Varn de 50 aos con cuadros de dolor abdominal y flushing

Dr Alonso Blas Servicio Medicina Interna

CASO CLINICO

Urgencias 29 Oct 2003

MC: Varn 50 aos con dolor abdominal
AP:No RAMC. HTA dx 3-4 aos antes. No DM.No DL. No hbitos txicos. CRUs de repeticin. IQ: Funduplicatura laparoscpica (Toupet)

En tto con hidroclorotiazida 50mg/d

ANAMNESIS Refiere cuadro de dos semanas de evolucin de episodios diarios, de dolor clico tipo retortijn en hemiabdomen derecho irradiado a espalda, que refiere como de carcter quemante, que se siguen de emisin diarrea liquida sin productos patolgicos, y a continuacin mareo con temblor generalizado, sudoracin profusa, rubicundez en hemicuerpo superior y sensacin intensa de calor que dura de 1/2 a 3-4 horas.

Nauseas ocasionales acompaantes, nunca vmitos. Presenta dichos episodios de manera intermitente desde abril. Cuadro de DA y mareo a cualquier hora. No lo relaciona con ninguna circunstancia. En abril y mayo present dos episodios de prdida de consciencia de 30 seg de duracin con relajacin de esfnteres, recuperndose espontneamente con el decbito. No dolor torcico, disnea ni palpitaciones. Episodios ocasionales de cefalea leve, no relacionados con dolor abdominal y mareo. No alts visuales. Perdida ponderal 3-4 kg las ultimas dos semanas. No empeoramiento cifras TA (135/70) En estudio por cardiologa (Holter normal, no aporta informes) y neurologa (aporta EEG efectuado en HCSC actividad focal irritativo-lesiva en zona temporal izda poco persistente). RMN practicada en La Milagrosa pendiente informe.

Exploracin Fsica
TA 130/98 FC 125 T 37.2 CyO en las 3 E.HNP. Eupneico. Rubicundez trax y cabeza. Cartidas rr y ss. No adenopatas. MVC.Taquicardia ritmica sin soplos. Abdomen blando, depresible, doloroso a la palpacin profunda en epigastrio y FID, PPRB-, Blumberg y Murphy- No masas ni megalias No edemas en MMII.PPP Neu: GCS15/15. PCC. ROT+y simetricos. No alts F/S. RCPFB. Marcha Normal. Romberg/Barany/Utemberger (-). No dismetria ni disdiadococinesia.

Pruebas complementarias
EKG: HARI. RSR 90 lpm

SE:6800leucos (60,8%N) HB 15,5 Hcto 45.4 VCM 89,6 296000plaq

BQ:Ami 162 Bic 18,4 Ca 9,8 Cl 100 CPK 78 Crea1,1 Urea33 Glu 111 K3,2 Na 138 Coag: TP12,2, INR 0,9 TTPA 27,9 Rx torax Sin hallazgos Rx Abdomen: Heces en marco clico,algn asa dilatada OE D1010 pH5 KB++ Resto (-) SO sin hallazgos

INGRESO EN MEDICINA INTERNA para completar estudio de posible sndrome carcinoide VS feocromocitoma VS crisis de ansiedad.

INGRESO EN MEDICINA INTERNA

AA:

GOT 45 GPT84 GGT 143 FA 46 Na 138 K 3,2 Crea 1,2 P 3,8 Cl 102 Glu 98 TSH 2,77 (N) T4L 1,27 (N) Ferritina 115

RMN:Quiste aracnoideo a nivel de fosa posterior en lado izquierdo con signos que
sugieren discreto efecto de masa .

Eco Abdominal: Area pancretica mal visualizada por superposicin de gas. Hgado
de tamao normal, liso y homogneo sin evidencia de LOEs. Vescula y VB sin alteraciones. Riones de tamao normal y morfologa conservada sin dilatacin de la va excretora. Bazo homogneo de 8 cm

PARASITOS EN HECES (Neg) COLONOSCOPIA: Plipo de 0.2 cm en recto. Resto colonoscopia

normal, hasta el ciego. Hemorroides int/ext.

TC abdominoplvico: Clips quirrgicos a nivel de epigastrio.

Adrenales de tamao y aspecto normal, sin lesiones focales. No datos de afectacion visceral ni a otros niveles. Divertculos aislados a nivel de sigma.

TGI: No se objetivan alteraciones significativas, aunque haciendo la

lentitud del trnsito y la escasa opacificacin de la asas.

Estudio del Sueo (aportado por el paciente) Actividad focal

irritativolesiva con capacidad convulsivgena en zona temporal izquierda poco persistente

Interconsulta Psiquiatra:Sin datos de psicopatologa en el momento

de la exploracin

ACIDO HIDROXIINDOLACETICO 6.28 mg/24h (N) AC VANIL MANDELICO 5.11 mg(N) METANEFRINAS 0.26mg (N)

Durante su ingreso el paciente presentara mejora inicial con alprazolam, correccin hipopotasemia con retirada diurtico y ausencia de episodios de dolor abdominal. Episodio aislado de dolor torcico.

Ante la sospecha de mastocitosis sistmica se reinterrog al paciente:

Ausencia de lesiones cutneas Prurito ocasional, de predominio otoal, y recientemente al salir de la ducha Refera alergia a la ariznica Signo de Darier (-) No dermografismo. Lesiones de rascado. Se obtuvieron muestras de triptasa srica. Ante el resultado de 25 ng/mL (Normal <9) se remite a la Unidad de Mastocitosis del H. Ramn y Cajal.

Unidad de Mastocitosis (H.RyC)

Aspirado MO: Se objetivan mastocitos atpicos. Compatible con
mastocitosis sistmica sin hemopata asociada

%MCs0,26% (N<0,08) Inmunofenotipo CD25+; CD2+ (hE) Genotipaje c-kit: Pendiente IgE especifica Anisakis (13,90) Arizonica (4,66) Densitometria sea: Osteoporosis de predominio axil.
PCR: (N) Osteocalcina: (N) Calciuria: 248mg/24h (hh)

MASTOCITOSIS INDOLENTE ASOCIADA A ANAFILAXIA O COLAPSO VASCULAR

Los cuadros sincopales se atribuyeron a reacciones anafilactoides

Actualmente el paciente se halla en tratamiento con cromoglicato FM, antihistamnicos H1 y H2 y montelukast. Abstencin del consumo de pescado (+precauciones
habituales)

Pendiente de instaurar tto con bifosfonatos (suele haber

respuesta a cromoglicato)

Asintomatico en la actualidad. No DA. No nuevas liberaciones agudas de mediadores. No nuevos cuadros sincopales/convulsivos.

MASTOCITOSIS SISTEMICA

Definicin
Grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferacin de mastocitos, habitualmente no neoplsica, con tendencia a localizarse en MO, piel y tracto GI. Ocasionalmente afectacin hepatoesplnica y linftica. Sntomas relacionados con la liberacin de mediadores mastocitarios y con la infiltracin tisular. Alto riesgo de anafilaxia. Incidencia desconocida (1/5000-8000 consultas dermatologia) Incluida en el V Programa Marco de la UE dentro de las enfermedades poco frecuentes. Dos picos de incidencia: Peditrico (<10a) y madurez (40-60a) Prevalencia ignota Sin agregacin familiar. Discreto predominio en varones.

Productos Mastocitarios
Primera Oleada: exocitosis de grnulos preformados Histamina CPA Triptasa Quimasa Proteasas TNF-a Segunda Oleada: Sintesis de metabolitos
PG LT IL

IHQ
triptasa +, quimasa + y carboxipeptidasa A+

CD2+ CD25+ en mastocitosis

Clasificacin
I-INDOLENTE con manifestaciones cutneas, colapso vascular,
enfermedad ulcerosa, malabsorcion, enfermedad sea, hepatoesplenomegalia o linfadenopata. NO RESTA SUPERVIVENCIA. Tto Sintomtico.

II-ENFERMEDAD HEMATOLGICA ASOCIADA

(mielodisplsica o mieloproliferativa)

III-AGRESIVA PER SE o mastocitosis linfadenoptica con eosinofilia IV-LEUCEMIA MASTOCITICA clsica/pobremente diferenciada

Formas clnicas especiales

MASTOCITOSIS CUTNEAS.
90% adultos y 100% peditricos con afectacin cutnea. Darier (+) y dermografismo (+). Riesgo si frotamiento

1.Mastocitoma lesin cutnea nica o mltiple,confirmacin histolgica

2. Urticaria Pigmentosa
Lesiones pigmentadas, sobreelevadas o no, en tronco y extremidades. Confirmacion histologica. Responde al traumatismo.

3. Telangiectasia macularis eruptiva perstans

1% de MSI. Maculas pardoalquitranadas, eritema en placas y telangiectasias asociadas

Mastocitoma solitario extracutneo Dx IHQ Mastocitosis Aislada de MO

Hallazgo de mastocitos CD25+ (+/- CD2+) iagregacin

Sarcoma mastocitario uni/multifocal.

En partes blandas/tejido seo. Atipia importante. Diversas fases maduracion mastocitaria. IHQ triptasa para dx. hh triptasa srica >200ng/mL

Mastocitosis asociada a anafilaxia o colapso vascular

Sin afectacin cutnea. Probable frecuencia h (>10%)
Habitualmente asociado a mutaciones c-kit Carga mastocitaria moderada Triptasa basal intercrisis habitualmente h (hhhh en crisis) Cuadros anafilcticos asociados a Himenpteros, inmunoterapia, frmacos, manipulacin yatrgena, CIV, idiopticas El diagnstico de certeza requiere un estudio de mdula sea que incluya la citologa, la histologa, el inmunofenotipo y la deteccin de las mutaciones del c-kit Muerte sbita? Reacciones anestesia?

CLINICA

Las manifestaciones clnicas de la mastocitosis sistmica, aparte de las eventuales complicaciones leucmicas, se deben a la ocupacin de los tejidos por la masa de las clulas cebadas, a la respuesta tisular frente a esa ocupacin y a la liberacin de sustancias bioactivas en zonas locales y distantes

HETEROGENEIDAD
Pediatrica vs Adulta Cutnea vs Sistemica Indolente vs Agresiva Variabilidad pronstica

Sntomas

Frecuencia Caractersticas

Liberacin Mediadores

>80%
(iien peditricos)

Prurito Flushing facial/torcico Dolor abdominal y diarrea Epigastralgia y Ulcus pptico Febricula y Sd constitucional Shock anafilactico Sincope, hipo/hipertension Dolor seo. Osteoporosis. Neuropsiquiatricos Migraa
Organomegalias. Fibrosis periportal. HTP. Afectacin sea (osteoesclerosis difusas, infiltracion,
Fx patologicas)

Infiltracin por MCs

Formas agresivas o malignas

No establecida (AINEs, CIV, himenopteros, Qa) 15% aprox

Anafilaxias

Degranulacin mastocitaria masiva con riesgo vital. Muertes inesperadas durante Qa

PRONOSTICO
Las mastocitosis indolentes NO restan supervivencia si son tratadas (excepto complicaciones agudas). Excepcional aparicin de formas agresivas. Baja Incidencia de hemopatias asociadas de nueva aparicin .

Carga mastocitaria (triptasemia) y clnica de infiltracin determinan pronostico

Dudoso efecto beneficio/riesgo de tto citorreductor salvo casos hhh especficos

Buen control con tto

Resto de tipos peor pronostico. Leucemias a mastocitos(formas clasica/ i diferenciada) infausto

DIAGNOSTICO

Se sospecha por la historia clnica, se afianza con laboratorio, se confirma con biopsia.
En la EF: Lesiones cutneas (>90%) Darier. Eritema al roce (riesgo degranulacin) Hepato/espleno/adenomegalias (formas agresivas) Exmenes complementarios SE, frotis BQ sanguinea TRIPTASA Normal <9ng/mL hhhE Proteasa neutra. 20% produccin proteica mastocito. a- y b-triptasa. Precursores. Deteccin por ELISA. Se eleva en anafilaxia y en mastocitosis (carga mastocitaria) Deficit de a-triptasa en basfilos (25%caucasianos, similar en MSI, no modifica triptasa total y su valor Dx)

Histaminemia y metilhistaminuria (iiE, valora estado de actividad)

IgE. Pruebas alergolgicas Estudio metabolismo frrico. Estudio malabsorcin (si datos malabsorcion) Biopsia cutnea: (Giemsa, H&E,IHQ) Citologa, Histologa e IHQ de MO Genotipaje c-kit EKG (QT) Serie sea y densitometria (OP) TC/Eco abdo Estudios tubo digestivo (ojo endoscopias)

TRATAMIENTO

Informacion adecuada a medicos y pacientes

FAQ, protocolos, epinefrina autoinyectable

Prevencion factores precipitantes

Fsicos Farmacos: AINEs,morficos Local(preferible):ster Protocolos Anestesia General: Hgnds, etomidato, vecuronio Venenos insectos/reptiles Stress (irritabilidad en nios) Polimeros Otros (2-CDA, alergenos,hemoderivados,Alimentos) LA INTRODUCCIN DE hhh FARMACOS REQUIERE MONITORIZACION EN UCI

CROMOGLICATO DISODICO
Estabilizador del mastocito.100-200mg/6h VO (FM)
Latencia 2-3 semanas. Buena tolerancia Previene episodios degranulacin

Mejora osteoporosis, diarrea, DA y malabsorcion

ANTIHISTAMINICOS H1 y H2
Habitualmente uso de antiH1 no sedante
Anti H2 Si h clnica digestiva o hipersecrecin gastrica. IBP s/p Uso de antiH1 sedantes de rescate

Vigilar QT
Mejoria importante clnica pruriginosa y de liberacin crnica. Anti H2 mejoria clinica digestiva, diarrea y malabsorcion (no esteatorrea) Si relacionado con Stressdoxepina

ANTILEUCOTRIENOS Uso habitual AINEs Para bloquear sintesis PG. Casos seleccionados. Pruebas alergicas.
Primeras dosis en UCI

BIFOSFONATOS para clnica de dolor seo, OP, Fx patolgicas

PUVA Clnica cutnea refractaria a tto, Urticaria pigmentosa intratable,

prurito invalidante. No habitual, riesgo carcinogenetico.

Corticoides: Uso local ocasional. VO si mastocitosis agresiva, esteatorrea,

rinitis o broncospasmo. Vigilar OP. Pautas cortas, a baja dosis.

Corticoides+ciclosporina en casos seleccionados de mastocitosis agresiva

Ketotifeno si dolor seo o cefalea.Triptanes en migraas. No bbloqueantes. IFN a2b Eficacia dudosa, ocasionalmente espectacular
Evaluar beneficio riesgo. UCI Niveles infraterapeuticos por EF2 Dosis 1-2 MU/m2

ESPLENECTOMIA si hiperesplenismo. hhh RIESGO QUIRURGICO

Tto Citorreductor (evaluar cuidadosamente)

2-clorodeoxiadenosina (Cladribine )
Analogo sintetico de purina. Activo frente a cc activas y quiescentes. Toxicidad linfos/monos.

Escasa experiencia. Uso restringido a mutacin asp816val de c-kit.

Mesilato de IMATINIB (Glivec )

Inhibidor de tirosinkinasa (c-kit, bcr-abl) Actualmente indicado en GISTs, LMC, PV, sindromes hipereosinofilicos, AR, Carcinoma nasofaringeo c-kit+ En mastocitosis NO RESPUESTA EN LA MUTACION asp-816-val del c-kit (genotipaje). Importantes efectos secundarios (Stevens-Johnson,rotura esplenica, fotosensibilidad) y carcinogeneticos (SMD) Uso en mastocitosis agresivas/ leucemia/sarcoma mastocitario)

RT en formas localizadas

Terapia citorreductiva en MS agresiva

Genotipaje Mutaciones c-Kit A816V

Ausente
Imatinib: 100mg- 400 mg/d (+ Interferon alpha-2b?)

Presente
Interferon alpha-2b: 3-5 MU/d

no-respuesta

no-respuesta o toxicidad

Considerar 2-CDA. Si sarcoma/leucemia mastocitaria, considerar poliquimioterapia

Perspectivas
ICOX-2 ? Inhibidores de la Triptasa Inhibidores de la Quimasa Anti H3 MoAb antiIgE ?

Poliquimioterapias efectivas
MoAb anti CD25, anti IL2-Ra TMO ?

Agradecimientos

Con la inestimable colaboracin de