Sunteți pe pagina 1din 85

DEFINITIE

Sindrom clinico-patologic avand multiple etiologii, caracterizat prin inflamatia


cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza
hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni.
CLASIFICARE ETIOLOGICA
HC virale tip B / B+D / C
Hepatita autoimuna (HAI)
Hepatita medicamentoasa
Hepatite asociate cu deficite metabolice
Boala Wilson
Deficitul de alfa 1-AT
Hepatita criptogenetica (idiopatica)

In definirea hepatitei cronice nu intra:


ciroza biliara primitiva (PBC)
colangita sclerozanta (PSC)
colangita autoimuna

Acestea pot prezenta aspecte clinice si histologice de hepatita cronica


Printre cauzele de hepatita cronica este inclus in mod impropriu alcoolul,
care provoaca o hepatita progresiva cu particularitati histologice diferite de
hepatitele cronice.
HEPATITE VIRALE
Transmitere
“Infectioasa” A E Enterica

HEPATITA “NANB”
VIRALA C
Transmitere
“Serica” B D Parenterala

Virusuri hepatitice F,G…


Coxackie, EBV, CMV, arbovirusuri
NOUA TERMINOLOGIE
Se recomanda precizarea obligatorie a etiologiei care sa permita aplicarea
tratamentului specific.
Biopsia hepatica este in continuare utilizata pentru determinarea gradului
de activitate si a stadiului in care se afla hepatita, astfel incat diagnosticul
final va include:

ETIOLOGIA
GRADUL
STADIUL bolii.
Gradul
- apreciaza activitatea necroinflamatorie
- defineste severitatea bolii
Stadiul
- reflecta extinderea fibrozei
-indica progresivitatea bolii.

Pe mai multe biopsii seriate de la acelasi pacient, gradul HC poate creste


sau scade, in timp ce stadiul HC este de obicei, dar nu invariabil, progresiv.
Este necesar un sistem de scor semicantitativ ca argument ajutator in noua
clasificare, de evaluare numerica a modificarilor histologice.
SISTEME DE SCOR SEMICANTITATIV PENTRU HEPATITELE CRONICE
Knodell et al. 1981
Scheuer 1991
Ludwig 1993
Bianchi si Godat 1994
Ishak et al. 1995

Knodell et al. 1981


* Inflamatie periportala
cu sau fara bridging necrosis 0 - 10
* Degenerare intralobulara
si necroza focala 0-4
* Inflamatie portala 0-4
* Fibroza 0-4
* TOTAL 0-22
Ishak et al. 1995
* Hepatita de interfata
periportala sau periseptala 0-4
* Necroza confluenta 0-6
* Necroza focala, apoptoza
si inflamatie focala 0-4
* Inflamatie portala 0-4
* Fibroza/ciroza 0-6
•PUNCTAJ MAXIM POSIBIL 24

Grupul francez METAVIR


Necroza parcelara periportala sau periseptala ( PMN) 0-3
Necroza lobulara focala 0-2
Inflamatia portala sau septala 0-3
Fibroza in spatiile porte 0-4
Steatoza 0-3
GRADUL – se masoara prin Indexul de Activitate Histologica (HAI) ce
insumeaza scorurile leziunilor necro-inflamatorii, dupa cum urmeaza:

HAI Grad
1-3 HC minima
4-8 HC usoara
9-12 HC moderata
13-18 HC sevara

STADIUL – este dat de scorul fibrozei:

Scor Stadiu
0 Absenta fibrozei
1 Fibroza usoara
2 Fibroza moderata
3 Fibroza severa
4 Ciroza
MANIFESTARI CLINICE COMUNE
Hepatitele cronice realizeaza un tablou clinic comun, cu anumite particularitati
in functie de etiologie. Boala poate fi asimptomatica mult timp.

Subiectiv:
sd. asteno-adinamic
sd. dispeptic de tip dispepsie gazoasa sau de staza, inapetenta, intolerante
alimentare
hepatalgii postprandiale sau de efort

Obiectiv:
hepatomegalie cu consistenta de organ sau usor crescuta, cu suprafata
neteda, sensibila
frecvent splenomegalie
posibil: icter, sd. endocrin (stelute vasculare), manifestari hemoragipare
(purpura, echimoze)
INVESTIGATII PARACLINICE
1. Sd.de citoliza:
Transaminaze (TGO, TGP, LDH, Sideremie)
2. Sd. de colestaza
Bilirubina T, D, I
F. Alc.
GGT
LAP
5NT
3. Sd. hepatopriv
Albumina, TQ, Colinesteraza
4. Sd. inflamator-imunologic
Gamaglobuline, Imunograma
Auto Ac.
5. Sd. mezenchimal
Tymol
6. Analize pt. depistarea etiologiei
Markerii virali
Sideremie
Cupremie, Cuprurie, Ceruloplasmina
Alfa 1 - AT
7. Teste imagistice
8. Punctie biopsie hepatica
Virusul hepatitei B:
hepadnavirus ce contine ADN (atat dublu, cat si monocatenar)

Structura
-anvelopa externa unde este expus AgHBs (mic, mijlociu, mare)
-nucleocapsida interna ce contine AgHBc, AgHBe (rezultat prin clivajul
AgHBc), ADN viral, ADN polimeraza
-antigene implicate in sinteza de ADN si in aparitia cc. hepatocelular

Genomul VHB:
-gene ale proteinelor structurale
-gene pentru AND polimeraza
-gena pentru AgHBx
-Regiunea pre-S din genom  proteinele
pre-S apartinand AgHBs, cu rol in atasarea
virusului de hepatocit.
-Regiunea pre-c din genom  AgHBc

Fig.1: Structura VHB


CICLUL REPLICATIV VHB
Dupã completarea secventei spirei scurte, pe matrita ADN ds se sintetizeazã o copie ADN circularã relaxatã
(DNAccc - DNA closed covalent circular) care este transferat în nucleu în formã episomalã, neintegratã
cromozomial. Pe acest ADN se sintetizeazã un ARN relaxat, numit ARN pregenomic. Acesta serveste fie ca
ARNm pentru sinteza proteinelor virale, fie ca matritã pentru reverstranscriptaza care va sintetiza genomul
progen.

ADN partial ds
Particule subvirale
Virion VHB infectios

ER
Citoplasma
Completarea spirei
scurte de catre ADN
polimeraza virala
ADNss- HBeAg
ARN m
HBsAg
pregenomic incapsidat
HBcAg

cccDNA mRNA Precore/core


cccDNA, covalently closed Nucleu Hepatocyte
circular DNA
Caracteristic pentru VHB este sinteza
disproporþionatã între particulele virale complete
Adaptat dupa Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373. (particulele Dane) cu genom ( 108 ) si cele vide (1014).
Semnificatia clinica a markerilor VHB
AgHBs
prezent in infectia acuta sau cronica
persistenta > 6 luni indica cronicizarea
exista atat in ser cat si in hepatocit

Ac. Anti-HBs
indica imunitatea

AgHBc
nu exista in forma circulanta
poate fi detectat prin PBH

IgM anti-HBc
crescut in infectia acuta / acutizari ale infectiei cronice

Markeri ai replicarii virale si ai infectivitatii:


- AgHBe, AND viral, AND-polimeraza

Virusuri mutante:
1. Mutatii in regiunea pre-c  inhiba expresia AgHBe  pacienti infectati
2. sunt AgHBe (-), desi pot fi infectanti
Tabel I: Interpretarea prezentei Ag si Ac in hepatita cronica B

TEST REZULTAT INTERPRETARE

Ag. HBs - Susceptibil la infectie / Neinfectat


Ac. HBc -

Ag. HBs + Infectie acuta sau cronica


Ac. HBc + sau -

Ag. HBs + Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste 6


Ac. HBc + luni), foarte infectios
Ac. HBs -
Ag. HBe +

Ag. HBs + Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste 6


Ac. HBc + luni), mai putin infectios sau infectat cu virus
Ac. HBs - mutant
Ag. HBe -
Patogenie
VHB nu este direct citopatic. Afectarea hepatica este cauzata de raspunsul
imun celular  distructia hepatocitelor infectate care exprima antigene ale
VHB la suprafata lor.

EPIDEMIOLOGIE
Prevalenta infectiei cronice cu VHB:
< 2%: America de Nord, Europa de Vest, Australia, Noua Zeelanda, Partea
de sud a Americii de Sud
2-7%: Europa de Est, Fosta Uniune Sovietica, Asia Centrala, Japonia, Israel,
Partea de nord a Americii de Sud
8-15%: Asia de sud-est, China, Orientul mijlociu, Africa
6,5%: Constanta (donatori sgv.)

Mod de transmitere:
sange sau produse sangvine
contact sexual
droguri i.v.
mama-fat
Riscul de a dezvolta hepatita acuta B dupa un contact infectant depinde de:
-marimea inoculului
-starea de infectivitate a inoculului (prezenta sau nu a markerilor de replicare
virala si de infectivitate)
La adult, infectia cu VHB determina o hepatita acuta care nu are o expresie
clinica in 60-70% dintre subiectii infectati. Restul pacientilor fac forme
simptomatice care sunt de obicei autolimitate si rareori pun probleme
deosebite.

Probabilitatea cronicizarii dupa HA tip B:


90% la nastere
5-10% la adulti
la adulti, c.m.m. cazuri apar la pacienti fara HA clinic recunoscuta in
antecedente

Infectia cronica cu VHB poate imbraca formele:


Hepatita cronica B (de diferite grade histologice)
Purtatori cronici asimptomatici de AgHBs
- aproximativ 10-30% din HC tip B progreseaz catre ciroza, desi acest fapt
este de obicei insidios si poate dura 5-20 ani. Ceilalti realizeaza seroconversia
partiala si raman purtatori de AgHBs.
Pe fondul cirozei sau la purtatori se dezvolta intr-o proportie nedeterminata
carcinom hepatocelular.
Fig.2: Evolutia markerilor virali dupa infectia acuta
HEPATITA CRONICA B

DEFINITIE:
Inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea
fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential
evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB.

Gradul afectarii hepatice = variabil


absent - purtatori asimptomatici
usor – (HC persistenta)
sever – (HC activa)
Manifestari clinice
- spectru clinic variabil: infectie asimptomatica ==> afectare severa
- debut insidios
- oboseala
- stare de rau, inapetenta
- icter intermitent / persistent
- complicatii:
-CH (ascita, edeme, HDS prin efractie de varice, E-p hep, hipersplenism),
Cc. Hep.
-depunere de CIC extrahepatic (artralgii, artrite, purpura, GN, vasculita
generalizata - PAN)

Manifestari paraclinice
Sd. de citoliza: TGP, TGO
Sd. de colestaza: Bilirubina, FA
Sd. hepatopriv: hipoalbuminemie, prelungirea TQ
Sd. imunologic: H.gamaglobulinemie, AutoAc. (dar nu asa frecventi ca in HAI)
Markeri virali
PARTICULARITATI:
anamneza (expunere virala)
manifestari clinice variabile
hepato +/- splenomegalie
aminotransferaze crescute
AP: “ground glass hepatocytes”-(hepatocite “in sticla mata”)

CRITERIU DE DIAGNOSTIC:

SEROLOGIE VHB POZITIVA


(AgHBs, Ag HBe, AND-VHB)

Tratament

Tratamentul igieno-dietetic include măsuri complexe : repaus fizic, psihic


dietă echilibrată şi folosirea de alimente proaspete, dietetice şi bogate caloric,
după testarea toleranţei individuale. Se vor evita conservele, alcoolul,
condimentele şi automedicaţia. Este necesară dispensarizarea şi suport
psihologic.
Interferon alfa 2a, 2b sau N 5-10 MUx3/săptămînă, subcutanat sau
intramuscular, 16-24 săptămîni.
In caz de eşec, recidivă sau factori predictivi de ineficienţă se pot folosi:
- Thymozina (hormon timic)
- Interleukina 2, Interleukina l2.
-Analogi nucleozidici generaţia II (Lamivudina 100 mg/zi oral,
1-2 ani)(monoterapie sau în combinaţie cu interferon)
- Interferon beta
Rezultat: seroconversia in 40% cazuri; concomitent: ameliorare histologica.
Recaderile sunt rare (1-2%).

Complicatii ale terapiei cu interferon: sd. pseudogripal, supresie


medulara (L-p, Tb-p), labilitate emotionala (iritabilitate, depresie), reactii
autoimune (tiroidita autoimuna), diaree, alopecie etc.

Corticosteroizii – contraindicati

Transplant hepatic - la pacientii in stadiu terminal


Evolutia hepatitei B in functie de varsta
100 • Incubatie: medie 75 zile (45-180) 100
Infectia cronica (%) Infectia Simptomatica (%)
• Icter: <5 ani, <10%
80 >5 ani, 30%-50% 80
• Infectia cronica <5 ani, 30%-90%
>5 ani, 2%-10%
60
Mortalitate prematura : 15%-25% 60
• Cronicizare
datorita bolii hepatice cronice
40 40
.5%-1%
20 20
Simptomatologie

Varsta la achizitia infectiei


0 0
nastere 1-6 luni 7-12 luni 1-4 ani Copii mari si adulti
VACCINARE – Engerix B (SKB) 0 – 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug).
IG SPECIFIVCE ANTI VHB- la 48 ore de la expunere; nou nascuti
mame AgHBs/Ag HBe pozitive.
 ALTE MASURI– Triaj donatori, precautii universale
Evolutia Hepatitei B
400 milioane infectii
cronice
500 000- 1 milion decese/an
10% HIV/ HBV coinfectii

1. Hepatita cronica persistenta – asimptomatica


2. Hepatita cronica Activa – simptomatica
3. Ciroza hepatica
4. Carcinom Hepatocelular
Prevalenta 2 miliarde de infectii curente sau
hepatitei B cronice vindecate
4 milioane infectii acute/an
300-400 milioane infectii cronice
25% decedeaza datorita cirozei sau CHP - 1 m
decese~/an
930, 000
din cauzele de CHP ~ 2 million Asians
60-80%Europeans

OMS global-VHB a 10-a cauza de


mortalitate
~ 400,000 VHB este al doilea agent carcinoge
South Americans
tutun
HBsAg Prevalence VHB este de 100 ori mai contagios
> 8% - High
2-8% - Intermediate ~ 350,000
< 2% - Low Africans
Numarul imigrantilor pe fiecare continent intre 1996-2006

Centers for Disease Control. Hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/hepatitis. 2008. Mahoney FJ. Clin Microbiol Hepatitis
WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC. Epidemiolo
of vaccine-preventable diseases. The Pink Book. 8th ed. 4. CDC. MMWR. 2001;50:RR-11
Hepatita cronica TIP B+D
HDV = virus defectiv care necesita prezenta HBV pentru replicare (foloseste
proteinele de suprafata ale HBV pentru invelisul virionului delta)

DEFINITIE - HEPATITA CRONICA B+D:


Inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea
fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential
evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB si D

Dg. infectiei - detectarea HDV-RNA sau AgHD in ser sau in tesutul hepatic;
screening: Anti-HDV seric.

Gravitatea infectiei cu HDV depinde de momentul infectiei:


coinfectia cu HBV / HDV ==> infectia acuta are curs variabil; cronicizare in
2% cazuri
suprainfectia HDV la un pacient deja infectat cu HBV ==> infectie ac. severa
cu HDV; cronicizare = 70-80% pacienti

Manifestari clinice + paraclinice = similare cu HC tip B


De regula este o HC activa + / - ciroza
Evolutia HC tip D poate fi foarte rapida
VIRUSUL HEPATITEI
DELTA = virus
DEFECTIV

 antigen HBsAg

RNA HDV

1977 – Mario Rizzetto


Coinfectie VHB - VHD
BOALA ACUTA SEVERA
RISC SCAZUT DE CRONICIZARE
Simptome PROFILAXIA HEPATITEI B

ALT crescute

Titru
Ac anti-HBs
IgM anti-HDV +
IgM anti HBc

HDV RNA
AgHBs; Ac anti-VHD totali
ADN VHB

Timp dupa expunere


SUPRAINFECTIA VHB - VHD
BOALA ACUTA ?
RISC CRESCUT DE CRONICIZARE
IN FORME SEVERE
Icter TRATAMENT VHB/REDUCERE
RISC TRANSMITERE VHD
Simptome

ALT
Titru Ac Totali anti-HDV
anti HBc IgG

ARN VHD
AgHBs

IgM anti-HDV

Timp dupa expunere


PARTICULARITATI
anamneza (expunere virala)
manifestari clinice variabile
hepato +/- splenomegalie
aminotransferaze crescute
elemente de insuficienta hepatica

CRITERIU DE DIAGNOSTIC:
SEROLOGIE VHD+VHB POZITIVA

Tratament: imprecis definit


Interferon alfa in doze mari (9 M.U. x 3 / sapt., 16-24 saptamani)
Rezultat: pana la 50% cazuri raspuns sustinut
- CS: contraindicati
- Transplant hepatic: in stadiul terminal
HEPATITA CRONICA VIRALA TIP C

Virusul hepatic C
identificat in 1989
este raspunzator de 90% din hepatitele posttransfuzionale NANB

Structura:
virus ARN monocatenar din fam. Flaviviridae
anvelopa lipidica
mai multe tipuri cu raspandire diferita, raspuns terapeutic diferit

Depistarea (diagnosticul) infectiei:


Ac. AntiVHC (ELISA generatia a II-a, III-a, RIBA generatia a II-a, III-a)
ARN viral (PCR)

Cai de transmitere si grupe de risc:


parenteral
sexual (rar)
perinatal (rar)
intrafamilial (?)
DESCOPERIREA VHC 1989- Clonare molecularã- Choo Q-L., Science
244, 359-362
Prevalenta infectiei:
Europa de Nord, SUA: 0-1,6%
Europa de Sud, Asia: 0-1,9%
Africa: 1,7-5,2%

Hepatita acuta C:
in general asimptomatica
risc de cronicizare > 60%  din care 40-60% vor dezvolta CH in 7-20 ani 
din care 20% vor face Cc. Hepatic.

DEFINITIE:
Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asocie
cu ciroza hepatica
Cronicizare dupa hepatita acuta C > 60% cazuri.
Multe cazuri identificate la pacienti asimptomatici, fara istoric de HA.
Dintre pacientii asimptomatici cu Ac. anti-HCV +, chiar cand transaminazele
sunt normale, 30-50% au aspect de HC pe PBH.
HC tip C tinde sa aibe o evolutie foarte lenta si insidioasa.
MANIFESTARI CLINICE
- similare cu cele descrise la HC tip B
- oboseala = c.m. frecvent simptom
- icterul = rar
-complicatiile extrahepatice = mai rare, cu exceptia crioglobulinemiei mixte
“esentiale“

MANIFESTARI PARACLINCE
- similare cu cele descrise la HC tip B
-transaminazele au o evolutie mai fluctuanta (caracteristica) si au valori mai
mici
-Auto Ac. (anti-LKM)

PATICULARITATI:
anamneza (expunere virala)
manifestari clinice variabile, indolente
hepato +/- splenomegalie
aminotransferaze +/- crescute
AP: modificari inflamatorii blande, steatoza, colangita non-supurativa,
agregate limfoide
CRITERIU DIAGNOSTIC:

SEROLOGIE VHC POZITIVA:


Ac anti-VHC, ARN-VHC (RT-PCR)

Overlap HAI
Imunodeprimati
anti-VHC negativi+anamneza evocatoare

TRATAMENT
-Interferon alfa, 3 M.U. x 3 / sapt, 48 saptamani sau terapie de inducţie
INT 10 MU zilnic l2 zile, apoi terapie de întreţinere 48 de săptămîni.
Raspuns: 50% cazuri ==> recaderi = 50% ==>
Raspuns sustinut = 25% cazuri
Se preconizează terapia combinată Interferon alfa+ Ribavirină 10 mg/kgc/zi
în 2 prize orale pe toată durata Interferonului. Răspunsul combinaţiei este
mai bun şi durabil (chiar pentru genotipul 1b), care răspunde mai slab la
interferon. Genotipul lb (Simmonds) domină epidemiologic în ţara noastră
- CS = contraindicati
- Transplant hepatic: stadiile terminale
HEPATITA CRONICA CU ETIOLOGIE VIRALA MIXTA
DEFINITIE
Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/
asociere cu ciroza hepatica

PARTICULARITATI
Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala
manifestari clinice variabile,
aminotransferaze crescute,
his: infiltrat inflamator
modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale

CRITERIU DIAGNOSTIC:

SEROLOGIE POZITIVA PENTRU ASOCIEREA VIRALA (VHB+VHC+VHD;


VHB+VHC)
HEPATITA AUTOIMUNA
DEFINITIE
Inflamatie idiopatica predominant periportala determinata de pierderea
tolerantei imune pentru antigene tisulare hepatice autologe, asociata, de
regula, cu hiper-gamaglobulinemie si prezenta autoanticorpilor, cu raspuns
favorabil la tratamentul imunosupresor.Afectiune cronica, caracterizata prin
inflamatie si necroza hepatocelulara, de obicei si fibroza, ce tinde sa
progreseze catre CH si I. Hep.

Alte caracteristici:
H.gamaglobulinemie si Auto Ac. Specifici
predomina la femei
raspunde la tratament imunosupresor
teren genetic (HLA B8, DR 3 sau DR4)
absenta infectiei virale
PARTICULARITATI:
sex feminin
conditii extrahepatice autoimune asociate
absenta Ag HBs
anamneza negativa pentru etanol, droguri hepatotoxice, afectiuni metabolice
genetic-determinate
icter, febra, hepatosplenomegalie
gamaglobuline crescute
aminotransferaze crescute
AP: infiltrat plasmocitar, “rozete”
CRITERIU DE DIAGNOSTIC:

PREZENTA AUTOANTICORPILOR
TIP 1 (“lupoida”): ANA, SMA
TIP 2 - 2a: anti-LKM I
- 2b: anti-LKM1+anti-HCV (5%)
OVERLAP HCV
TIP 3: anti-SLA
TIP 4: anti-LKM III+anti-HDV
OVERLAP HDV
CLASIFICAREA HAI - in functie de tipul de Auto Ac.
HAI tip I:
HAI clasica (femei tinere, H.gama-globulinemie marcata)
Ac. Anti Nucleari (AAN)
Ac. Anti fibra musculara neteda
Se poate asocia si cu alte boli autoimune
Raspund bine la tratamentul imunosupresor (Prednison  Imuran)

HAI tip II:


IIa.
Ac. Anti LKM 1
Ac. Anti “liver cytosol” 1 (10-20%)
Raspund bine la tratamentul cu steroizi

IIb.
Titru mic de autoAc.(LKM ?)
Ac. Anti “liver cytosol” 1 absenti
Ac. Anti GOR prezenti
Se asociaza cu infectie cu virus C
Nu raspund la tratamentul cu steroizi
Raspund la tratamentul cu interferon
HAI tip III:
Ac. Anticytosol prezenti (=SLA)
Raspunde la tratamentul cu corticoizi
Are multe caracteristici comune cu HAI tip I
HAI tip IV:
Ac LKM3 + antiHDV (suprapunere Hepatita D)
Cauza bolii: necunoscuta.
Mecanismul patogenic: autoimunitatea.

IMUNOPATOGENEZA
mec. imun celular (procesele intrahepatice)
mec. imun umoral (procesele extrahepatice: artralgii, artrite, vasculite
cutanate, GN)
SIMPTOMATOLOGIE
- in general similara cu cea din HC virale
- debut insidios / abrupt
-femeie cu HAI, tanara + H.globulinemie marcata + AAN = hepatita
“lupoida“ (alte manif. autoimune = frecv.)
- oboseala, anorexie, amenoree, artralgii, icter - frecvent
-artrite, eruptii maculopapulare (inclusiv de tip vasculitic), eritem nodos,
colita, pleurezie, pericardita, anemie, azotemie, sd. sicca (keratoconjunctivita,
xerostomie) - ocazional
-uneori se prezinta cu complicatii ale CH: ascita, edeme, E-p, H.splenism,
coagulopatie, sangerare variceala
-alte boli autoimune: tiroidiene, AR, sd. Guillain-Barre, lichen plan, sd.
CREST, PTI
PARACLINIC
similar cu HC virale
multi pacienti au Bilirubina, FA, Globuline = N
in alte cazuri
Cresterea AST, ALT = 100 - 1000 u.
Bilirubina = 3 - 10 mg/dl; cresterea FA
hipoalbuminemie; TQ adeea perlungit
H.gamaglobulinemia (> 2.5 g/dl) = frecventa
FR, CIC = frecvente
Auto Ac.
EVOLUTIE
- variabila (remisiuni si exacerbari spontane)
-la pacientii cu leziuni histologice limitate (80% cazuri) (ex: piecemeal
necrosis fara bridging), progresiunea catre CH este limitata
-la pacientii cu HC activa severa (20% cazuri), simptomatica, cu
transaminaze > 10xN, Hgamaglobulinemie marcata, leziuni histologice
“agresive“ - bridging necrosis sau colaps mmultilobular, ciroza), mortalitate
la 6 luni = 40% (in absenta terapiei)
Decesul survine prin: I.Hep., coma hep., sangerare variceala, infectii
intercurente
TRATAMENT
- CORTICOTERAPIE
raspuns: ameliorare clinica, biochimica si histologica;
scaderea Mo. (80% cazuri).
Prednison.
Initial: 20 mg/zi
sau
60 mg/zi cu scadere progresiva in decurs de 1 luna pana la 20 mg/zi
Durata terapiei = 12 - 18 luni
Dupa intreruperea terapiei, recaderi = 50% cazuri
Majoritatea pacientilor necesita doze de intretinere pe timp nelimitat.

Alternativa:
Prednison (30 mg/zi) + Azathioprina (50 mg/zi), 18 luni
Avantaj: scaderea RA ale CS-terapiei
Azathioprina singura nu este eficace in obtinerea remisiunii.

Transplant hepatic: in stadiile terminale


HEPATITA CRONICA NECLASIFICABILA CA VIRALA/AUTOIMUNA

DEFINITIE
Inflamatie cronica determinata viral sau autoimun, fara a se putea distinge
elementele de diagnostic caracteristice celor doua afectiuni
“criptogenetica”?
posibil alte virusuri (VHG)?

PARTICULARITATI
Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala
manifestari clinice variabile,
aminotransferaze crescute,
histologic: infiltrat inflamator
modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale

CRITERIU DE DIAGNOSTIC:
SEROLOGIE NEGATIVA ATAT PENTRU DETEMINANTII VIRALI CAT SI PENTRU
AUTOANTICORPI
HC INDUSE DE MEDICAMENTE

DEFINITIE
Boli inflamatorii ale ficatului cu durata mai mare de 6 luni care au ca mecanism
actiunea toxica directa a medicamentelor sau prin intermediul unor metaboliti,
precum si o reactie idiosincrazica la medicamente si metaboliti.

PARTICULARITATI
anamneza pozitiva
manifestari clinice variabile
disparitia manifestarilor la intreruperea tratamentului
biochimic: colestaza, aminotransferaze crescute
histologic: colestaza, granuloame non-cazeoase, steatoza

CRITERII DE DIAGNOSTIC:

ANAMNEZA POZITIVA + REZOLUTIA MANIFESTARILOR LA INTRERUPEREA


TRATAMENTULUI
Esential: orice pacient cu icter sau functie hepatica alterata trebuie chestionat
cu privire la expunerea la substante chimice sau medicamente
Sunt recunoscute 2 tipuri majore de hepatotoxicitatea chimica:
(1) toxicitate directa
HEPATITELE PRIN TOXICITATE DIRECTA
- apar cu o regularitate previzibila la pacienti expusi la agentul toxic
- este dependenta de doza
- perioada de latenta dintre expunere si aparitia injuriei hepatice = scurta (ore)
- exemple: CCl4, acetaminophen, tetraciclina, citostatice
HEPATITELE PRIN IDIOSINCRAZIE
- sunt imprevizibile
- nu sunt dependente de doza
-pot apare in orice moment al tratamentului sau putin dupa expunerea la
agentul toxic
-pot apare manifestari extrahepatice de H.sensibilitate (rash, artralgii, febra,
leucocitoza, eozinofilie).
- mecanism imunologic (?)
HEPATITELE ASOCIATE CU DEFICITE GENETICE METABOLICE

1. BOALA WILSON
DEFINITIE
Afectiune metabolica autosomal recesiva ( chr 13) caracterizata prin anomalii
ale metabolismului cuprului ce determina tezaurizarea acestuia in tesuturi;
depunerea hepatica a cuprului este asociata cu modificari de steato-hepatita
cu potential evolutiv catre ciroza hepatica sau insuficienta hepatica fulminanta

PARTICULARITATI
tineri
antecedente HC pozitive pentru afectiuni hepatice/neuropsihice
manifestari clinice variabile (icter, hepatomegalie, manifestari neuro-psihiatrice)
inel Kayser-Fleischer
aminotranferaze si gamaglobuline crescute
hist: depozite granulare de cupru (rodanina+), modificari inflamatorii, steatoza

CRITERII DE DIAGNOSTIC:
INEL KAYSER-FLEISCHER
GRANULE RODANIN +
Cu > 250 micrograme/gram tesut hepatic uscat
2. DEFICITUL DE ALFA 1-AT
Defect genetic in metabolismul proteic cu transmitere autosomal recesiva.
Nivelul seric al alfa 1-AT = foarte scazut.
Poate determina hepatita cronica si ciroza hepatica.

DEFINITIE
Afectiune genetic determinata (AR legat de chr 14), caracterizata printr-o
anomalie a metabolismului proteic ce determina scaderea alfa-1 antitripsinei
serice (potenta anti-proteaza), afectare hepatica si respiratorie cronica

PARTICULARITATI
afecteaza copii/tineri
manifestari clinice: colestaza, hepato-splenomegalie, afectiuni respiratorii
cronice (pneumopatie cronica obstructiva, emfizem
valori serice scazute ale alfa-1 AT (<25 micromoli/l)
his: granule PAS + in citoplasma hepatocitelor

CRITERII DE DIAGNOSTIC:
VALORI ALFA-1 AT SCAZUTE
MODIFICARI HISTOLOGICE CARACTERISTICE
3. HEMOCROMATOZA

DEFINITIE
Afectiune metabolica autosomal recesiva (chr 6) caracterizata prin anomalii
ale metabolismului fierului: absorbtia excesiva a acestuia determina
tezaurizarea tisulara si injuria tesuturilor interesate. Tezaurizarea hepatica
este asociata cu modificari inflamatorii si fibroza, cu potential evolutiv catre
ciroza hepatica.

PARTICULARITATI
-manifestari clinice sugestive: hepatomegalie, hiperpigmentare, diabet
zaharat, insuficienta gonadica, insuficienta cardiaca
-sideremie > 160 micrograme/dl
-saturatia transferinei > 90%
-aminotransferaze si teste functionale hepatice cvasi-normale
-TC: hepatomegalie si tomodensitate > UH
-histologic: depozite de fier (coloratia Perls), fier tisular crescut, leziuni de
fibroza, modofocari inflamatorii blande
CRITERII DE DIAGNOSTIC:

SIDEREMIE, SATURATIA TRANSFERINEI


CRESCUTE
4. HEPATITA ETANOLICA

DEFINITIE
Necroza hepatocitara, inflamatie caracterizata prin infiltrat neutrofilic si
fibroza cu distributie predilecta in zona peri-centrovenulara determinate de
consumul cronic de etanol.

PARTICULARITATI
face parte din spectrul “alcoholic liver disease” ce cuprinde steatoza si ciroza
hepatica
consum cronic de etanol (>80g/zi, >8-10 ani)
stigmate etilism cronic
manifestari clinice variabile
his: infiltrat acut neutofilic PMN intralobular, necroza hepatocitara
fibroza perisinusoidala, pericelulara si perivenulara, corpii Mallory

CRITERII DE DIAGNOSTIC:
- ANAMNEZA POZITIVA
- ABSENTA MARKERILOR SEROLOGICI PENTRU INFECTIA VIRALA B, C, D
- MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE
Mecanisme patogenice in HEPATITA ALCOOLICA
-efect toxic direct al alcoolului sau al produsilor sai intermediari (acetaldehida)
-activarea imunitatii
-stress oxidativ

Aspecte histologice particulare:


-steatoza
-corpusculi Mallory
-megamitocondrii etc.
DEFINITIE
Afectiune inflamatorie cronica idiopatica, cu patogenie autoimuna, distructiva
si colestatica, interesand ductele biliare septale si interlobulare, cu potential
evolutiv/asociere cu ciroza hepatica

PARTICULARITATI
-sex feminin (90%)
-varsta medie (40-45 ani)
-asocierea cu afectiuni autoimune extrahepatice (70%)
-markeri serologici virali negativi, anamneza negativa pentru etanol,
medicamente hepatotoxice, afectiuni metabolice genetic-determinate
-markeri subclinici: HLA-B8, DR3, DRw52, DR7
-lunga perioada asimptomatica apoi manifestari clinice variabile (prurit, icter),
hepato-splenomegalie
-aminotransferaze crescute variabil, teste colestaza (FALC), IgM crescut
-his: inflamatie portala si periportala, distructie ductala-ductopenie
CRITERII DE DIAGNOSTIC:
PRURIT + ICTER
FAL + IgM CRESCUTE
ANTICORPII ANTI-MITOCONDRIALI
MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE (inflamatia granulomatoasa periductala
ductopenia)
DEFINITIE
Afectiune progresiva idiopatica, cu patogenie autoimuna, caracterizata
prin inflamatia cronica si fibroza ductelor biliare intra- si extrahepatice,
obliterarea si distructia acestora, conducand in stadiile finale la ciroza biliara
si insuficienta hepatica.

PARTICULARITATI
sex masculin
varsta tanara (25-40 ani)
asociere cu IBD (RCUH) (2/3 pacienti)
clinic: astenie, icter, prurit, febra,
hepatomegalie (50%)
teste colestaza (FALC)
colangiografia: stenoze/dilatatii ductale
his: inflamatie, fibroza si distructie de ducte biliare (“colangita obliteranta
fibrozanta”)

CRITERIUL DE DIAGNOSTIC:
COLESTAZA, MODIFICARI COLANGIOGRAFICE SI HISTOLOGICE
CARACTERISTICE, MARKERI SEROLOGICI VIRALI NEGATIVI, ANCA
POZITIVI (75%)
Definitie: Complex de semne si simptome clinice si umoral- biochimice
determinate de  acuta/cronica a numarului sau/si capacitatii functionale a
hepatocitelor sub limita critica compatibila cu realizarea integrala si adecvata
a functiilor ficatului

Instalarea insuficientei hepatice (IH) → la   7/8 din numarul hepatocitelor


INSUFICIENTA HEPATICA ACUTA (IHA)
Definitie: sindrom clinic si bioumoral determinat de necroza acuta hepatocitara
sau afectarea functionala a hepatocitelor, cu potential reversibil

Etiologie
hepatite virale acute
hepatite medicamentoase acute (halotan, acetaminofen, HIN)
hepatite acute toxice (CCl4, Pb, ciuperci)
soc chirurgical
ficat gras de sarcina
septicemie cu germeni G-

Simptome si semne clinice in IHA


semne generale
Astenie severa
Tulburari neuropsihice( insomnie / somnolenta, nervozitate, coma
tulburari dispeptice (inapetenta,greata,eructatii,balonare,diaree,constipatie)
icter brusc instalat + agravare rapida (evolutie supraacuta a IH)
semne cutanate: stelute vasculare, palme hepatice (daca apare pe IHC )
sdr. circulator hiperkinetic: extremitati calde, puls saltaret, TA diferentiala
accentuata, DC ,tahicardie
manifestari hemoragipare: epistaxis, echimoze, purpura, gingivoragii,
hemoragii digestive (melena, hematemeza) ,metroragii
foetor hepaticus (miros de ficat crud + ridiche): metabolismul incomplet al
aminoacizilor  metilmercaptani, sulfoxid de metionina, scatoli, indoli, fenoli

Semne paraclinice

sange
exces de NH3 (toxic pentru celulele nervoase)
sindrom hipoglicemic: nivelul insulinei plasmatice
tulburarile metabolismului hidroelectrolitic si acidobazic: Na, K,
agravand toxicitatea NH3 (EHP → coma), acidoza metabolica lactica
(vicierea metabolismului glucidic)

urina: cristale de tirozina si leucina


substrat morfologic cerebral: hiperplazia astrocitelor + EC  rigiditate de
decerebrare
INSUFICIENTA HEPATICA CRONICA (IHC)
Sindrom caracterizat prin:
reducerea brutala sau progresiva a functiilor hepatice, in functie de
intensitatea si durata de actiune a agentului etiologic, precum si de resursele
adaptive ale organismului, cu consecinte metabolice si functionale complexe.

Etiologia IH
Cuprinde cauze acute si cronice, de natura hepatica sau extrahepatica.

a. Cauze hepatice:
Hepatice acute virale:
 hepatita acuta virala A, B, C, E (boli cronice, la gravide)
 suprainfectia hepatitei B cu virus delta
Hepatite acute cu alte virusuri: herpes, Ebstein – Barr, citomegalovirus,
varicella – zooster, sincitial, adenovirusuri
Hepatite acute toxice si medicamentoase: CCl4, cloroform, ciuperci,
supradozaj de paracetamol, tetracicline, antiinflamatoare nesteroidice

b. Cauze vasculare:
Obstructia venelor hepatice: boala veno-ocluziva, sindrom Budd– Chiari
Necroza hepatocelulara hipoxica
c. Cauze biliare:
Obstructii totale: biliare, litiazice si tumorale
Colangiocolecistita severa

d. Alte cauze:
Boala Wilson Afectiune ereditara legata de o acumulare de cupru in tesuturi
si organe in special in ficat si in encefal –ciroza cu acumulari de cupru
Hepatita autoimuna - dominand HLA-B8 DR3 si DR4.
Steatoza microveziculara- acumularea de lipide neutre (trigliceride) in
citoplasma celulelor organelor parenchimatoase (ex: ficat, cord, rinichi).
Vezicule de trigliceridesituate in jurul nucleului-leziune reversibila
Patogeneza insuficientei hepatice
A. Tulburarile metabolice

a. tulburarile metabolismului proteic


- proteosinteza
- scaderea ureogenezei (perturbarea ciclului Krebs - Henseleit)
- perturbarea sintezei de creatinina din creatina rezultata din travaliul
muscular, cu aparitia creatinemiei si creatinuriei

b. tulburarile metabolismului lipidic:


- scade captarea AGL din plasma
- scade betaoxidarea acizilor grasi si patrunderea in ciclul Krebs
- cresterea TG , cresc VLDL, ce induc, alaturi de scaderea lecitinelor, aparitia
steatozei hepatice
- scaderea colesterolemiei PRIN SCADEREA SINTEZEI
-sinteza excesiva de corpi cetonici-cetonemie

c. tulburarile metabolismului glucidic:


- se perturba glicogenogeneza, in timp ce glicoliza se desfasoara cvasinormal;
-piruvicemia impreuna cu lactacidemia crescuta produc acidoza;
-hipoglicemia se produce prin cresterea insulinei circulante, scadere
gluconegenezei si a stocurilor de glicogen,prin necroza masiva hepatocelulare
B. Tulburarile echilibrului acido-bazic:
-in primul stadiu exista alcaloza respiratorie, datorata hiperventilatiei
produsa prin edem cerebral ce duce la hipocapnie
- alcaloza devine mixta, ca urmarea acumularii amoniacului
-acidoza metabolica rezulta din acumularea de acizi organici in urma
necrozei hepatocitare si din hipoperfuzia tisulara determinata de tulburarule
microcirculatiei: innoirea vaselor mici, edem interstitial, modificarea tonusului
Vasomotor

C. Tulburarile echilibrului hidroelectrolitic:


-datorita alcalozei respiratorii si a excretiei renale de potasiu se intaleaza
hipopotasemie, hipomagneziemie,hipocalcemie, hipofosfatemie
-hipertensiunea portala se produce prin reducerea patului vascular
intrahepatic, datorita colapsului sinusoidal, prin necroza hepatocelulara
masiva
-ascita apare datorita scaderii presiunii coloidosmotice si datorita cresterii
hipertensiunii portale

D. Tulburarile neurologice:
- encefalopatia hepatica
- edemul cerebral citotoxic
E. Alte manifestari:
- icter, intotdeauna prezent, intens si progresiv
infectii frecvente-disfunctia sistemului reticuloendotelial al ficatului,
disfunctiei neutrofilelor, deficit de opsonizare.
coagulopatia de consum-scaderea sintezei factorilor plasmatici ai coagularii,
disfunctie plachetara, scaderea trombocitogenezei,scaderea inhibitorilor
coagularii,hipersplenism

Alte semne si simptome:


-astenie (fizica, psihica, sexuala )
-slabire, ↓ masei musculare, ↓ randamentului fizic si intelectual

Semne cutanate
-stelute vasculare, eritem palmar, buze carminate
-unghii albe, piele sidefie, cu laxitate 

Semne endocrine
- libidoului, ginecomastie simetrica, dureroasa
-areole mamare hiperpigmentate
-atrofie testiculara / sani si uter, modificari de ciclu menstrual
-forme avansate: disparitia pilozitatii axilare, orizontalizarea pilozitatii pubiene
-Sdr. hiperkinetic: extremitati calde, TA diferentiala mare, pulsatii capilare
- Cianoza, degete hipocratice: sunturi portopulmonare
- Subfebrilitate / febra: compromiterea functiei de filtru a celulelor Kupffer
-Manifestari hemoragipare:  Tr,  factorilor coagularii; uneori se asociaza
CID cu prezenta in plasma si eliminarea in urina a PDF
- Splenomegalie + hipersplenism
- Anemie hemolitica autoimuna
-Dezvoltarea edemului cerebral poate determina manifestari ale presiunii
intracraniene crescute: edemul papilar la fundul de ochi, hipertensiune si
bradicardie.
-Instalarea rapida a ascitei sugereaza sindromul Budd-Chiari.
-Hematemeza sau melena pot complica prezentarea insuficientei hepatice
prin hemoragie digestiva.
In mod tipic pacientii sunt hipotensivi si tahicardici.

Coma hepatica se datoreaza necrozei acute si masive a parenchimului


hepatic, avand un prognostic rezervat.
-Tulburarile neuropsihice cuprind:
indispozitie, cefalee, lentoare intelectuala, paranoia
in faza mai inaintata dezorientare temporo-spatiala, episoade scurte de
obnubilare, delir si halucinatii-precoma hepatica
in stadiu si mai avansat apare torpoarea progresiva ce precede starea
comatoasa.
-Tulburarile neurologice cuprind:
-asterix, semnul rotii dintate, reflexe osteotendinoase vii in precoma si
abolite in starea comatoasa, cu semnul Babinski pozitiv.
Odata instalata coma hepatica este linistita, calma cu ritm respirator de tip
Kussmaul, febra, tahicardie si hipotensiune arteriala.
Tratament:
Masuri generale: intubatie orotraheala, plasarea unei sonde nazo-gastrice
Terapia encefalopatiei si a edemului cerebral:
Evitarea sedarii
capul va fi pozitionat intrun unghi superior de 30 de grade.
administrarea parenterala de lactuloza pentru a reduce efectele amoniacului.
-Monitorizara cardiocirculatorie:
administrarea de fluide parenteral
controlul instalarii bacteriemiei sau sepsisului
controlul hipotensiunii- dopamina sau adrenalina
plasarea unui cateter Swan-Ganz pentru administrare de albumina.
-Monitorizarea insuficientei renale prin hemofiltrare veno-venoasa.
-Monitorizarea coagulopatiei:
administrarea de plasma congelata, crioprecipitate de fibrinogen
administrare de factor VIIA recombinat
transfuzie de trombocite.
Tratamentul chirurgical presupune transplantul hepatic .
Daca acesta nu este disponibil imediat se poate adopta ficatul artificial.
Acesta este o masura pe termen scurt care duce la supravietuire daca este
urmat de un transplant. Ficatul artificial poate fi clasificat in doua categorii
majore: bioartificial si non-biologic. Ficatul bioartificial este constituit dintr-un
dispozitiv de dializa cu hepatocite porcine care umplu niste spatii extracapilare
Sangele pacientului traverseaza spatiile capilare si este filtrat si detoxifiat de
aceste hepatocite. Ficatul non-biologic reprezinta dispozitive de hemodializa,
hemofiltrare, hemoperfuzie cu carbune, plasmafereza si transfuzii.
 Fibroza-coloratie
cu Masson si rosu
Sirrius
 Necroza si septele conjunctive=coloratie
cu reticulina(imagine cu necroza
centrolobulara)
 TESUT
ELASTIC=ORCEINA
 GRASIME=ACID OSMIC
 FIBROZA PORTALA
 FIBROZA STELATA
 FIBROZA IN PODURI(POATE FI CENTRO-
CENTRALA,PORTO-PORTALA SI PORTO
CENTRALA)
 CIROZA
HCV
Legenda
PT=spatiul
portal
H=hepatocit
PI=inflamatie
portala
LI=inflamatie
lobulara
HEPATITA B: CITOPLASMA GROUND- HEPATITA C: DISTROFIE GRASA,
GLASS SI NUCLEI NISIPOSI FOLICULI LIMFOIZI IN SPATIUL
PORT,LEZIUNI DE CANAL BILIAR
A)STEATOZA, FIBROZA, INFLAMATIE, DISTRUCTIE
B)CORPI MALLORY
C)FIBROZA PERICELULARA
D)DEGENERESCENTA HEPATOCLELULARA , NEUTROFILE