la progresin hacia mieloma mltiple.

Diagnstico diferencial
Ser Mieloma Mltiple o GMSI
(+) Las GMSI son ms frecuentes que el mieloma, aparecen en el 1% de la poblacin de ms de 50 aos y en 10% de las personas mayores de 70 aos (-) < 10% de clulas plasmticasmalignas en m.o. No cancer < 30 g/L (3g/100 ml) de componente M. Constante Ausencia de protena de Bence-Jones en orina Ausencia de anemia Ausencia de Insuficiencia renal, lesiones osteolticas e hipercalcemia No requieren tratamiento

 Amiloidosis primaria: produccin anormal de Acs por las clulas

plasmticas. Infiltracin medular <30%, no existen lesiones osteolticas y proteinuria de Bence-Jones es escasa.

Macroglobulinemia de Waldenstrm: Proliferacin monoclonal

de clulas linfoides B secretoras de IgM. Sndrome de hiperviscosidad, anemia normoctica normocrmica. Afecta a individuos de edad avanzada. Fatiga, palidez, hepatoesplenomegalia y linfoadenopata. Produccin descontrolada de cadenas pesadas de Igs. Lesiones osteolticas. Infiltracin de m.o por clulas plasmticas atpicas e insuficiencia renal rpidamente fatal.

Enfermedad

de

las

cadenas

pesadas:

Osteoporosis y metstasis (pelvis, vertebras)

Plan de Trabajo

1. Hematologa completa Hb Hto VCM normal Anemia normoctica normocrmica HCM normal Plaquetas normal al inicio de la enfermedad, luego disminuyen Trombocitopenia Leucocitos normal al inicio de la enfermedad, luego disminuyen Leucopenia VSG > 100 mm/h Aglutinacin de los hemates que forman grumos y precipitan con rapidez. Creo q dijo que va en quimica pero no recuerdo bien. Sorry PT alterado 2. Frotis de sangre perifrica: hemates agrupados en pilas de monedas fenmeno de rouleaux

3. Qumica sangunea: Calcio srico Hipercalcemia [Protenas] Hiperproteinemia (10g/100ml) BUN Ac. rico. Hiperuricemia Compl. Renal por bloqueo de tbulos Creatinina Fosfatasa alcalina suele estar normal. -2 microglobulina srica : se correlaciona con masas de clulas de mieloma y supervivencias cortas. No se pide de rutina. Fibringeno Fsforo inorgnico: normal o LDH puede estar : mieloma de alta malignidad

5. Electroforesis de protenas (plasmticas y urinarias) Detecta la elevacin de las fracciones globulnicas Muestra un pico M alto, estrecho y homogneo capitel de iglesia(80%). Puede situarse en cualquier punto (2- ) Si son pacientes que solo sintetizan cadenas ligeras monoclonales libres presentarn hipogammaglobulinemia sin pico M. (20%)

Inmunofenotipo: La clula plasmtica representa el ltimo estadio de diferenciacin linfoide B caracterizado por la prdida de IgS de membrana y su adquisicin en el citoplasma. Los marcadores ms caractersticos de clula plasmtica son la expresin intensa del antgeno CD38 y la reactividad con CD138.

A pesar de su origen linfoide B, las clulas plasmticas suelen carecer, en el mieloma, de antgenos pan-B, especialmente CD19, a diferencia de las clulas plasmticas normales, que son mayoritariamente CD19 positivas. Otro marcador interesante es CD56 (tradicionalmente asociado a clulas NK), que est presente en una elevada proporcin de clulas mielomatosas, siendo negativo en los plasmocitos normales. Adems de CD56 la clula plasmtica expresa otras molculas de adhesin como B1 y B2, integrinas que facilitan su anclaje a la matriz de la mdula sea.
Farreras. Medicina Interna

6. Inmunoelectroforesis: Especialmente sensible para detectar concentraciones de componente M muy bajas con la electroforesis e identifica la clase de Ig del pico M en suero y orina. 7. Anisis de orina de 24 horas El examen determina la cantidad de protena excretada en la orina durante un da. Protena de Bence-Jones +: tambin puede aparecer en casos de cncer, linfomas Calciuria y fosfaturia ligeras.

9. Aspirado y Biopsia de mdula sea (Gold Standard) Abundantes clulas plasmticas inmaduras o clulas mielomatosas que pueden llegar a constituir el 70% del total celular. Forma ovalada con citoplasma basfilo. Ncleo redondo y excntrico.

10. Estudios de imagen a) Rx Principalmente Rx. de crneo se demuestran Las lesiones perforadas o en sacabocados

Rx de esqueleto especialmente de los hueso planos ricos en MO: lesiones lticas y de osteopenia Es necesario buscar una o mas fracturas en la columna vertebral.

10. Estudios de imagen b) Ganmagrama seo: Halo hipocaptante en relacin al tumor. La periferia es hipocaptante y el centro, muy hipercaptante.

c) RMN: Mtodo sensible para corroborar la compresin de la mdula o races nerviosas en pacientes con sindromes dolorosos

Etapificacin de Durie-Salmon
MIELOMA MLTIPLE EN ESTADO I
1. Estructura sea normal. 2. Calcio srico < 12 mg/dl 3. Hemoglobina superior a 10 g/dL. 4. Produccin baja de componente M indicada por: a. IgG inferior a 5.0 g/dL b. IgA inferior a 3.0 g/dL c. kappa o lambda de la orina inferior a 4 g/24 h.

Etapificacin de Durie-Salmon
MIELOMA MLTIPLE EN ESTADO II
1. 1-3 lesiones osteolticas 2. Calcio srico = 12 mg/dl 3. Hemoglobina: 8.5 10 mg/dl 4. Produccin moderada de componente M, dada por: a. IgG: 5 - 7 g/dL b. IgA: 3 - 5 g/dL c. kappa o lambda de la orina: 4 12 g/24 horas

Etapificacin de Durie-Salmon
MIELOMA MLTIPLE EN ESTADO III
1. Hemoglobina inferior a 8.5 g/dL 2. Calcio srico superior a 12.0 mg/dL 3. Ms de 3 lesiones osteolticas. 4. Produccin alta de componente M indicada por: a. IgG superior a 7.0 g/dL b. IgA superior a 5.0 g/dL c. kappa o lambda de la orina superior a 12.0 g/24 horas

Etapificacin de Durie-Salmon
Se usa la siguiente subclasificacin de estadios basada en los niveles sricos de creatinina: A. creatinina inferior a 2.0 mg/dL B. creatinina superior o igual a 2.0 mg/dL Donde la supervivencia media en meses es: IA 61 IIIA 30 IIA, B 55 IIIB 15 Subdivision basada en los niveles microglobulina: < 0,0004 g/L (<4 g/ml) I 43 > 0,0004 g/L (>4 g/ml) II 12 sricos de 2-

Factores asociados a un peor pronstico

IL-6 : es un factor de crecimiento autocrino, paracrino o de ambos para las clulas de mieloma por tanto se asocia a una forma mas agresiva de la enfermedad. LDH : refleja dao tisular Anomalas citogenticas 2-microglobulina: refleja actividad de las clulas neoplsicas y disminucin de su expresin renal

PRESENTACIN DE UN CASO CLNICO

Complejo Metropolitano Dr. Arnulfo Arias Madrid Septiembre del 2005 Paciente masculino de 61 aos, que acude el 28/08/05 con historia de aprox. cuatro meses de evolucin, caracterizada por debilidad generalizada, astenia, adinamia y edema progresivo de miembros inferiores, aumento del permetro abdominal, y disnea de moderados esfuerzos. Fue admitido a cargo de Nefrologa con diagnstico de insuficiencia renal aguda y anemia secundaria. Durante su estancia intrahospitalaria presenta marcado deterioro de las pruebas de funcin renal, con elevacin progresiva de la creatinina asociada a sndrome urmico y retencin de volumen, por lo que es llevado a hemodilisis. El 31/08/05 inicia con cuadro de dolor lumbar intenso no irradiado, asociado a elevacin de los niveles de calcio srico y bicitopenia (anemia y trombocitopenia)

Resumen de datos positivos

Interrogatorio por aparatos y sistema: General: el paciente refiere astenia y adinamia de cuatro meses de evolucin (ver enfermedad actual). Niega fiebre o prdida de peso. Cardiopulmonar: Refiere historia de ortopnea progresiva de cuatro meses de evolucin (ver enfermedad actual). Corazn: Refiere historia de edema progresivo de extremidades inferiores de cuatro meses de evolucin (ver enfermedad actual). Piel: afirma ictericia de cuatro meses de evolucin. Niega otras alteraciones

 Antecedentes Familiares: Padre: cardiopata isqumica cerebrovascular. Madre: asma.

enfermedad

Ocupacin: Acomodador de cajas. Niega exposicin a contaminantes.

EXAMEN FSICO: PA: 130/90.FR: 16xFC: 80xTemp: 37.2C Ojos: Tinte ictrico en ambas escleras, sin hemorragias. Fondo de ojo sin alteraciones. Extremidades: edema de miembros inferiores 2+. Piel: tinte ictrico leve. No se observan otras lesiones.

Laboratorios: Hematologa completa

28/08/05 13/09/05

Leucocitos 10 700 Glbulos Rojos2.2x106 Hemoglobina 7.2 g/dL Hematcrito 21.5% VCM 98 HCM 32.8 CHCM 33.5 Plaquetas 149x103 Neutrfilos Linfocitos Monocitos 68% 22% 7.0%

6 500 2.89X10
6

Sindrome Anmico Bicitopenia

9.1g/dL 26.5% 91.9 31.5 34.3 159X103 47.2% 24.0% 20.7%

Laboratorios: Qumica sangunea.

28/08/0513/09/05

Creatinina Nitrgeno de Urea Sodio Potasio Cloro Calcio Fsforo inorgnico Magnesio Protenas totales Albmina Globulina Rel.

12.7 78.3 136 4.9 96 10.9 8.0 2.4 8.1 4.6 3.5 1.3

14.8 59.1 132 6.4 91 11.2 7.9 2.5 8.2 4.1 3.7

Insuficiencia renal aguda Hipercalcemia

Mieloma Mltiple

Laboratorios: 30 de agosto de 2005: urinlisis Aspecto: amarillo turbio protenas: 1+ nitritos: negativo bacterias: pocas 31 de agosto de 2005: urocultivo Muestra crecimiento de Enterobacter aerogenes sensible a Ciprofloxacina.

Pruebas de gabinete 31 de agosto de 2005: ultrasonido renal Muestra leve prominencia de las pirmides en ambos riones de predominio izquierdo. 7 de septiembre de 2005: Biopsia renal Nefritis intersticial 8 de septiembre de 2005: radiografa AP de la regin lumbosacra Se observan cambios degenerativos osteoartrsicos en el borde anterior del tercer y cuarto cuerpos vertebrales, adems de esclerosis de las facetas articulares entre L4 y S1. 8 de septiembre de 2005: biopsia de mdula sea Impresin diagnstica: mdula sea con cambios megaloblsticos de la serie roja y blanca e infiltracin de clulas plasmticas mayor de 40%.

Interconsultas 9 de septiembre de 2005: interconsulta a Hematologa para evaluacin y recomendaciones. Ante los resultados de la biopsia de mdula sea, y el cuadro de dolor lumbar intenso, asociado a niveles de calcio srico relativamente alto y anemia, el servicio de Hematologa decide trasladar al paciente a su cargo por sospecha de Mieloma Mltiple. 12 de septiembre de 2005: Interconsulta a Neurologa El paciente presenta temblores de reposo y parestesias en muslo derecho, asociado a dolor lumbosacro intenso, por lo que se consulta a Neurologa para consideraciones de realizar resonancia magntica. El servicio de neurociruga aprueba la resonancia magntica por considerar que existe una compresin medular lumbar.

Diagnstico Diferencial: Mieloma mltiple:El paciente se encuentra dentro del mltiple: rango de edad con mayor incidencia de mieloma mltiple, presenta sndrome anmico, dolor seo, y ausencia completa de visceromegalias o adenopatas. Adems, la biopsia de mdula sea demuestra un infiltrado con clulas plasmticas muy sugestivo del diagnstico. Amiloidosis primaria: (+) Afecta principalmente a varones entre 60 70 aos. (-) El paciente muestra una infiltracin de mdula sea por clulas plasmocitarias, no compatible con el diagnstico de amiloidosis primaria.

Diagnstico Diferencial: Leucemia linfoctica crnica (LLC): Se da principalmente en individuos de edad media y avanzada y la frecuencia aumenta con la edad.Al examen fsico se presenta esplenomegalia (30-40%) y hepatomegalia (20%), sndrome anmico y petequias. En este desorden el conteo de linfocitos en sangre es mayor o igual a 5000/mm3 con un inmunofenotipo caracterstico (CD5 y CD 23 positivas en clulas B). Macroglobulinemia de Waldenstrm: Su principal Waldenstrm manifestacin es el sndrome de hiperviscosidad, con evolucin clnica similar al mieloma mltiple. El paciente no presenta adenopatas ni visceromegalia, y la radiografa de la regin lumbar demuestra lesiones osteolticas, lo que descarta el diagnstico.

Diagnstico clnico

Tal cual a la Dra. Castro chicas, se acuerdan?, observan hasta lo mas mnimo!! Jajaja Eso indica q es A1!!! ;)

1. Insuficiencia renal aguda secundaria a

Mieloma Mltiple IIIB. 2. Infeccin de vas urinarias.

Referencia: Telmeds.net Portal de Informacin Mdica y Cientfica de Panam