CURS GASTRO VII

Hepatita cronic

grup heterogen de afeciuni cu o varietate de:

etiologii, patogenez, activitate, stadiu de evoluie tablou histologic asemntor infiltrate limfoplasmocitare cu grade diferite de necroz hepatocitar focal, periportal, zonal, confluent cu sau fr fibroz, care evolueaz de cel puin 6-12

luni

reacie inflamatorie cronic (>6 luni) a ficatului care poate evolua att spre vindecare vicioas (fibroz) ct i spre ciroz hepatic

Clasificare etiologic

HC virale (B, C, D ) HC alcoolic HC autoimun HC toxic ( droguri, produse chimice, herbal induse) HC metabolice: - boala Wilson - hemocromatoz -deficit de alfa 1-antitripsina, a-betalipoproteinemia - steatohepatita nonalcoolic HC criptogenetice

Clasificare dup activitate necroinflamatorie i fibroz HAI (histologic activity index) Knodell-Ishak: Scorul (gradul)

minim scor 1-3 uoar scor 4-8 moderat scor 9-12 sever scor 13-18

Stadiu de fibroz:
- F0 absent

- F1 uoar - F2 moderat - F3 sever, puni - F4 ciroz

Clasificarea tradiional

Hepatit minim Hepatit cronic persistent :

hepatit cronic lobular hepatit cronic septal

Hepatit cronic activ:

A cu evoluie moderat B cu evoluie sever

Hepatita cronic persistent histologic : - infiltrat inflamator n spaiul port - membrana limitant integr - fibroza absent sau minim Clinic: - asimptomatic sau simptome minime (astenie, anorexie, grea) - examenul fizic - normal sau hepatomegalie moderat transaminazele normale sau uor crescute evoluia bolii spre ciroz puin probabil

Hepatita cronic lobular

HCP+ zone de inflamaie i necroz n lobul tabloul clinic i biochimic asemntor pusee de activitate cu brusc a transamianzelor i agravare tranzitorie a histologiei HAI - activitate uoar sau moderat F0 sau F1 (fibroz absent sau minim) evoluia este similar

Hepatita cronic activ (HCA)

proces evolutiv necroz hepatic, portal/periportal continu, inflamaie lobular i necroz infiltrat inflamator n spaiu port, cu extensie n lobul distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului, erodarea membranei limitante piece-meal necrosis septuri fibroase care pornesc din spaiu port spre lobul, izolnd insule de parenchim aspecte regenerative cu hepatocite n rozete i pseudolobuli bridgingnecrosis formele cu severitate mai mare fibroz 2, 3

HCA- tablou clinic

ters astenie uneori semne de hipertensiune portal stigmate cutanate transaminazele tind s fie mai mari hiperbilirubinemie evoluia spre ciroz frecvent mai ales la cei cu bridging- necrosis i fibroz extensiv Scorul HAI uor i sever , fibroz 1-4

Examenele de laborator n HC

valori ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele dou n formele colestatice) TGP/TGO colinesteraza seric gamma globulinele transaminazelor activitatea inflamatorie gamma globulinelor activitatea mezenchimal i fibroza. PBH investigaii specifice pt. determinarea etiologiei

Investigaii imagistice n HC nu sunt valoroase n diagnosticul HC ecografia hepatic - de rutin - afeciuni colestatice excludere icter mecanic - excluderea cirozei hepatice - excluderea formaiunilor expansive - metod de supraveghere (dg. precoce a CaHC)

Evoluia natural i prognosticul HC etiologie gradul de activitate (n particular necroza hepatocitar) disponibilitatea unui tratament vrste extreme HC ciroz (2% pe an) frecven de 15-20% la 5 ani de evoluie exist i remisiuni spontane cu vindecare vicioas (fibroz) complicaie notabil cancerul hepatocelular !!!! nu este obligatorie trecerea prin stadiul de ciroz pentru apariia cancerului

Hepatita cronic cu VHC

Prevalena global estimat: 3% 170 milioane persoane Epidemiologia n Romnia:

- prevalen intermediar: 4,9 n pop.gen. - hepatita cronic C: 64% - ciroza hepatic C: 55.8%

PREVALENA INFECIEI CU VHC

<1% 1%2.4% 2.5%4.9% 5%10% >10%

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.

Increase in Future Disease Burden: 1998 vs 2008

Need for Liver Transplantation Decompensation

528% 279% 223% 68% 61%

0 100 200 300 400 500 600

Liver-Related Deaths
HCC Cirrhosis

Estimated Increase From 1998 to 2008 (%)

Davis et al. Hepatology. 1998.

Istoricul natural al hepatitei cronice C

Contaminai cu VHC

10-40% eradicare viral spontan hepatit cronic ALT/AST min 10% max 50%

60-90% cronicizare

hepatita cronic minim 10% 40%

hepatit cronic moderat 50% 80%

Ciroza hepatic Complicaii fatale 1-5%/an 5-10% Carcinom hepatocelular 1-4%/an

Cronologia principalelor etape evolutive n hepatitele cronice VHC

INFECIA CU VHC

ELIMINARE SPONTAN Sex feminin Lipsa coinfeciei HIV Forma acut icteric Viremie redus Caractere genetice

CRONICIZARE Viremie detectabil>6 luni

Fibroz lent etapa I lent-10 ani etapa II-f.lent-15 ani etapa III-lent 10 ani Etapa IV-rapid-5 ani Ciroz dup 20 ani de la infecie 33% dup 50 ani de la infecie 31%

Evoluia cirozei hepatice VHC

15 ani
61,9% episod de HDS
54,5% EH 94,2% apariia varicelor esofagiene 81,9% ascit

4,8 - 13 ani
cancer hepatocelular 27 %

Factori favorizani pentru ciroza hepatic

vrsta sex masculin alcool durata infeciei prezena AgHbs prezena antiHBc co-infecia HIV activitatea inflamatorie important

Indicatori biologici pentru instalarea cirozei

trombocitopenia inversarea raportului ALT/AST nivelului seric GGT, FA -feto proteinei n faza de exacerbare a bolii

Factori asociai carcinomului hepatocelular

vrsta>60 ani sex masculin alcool genotip 1b AgHbs, antiHBc fibroza sever distribuia dezorganizat a regenerrii diminuarea albuminei serice bilirubinei Hiper GGT

CONCLUZII

hepatita cronic C are o prevalen mare infecia cu VHC rat de cronicizare mare grav prin consecine: - ciroz hepatic - carcinom hepatocelular (90% pe CH, 25-29 ani) evoluie lent influenat de terapia actual 20% se vindec spontan 80% cronicizare 56% ciroz hepatic - 35% se vindec sub trat. - 36% fibroz progresiv

DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE DE ETIOLOGIE VIRAL C

CLINIC BIOCHIMIC SEROLOGIC

HISTOLOGIC

DIAGNOSTICUL CLINIC
asimptomatic:
nediagnosticat ani de zile sau decenii ntmpltor AT teste virale pozitive
simptomatic: simptome nespecifice, intermitente, medii

asociate cu alterarea calitii vieii

APP hepatit acut viral intervenii chirurgicale transfuzii de snge lucrri dentare tatuaje, piercing hemofilie dializ droguri

Persoane cu risc crescut de infecie cu virus C

pacieni imunodepresie ++(HIV, hemodializ) personal medical + heterosexuali cu parteneri multipli + manevre stomatologice + tatuaje, perforaii cutanate (cercei)+ copii nscui din mame VHC pozitiv

Simptomatologia clinic a hepatitei cronice C

SIMPTOME NESPECIFICE oboseal + astenie disconfort hipocondrul drept grea inapeten artralgii i mialgii simptome psihiatrice

SIMPTOME SPECIFICE

hepatomegalie splenomegalie stelue vasculare ginecomastie

MANIFESTRI EXTRAHEPATICE

Manifestri extrahepatice
HEMATOLOGICE Crioglobulinemie Trombocitopenie Limfom non-Hodgkin RENALE Glomerulonefrita Sindr.nefrotic REUMATISMALE ENDOCRINE Anticorpi antitiroidieni Diabet zaharat VASCULARE Vasculit necrozant Periarterit nodoas SALIVARE Scleroadenit MANIFESTRI AUTOIMUNE Sindrom SICCA Purpur trombocitar Miastenia gravis Autoanticorpi AFM,AN

CUTANATE Lichen plan Porfiria cutanea tarda

EXAMENUL OBIECTIV 1. normal

2. hepatomegalie (< 33%) splenomegalie (< 14%)

3. purpur eritem circinat lichen plan polineuropatie

Eritem circinat i multiform

Eritem cutanat

Lichen plan

Psoriazis vulgar

Vitiligo

Artrite

Purpura

DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
Aminotransferazele:

25% - 45% valori normale

singurul argument de infecie viral (75%)

cresc la 7 8 sptmni de la contactul infectant caracter:
fluctuant (80 90%), variaii de 500 Ul/sptmn n platou valori moderat crescute cronicizare 40 95%

IgG GGT (50 90%) asociere cu crioglobulinemie mixt (tip 2 i 3)

DIAGNOSTIC SEROLOGIC
MARKERI INDIRECI
1. Anticorpi anti VHC
marker indirect al infeciei cu virus C apar n ser la 3 12 sptmni dup ARN VHC n hepatita cronic cu virus C rmne cronic + anticorpii anti VHC IgM difereniaz purttorii de VHC de bolnavii cu hepatit cronic

Decelarea anticorpilor anti VHC

teste de imunoadsorbie cu anticorpi marcai enzimatic (EIA)
uor de folosit, ieftin
valoare limitat existena ferestrei diagnostice lungi (7 8 sptmni de la infecie pn la apariia anticorpilor) EIA generaie III:
- rezultate fals pozitiv - sensibilitatea metodei (82%) - % de depistare a purttorilor VHC97%

test imunoblot recombinat (RIBA)

specificitate > dar sensibilitate <

identific anticorpii antigene specifice VHC test suplimentar de confirmare a rez.poz. EIA se folosete la:
- donatori voluntari pentru confirmarea pozitivitii testelor screening - subieci cu transaminaze N, fr factori de risc - diagnostic diferenial cu hepatita autoimun - pentru confirmarea seroconversiei

Anti VHC n absena ARN VHC

Ac anti VHC fals pozitiv persistena Ac dup ce infecia a disprut Ac de la donatori de snge pozitivi Ac maternali la nou-nscui viremie intermitent viremie joas sub limitele de detectare

2. Genotipul viral
genotipul VHC se determin indirect prin evidenierea anticorpilor specifici

(6 tipuri)
testele de serotipare sunt pozitive la 90% concordan cu testele moleculare de genotipare 95%

MARKERI DIRECI AI INFECIEI VHC

I. ARN VHC
1. - primul marker serologic al infeciei cu VHC - apare la 2 sptmni dup infecie - decelat indefinit n infeciile cronice - prognostic favorabil absena n ser 2. depistarea ARN VHC prin: - teste cantitative i calitative (RT PCR)
pentru diagnosticul precoce al hepatitei acute documentarea viremiei la persoane seropozitive testarea imunosupresailor monitorizarea rspuns la tratament mai ieftin

- teste bazate pe amplificarea semnalului ADN ramificat (Quantiplex)

depistare ARN VHC n ser i piesa de biopsie hepatic

DE REINUT:
Difereniaz hepatita acut C vindecat de infecia cronic viral C

Scurteaz fereastra diagnostic

Confirm infecia la subiecii anti VHC + Permite diagnosticul infeciei transmise vertical Clarific testul RIBA neconcludent Permite monitorizarea tratamentului antiviral

II. Msurarea ncrcturii virale

tehnici de: amplificarea substratului (PCR/TMA)
amplificarea semnalului ADN ramificat

specificitate 98 99%

determin cantiti minime de ARN viral (nivel inferior de detecie 25 UI/ml 600 UI/ml
la pacieni seropozitivi n tratament (nivelul viremiei = factor de predicie a rspunsului la tratament) OMS standardizare internaional privind msurarea viremiei UI/L: Sinonime copii = echivalente genomice (Eq) = ARN VHC Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml = 1 UI Sensibilitatea fiecrei metode moleculare este diferit !!!! Viremie nedectabil nu este egal cu lipsa virusului n sngele circulant

Clasificarea ncrcrii virale

NCRCTURA VIRAL EQ/ML Sub 200 000 200 000-1mil 1 mil-5mil 5 mil-25mil Peste 25 mil CLASIFICARE OBSERVAII Sub limita de detecie a bDNA

Foarte joas Joas Medie nalt Foarte nalt

Media 3,2 mil Eq/ml

National Genetic Institute, USA 2002

III.Teste moleculare de determinare a genotipului (PCR)

important predictor la rspunsul terapiei antivirale durata tratamentului 6 genotipuri majore VHC i multiple subtipuri (a, b, c etc.)

genotipurile 1, 4 rezistente la tratament genotipul 1b VHC se asociaz cu boli de ficat severe i agresive

GENOTIPAREA
Importana:

alegerea terapiei durata terapiei 24 de sptmni genotip 2,3 48 de sptmni genotip 1

Genotipul nu se schimb n timpul evoluiei

Hadziyannis, EASL 2002, Oral Presentation

IV.Teste de detectare i cuantificare a antigenelor din capsida VHC

apare la 2 zile dup ARN viral

reduce fereastra diagnosticului serologic precednd seroconversia la donatorii de snge

titrul antigenelor capsidare circulante se coreleaz cu ncrctura viral

DIAGNOSTIC HISTOLOGIC
Rolul PBH n tratamentul HCV este controversat:
PBH la toi bolnavii cu VHC pentru stadializare

PBH ajut puin bolnavul pentru c boala este infecioas i tratamentul nu ine cont de scorul histologic
individualizarea PBH funcie de genotip i preferina bolnavului bolnavii cu genotip 2, 3 au o rat de rspuns ridicat i pot fi tratai fr PBH pacienii cu genotipul 1 rspuns slab la tratament PBH pentru decizie terapeutic

BIOPSIA HEPATIC

confirm leziunile hepatice evalueaz leziunile concomitente: - hepatita autoimun - ncrcarea cu fier - ciroza - hepatita alcoolic - steatohepatita nonalcoolic necesar deoarece nu s-a dovedit paralelism ntre viremie i leziuni PBH

BIOPSIA HEPATIC
Determin gradingul necroticoinflamator i stadiul de fibroz1,2

Confirm diagnosticul

ROLUL PBH Evalueaz leziunile concomitente SHNA, Hepatita alcoolic1,2

Aprecierea eficienei terapiei1

1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests.

CUM INTERPRETM REZULTATUL HISTOPATOLOGIC?

Gradul activitii necrotico-inflamatorie

Stadiul fibrozei

A1 minim 1-9 A2 moderat 9-16 A3 sever peste 16

0 fr fibroz F1 fibroz portal F2 fibroz portal cu septe F3 septuri portoportale, portocentrale F4 ciroz hepatic

Teste surogat de evideniere a fibrozei hepatice

BATERIE DE TESTE: COMBINAIE DE MARKERI BIOCHIMICI

FIBROSPEC
Alfa 2
macroglobulina Apolipoproteina A1

ACTITEST
ALAT 1270 bolnavi hepatit C cu PBH 300 grup control 1570

Haptoglobina
Gama GT Bilirubina total

* R.P. MYERS, D. MESSOUS, D. THABUT, F. IMBERT-BISMUTH, V. RATZIU et colab.:

La vie sans biopsie hepatique est possible: validation des markuers biochimiques malades et donneurs du sang Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:754 de la fibrose et de lactivite chez 1570

RELAIA NTRE SCORUL METAVIR F i A i MARKERII BIOCHIMICI DE FIBROZ I ACTIVITATE

FIBROZ: FIBROSPEC

ACTIVITATE: ACTITEST
scor index ANI
1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10

scor index fibroz

1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10

0,79 0,68 0,53 0,29 0,17

0,67 0,57 0,33

0,12
0 A1 A2 A3

F1

F2

F3

F4

FIBROZ METAVIR

ACTIVITATE NECROTICO INFLAMATORIE

Diagnosticul de suspiciune I

Persoane simptomatice Manifestri extrahepatice

Screening populaie cu risc i care au ALT +

Diagnosticul de suspiciune II persoane cu risc crescut de infectie HCV

Indicaii discutabile Rezultate contradictorii Pacieni imunodepresie++(HIV, hemodializ) Personal medical+ Heterosexuali cu parteneri multipli + Manevre stomatologice + Tatuaje, perforaii cutanate (cercei)+

Diagnosticul de suspiciune Persoane simptomatice (teste surogat)

Simptomatologie nespecific + Hepatomegalie

AST(TGO) ALT(TGP)

+
ALT predominant Hep. cr. B,C Steatoz+hepatita Hemocromatoz Medicamente B.Autoimune 1-AT Willson AST predominant CH Alcool (+GGT)

Factori de risc pt Hepatita cronic C

antiHCV AgHBs

Diagnosticul de suspiciune III

SCREENING MANIFESTARI EXTRAHEPATICE N LEGTUR CERT CU VHC

Crioglobulinemia mixt Oboseala, fatigabilitatea Autoanticorpi antinucleari antitireoglobulin

(40-80%) (35-67%) (10-40%), AFM (20-25%), (8-12%)

Diagnosticul de screening

determinarea anticorpilor imunodeterminarea enzimatic determinarea RIBA (Recombinant Immuno Blot Assay)

DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS C

Anamnez minuios condus Examen fizic atent

Teste uzuale de laborator (aminotransferaze, IgG, GGT)

Teste specifice (Ac antiVHC EIA a 3-a generaie)

Hepatit cronic virus C

ARN-VHC PCR

Determinarea genotipului viral

genotip 1, 4, 5, 6

genotip 2, 3

A2F2

PBH

A1F1

TRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHC

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI OBIECTIV PRIMAR: Vindecare

OBIECTIV SECUNDAR:

eradicarea virusului oprirea progresiei leziunilor calitatea vieii

ntrzierea evoluiei prevenirea cirozei prevenirea CHC

TRATAMENTUL HC VHC MSURI GENERALE

Regim: - fr alcool - vitamina E

Vaccinare: - anti hepatit VHA ( asocierea VHA la VHC - 7 din 17 hepatite fulminante; 6 decese) - anti hepatit VHB - antigripal anual

TRATAMENTUL ANTIVIRAL
1.

Medicaia antiviral - IFN - ribavirin

2. Alegerea pacienilor 3. Aprecierea rezultatelor 4. Strategia tratamentului

MEDICAIA ANTIVIRAL
1.

INTERFERON (IFN)

Grup de proteine asemntoare, cu aciuni multiple activitate antiviral inhib angiogeneza stimuleaz etalarea complexului de histocompatibilitate aciune imunomodulatoare

TIPURI DE ALFA IFN

TIPURI DE ALFA IFN

IFN alfacon 1 Infergen consensus IFN scanarea subtipurilor PEG IFN alfa-2a PEG IFN alfa-2b de alfa IFN PEGASYS PegIntron IFN alfa-2a Roferon-A recombinant IFN alfa-2b Intron-A recombinant IFN alfa-n1 Welferon mixtur de 9 subtipuri IFN n Europa nu SUA

POSOLOGIA IFN
IFN alfa-2a Roferon-A 3 MU la 2 zile, sc IFN alfa-2b Intron-A 3 MU la 2 zile, sc IFN alfacon 1 Infergen 9 g la 2 zile, sc * aprobat SUA

IFN alfa-n1 Welferon 5 MU la 2 zile, sc

Limitele terapiei cu interferon convenional

absorbie rapid dup injecia sc

concentraia sanguin cu variaii mari aciune antiviral intermitent

distribuie sistemic vast

clearance renal nalt perioad de njumtire (2 - 5 ore)

Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.

IFN PEGILAT NDEPRTEAZ LIMITELE IFN STANDARD

Prelungete timpul de njumtire plasmatic Legarea PEG (polietilenglicol) de molecula de IFN Clearence renal mult redus

Imunogenicitate redus

TIPURILE DE PEGINTERFERON
1.

PEG IFN alfa-2a PEGASYS PEG ramificat 40KD

2. PEG IFN alfa-2b PegIntron PEG liniar 12KD

PEGASYS distribuie restrictiv n vase i la organele bine perfuzate (ficat, splin)

PEGINTRON distribuie slbatic n vase, esuturi (muscular, adipos), organe (ficat, splin, rinichi, intestin etc.)

Diferenele n farmacocinetic a PEG IFN Volum de distribuie

POSOLOGIA PEG - IFN

PEG alfa-2a Pegasys 40KD dozare nedependent de greutatea corporal 180 g/sptmn -> sering preumplut 180g/0,5 PEG alfa-2b PegIntron 12KD dozare dependent de greutatea corporal 1,5 g/kg corp/sptmn -> pulbere liofilizat
sub 45 kg 45-56 kg 57-72 kg 40 g 50 g 64 g fl 50 g/0,5 ml fl 50 g/0,5 ml fl 80 g/0,5 ml

73-88 kg
89-106 kg 107-136 kg

80 g
96 g 120 g

fl 80 g/0,5 ml
fl 100 g/0,5 ml fl 120 g/0,5 ml

APRECIEREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT

12 sptmni: rspunsul viral precoce (RVP) 24 48 sptmni: rspunsul la sfritul tratamentului (RST)

6 luni dup sfritul tratamentului: rspuns virusologic susinut (RVS)= lipsa ARN viral la 6 luni dup terminarea tratamentului

Rebound sau revenire ARN VHC nedetectabil n timpul tratamentului devine detectabil imediat la sfritul tratamentului

Recdere ARN VHC negativ i la sfritul tratamentului detectabil dup 6 luni

Infecia cu genotip 1:

dac pacienii nu ating un rspuns virusologic precoce ( 12 sptmni ), se ntrerupe tratamentul ntruct ansa de a rspunde la terapie este doar de 2%

Infecia cu genotip 2, 3:

ntruct 97% din pacieni ating un rspuns virusologic precoce, dozarea HCV-RNA n sptmna 12 nu este necesar

REACIILE ADVERSE LA IFN STANDARD

USOARE S. Pseudogripal SEVERE Tiroidiene
Tiroidit, hipotiroidie, hipertiroidie

Digestive
Anorexie, vrsturi, diaree, dispepsie, dureri abdominale

Dermatologice
Psoriazis, lichen plan, vitiligo

Psihiatrice
Angoas, lips de concentrare, insomnie, instabilitate

Psihiatrice
Depresie, suicid, delir, psihoze

Neurologice
Epilepsie, neuropatie, polimiozit

Pulmonare
Tuse, dispnee de efort, faringit

Autoimune
Distiroidie,poliartrit reumatoid, S.Reynaud, sarcoidoz, trombopenie autoimun, anemie hemolitic, diabet

Cutanate
Alopecie, prurit, erupii, inflamaie la locul injeciei

Hematologice
Anemie, leucopenie, trombocitopenie

Cardiovascular
HA, tulburri de ritm,tulburri de conducere, ischemie coronarian

RIBAVIRINA

Antiviral analog guanozinic sintetic FARMACOCINETIC Tmax: 1,5 ore Biodisponibilitate absolut 45-65% Dozare: tb 200 mg
Greutate corp < 65 kg 66-85 kg Doz/24 ore 800 mg 1000 mg Administrare 400 mg x 2 400mg + 600 mg

> 85 kg

1200 mg

600 mg + 600 mg

Indicaii: Numai n combinaie cu PEG-IFN

REACIILE ADVERSE ALE RIBAVIRINEI

USOARE SEVERE

Tuse, dispnee efort Insomnie Prurit, erupie cutanat

Anemie hemolitic Teratogenicitate Toxice mitocondriale

Hiperuricemie

CE PACIENI CU HEPATIT CRONIC C ALEGEM PENTRU TRATAMENT ?

A
ANTI VHC+; ALT/AST CRESCUTE (naivi)

?
C
CIROZ HEPATIC C COMPENSAT

ANTI VHC+; ALT/AST NORMALE

PACIENI CU HEPATIT CRONIC C ALT /ASC CRESCUTE naivi

Vrsta: sub 65 ani ALT: peste 2x normalul n ultimele 6 luni Histopatologic ANI: orice grad FIBROZ: F1 sau F2 Viremia: Obligatoriu la cei cu PBH: calitativ= ARN detectabil (limit 50 ui/ml) - cantitativ (orice nivel) Obligatorie la pacienii care au cind. pentru PBH: tulburri de coagulare hemangioame hepatice localizate n lobul drept

CRITERII DE EXCLUDERE
1.
2.

3.

Ciroz hepatic C decompensat Transplant de ficat, rinichi, inim, alte transplante de organe solide Contraindicaii specifice pentru IFN i RBV:

Depresie sau alte sindroame psihotice Abuz de alcool Boli autoimune: artrit reumatoid, lupus, tiroidit, psoriazis Leucotrombocitopenie Epilepsie Sarcin imposibilitate de control a sarcinii, femei la vrsta de gestaie care nu au dispozitive de anticoncepie intrauterine

RBV: anemie (Hb sub 12 g/dl), disfuncie renal (creatinin peste 1,5 mg %), cardiopatie ischemic, boli cardiovasculare, imposibilitatea de control a sarcinii.

ALEGEREA TRATAMENTULUI LA PACIENII VHC + CU ALT/AST CRESCUTE

Intoleran RBV, talasemie, boli cv, anemie, IRC Transplant hepatic, coinfecii Infecia acut VHC Trat. termen lung,scade progresia fibrozei
MONOTERAPI E

BITERAPIE

Durata tratamentului: IFN standard: 48 spt. 3MUx3/spt, 12 luni PEG IFN: 48 spt.
Tratamentul continu sau se oprete n funcie de rspuns ARN-VHC la 3 luni

1. IFN alfa-2a sau 2b + RBV 48 spt. 2. PEG IFN 2a sau 2b + RBV 48 spt. Tratamentul continu sau se oprete n funcie de rspuns

MONITORIZAREA OBLIGATORIE N TIMPUL TRATAMENTULUI

Clinic: sptmnile 1,2,4 apoi lunar

Hematologic:

hemograma i transaminazele sptmnile 1,2,4 apoi lunar

Biochimic:

bilirubina direct i indirect la 2, 4 sptmni i apoi lunar creatinina la 2, 4 sptmni i apoi lunar

AJUSTAREA DOZELOR I OPRIREA TRATAMENTULUI

RBV Hemoglobina 8,5 10g/dl se reduce doza cu 50% STOP trat. STOP trat. n orice moment al trat. /l /l STOP trat. STOP trat.
9

IFN nemodif. doz STOP trat. STOP trat.

< 8,5g/dl
Hemoglobina la cardiaci < 12g/dl sau cu 2g<

Leucocite
Neutrofile Creatinin

sub 1800
sub 50x10

STOP trat. STOP trat. STOP trat.

Granulocite sub 0,5x10 9

Trombocite sub 40.000

peste 1,5xN

STOP trat.
STOP trat.

STOP trat.
STOP trat.

ALT
Bilirubin

10 x val. iniial
>5 mg >4 mg /dl timp de 4 spt.

STOP trat.
STOP trat. -

STOP trat.
-

B. PACIENII ANTI VHC + ALT NORMALE

30% cu ALT normale INFECIE CR. CU VHC 40% sub de 2x val. normal

Determinarea calitativ a viremiei cu teste sensibile pn la 50 UI/ml

Nedetectabil urmrire anulat

Detectabil PBH ANI sub 9 F0 NU trat. antiviral Orice ANI F1,F2 Trat.antiviral ca la pacienii naivi cu ALT crescute

PACIENII NON-RESPONDERI SAU CU RECDERE (rspuns nesusinut)

55% pacieni cu tratament standard (biterapie) 45% pacieni cu biterapie pegilat

Cauza: VHC genotip 1b sau 1c ncarcare viral peste 2.000.000 eq/ml multe qvasispecii mutaie n gena NS5A sex masculin, vrst ridicat, fibroz F3, F4 Tratament: - n funcie de tratamentul iniial - tripla terapie: PegIFN + RBV + Amantadina

Consensul NIH 2002 (modificat mai 2003)

Hepatita Cronica VHC
Genotipare ARN VHC Cantitativ Genotip 2,3 PegIFN + RBV 800 mg 24 sapt Genotip 1 (4,5,6)

(RST)
ARN VHC calitativ

nedectabil

detectabil

fr trat. 24 spt.

trat. 24 spt.

ARN calitativ ( RVS)

Consensul NIH 2002 (modificat mai 2003)

Hepatita Cronica VHC Genotip 2,3 Genotip 1 (4,5,6) PBH

>A2F2
PegIFN+RBV (1000-1200mg) 12 sapt

<A1F1

ARN VHC Cantitativ

> 2 log scadere ( > 99%) continua trat.pn la 48 spt RST RVS ARN VHC calitativ
6 luni

< 2 log scadere ( <99%) Non-responder nu mai continu tratamentul

ARN VHC calitativ

TRATAMENTUL CIROZEI HEPATICE C

fibroza hepatic este reversibil IFN are i aciune antifibrotic raportul cost/beneficiu este foarte strns

Indicaii: 1. pacienii cu CH compensat, la care nu s-au instalat varicele esofagiene, imagistic circulaie port hepatopet dar lent 2. vrst sub 40 de ani 3. fr hipersplenism 4. nu consum alcool 5. viremie cantitativ = 2.000.000 eq/ml sau peste 6. PBH cu ANI peste 9, dar F4 fr noduli de regenerare 7. informarea i consimmntul pacientului

COSTUL TRATAMENTULUI COST ANUAL

IFN alfa-2a (Roferon) 18 MU -> 118.552.992 lei IFN alfa-2b (Intron) 18 MU -> 166.429.992 lei PEG IFN alfa-2a (Pegasys) 180 g -> 592.233.600 lei PEG IFN alfa-2b (PegIntron) 100-150 g -> 749.174.000 lei COPEGUS (RBV Roche) -> 482.081.600 578.498.920 lei REBETOL (RBV SP) -> 579.518.940 695.422.728 lei

Pacienii cu hepatit cronic C tratai n 2002: 2.919 pacieni an:243

Tratament eficient n msura n care se face corect selecia cazurilor Reaciile adverse severe trebuie avute n vedere atunci cnd decidem tratamentul antiviral Non-responderii la biterapia pegilat nu au un alt tratament antiviral cu eficien testat, iar tratamentul de lung durat nu a fost evaluat

Rezultatele bune obinute n trialurile efectuate de companiile farmaceutice s-au datorat unor criterii de includere foarte stricte i respectrii lor n totalitate Numrul mare de bolnavi cu hepatit cronic C i costurile mari ale tratamentului implic o mare responsabilitate medical colectiv pentru a orienta resursele existente ctre tratamentul pacienilor care s beneficieze ct mai mult i pe termen lung de aceste tratamente.

INFECIA CU VHB

problem de sntate public n ntreaga lume 1/3 din populaia globului ( peste 2 miliarde de persoane ) a trecut prin infecie sau este infectat 350 milioane pesoane prezint infecie cronic 10-30 milioane noi infectai n fiecare an 1 milion n Europa 0,5-1,2 milioane decese anual

Prevalena infeciei cu VHB

Prevalenta Ag HBs
8% - Inalta 2-7% - Intermediara <2% - Joasa

Prevalena infeciei VHB

zone cu prevalen nalt(>8%): 45% din populaia globului

riscul de infecie >60% infecia achiziionat n copilarie

zone cu prevalen medie (2%-7%): 43% din populaia globului

riscul de infecie 20%-60% infecia achiziionat la vrsta adult

zone cu prevalen joasa (<2%): 12% din populaia globului

riscul de infectie <20% grupurile de aduli cu risc

Transmiterea infectiei VHB

Transmitere vertical mam copil - perinatal - n zonele cu prevalen nalt - 90% cronicizare Transmitere orizontal - n zonele cu prevalen intermediar i joas - cronicizare -5% - infecia achiziionat la vrsta adult - 20-50% infecie n copilarie (1-5 ani) - transfuzii, preparate de snge - cale sexuala - parenteral :droguri i.v., tatuaje - infecie nosocomial pacient <------> pesonal medical - transplant de organe

Istoricul natural al infeciei virale B

Infecia acut
Vindecare Clearance viral

Hepatita fulminant
Infecia cronic Hepatit cronic
Ciroz hepatic Carcinom hepatocelular

Infecia latent nereplicativ

Factori care influeneaz evoluia natural a infeciei virale B

factori ce in de gazd
- vrsta de achiziie a infeciei - sex - arii de prevalen - status imun - consumul de alcool - coinfecii cu alte virusuri hepatitice sau HIV - severitatea bolii hepatice n momentul seroconversiei

factori virali - nivelul replicrii virale - mutantele virale - genotipul

Grupe populaionale cu risc

Persoane nscute n zone endemice Toxicomani pe cale i.v. Homosexuali (barbai) Persoane cu parteneri sexuali multipli i antecedente de boli cu transmitere sexual Familiile celor infectai cu VHB Copiii din mame infectate Pacieni dializai Personalul medical

Spectrul clinic al infeciei virale VHB

Infecia acut - asimtomatic - simptomatic - hepatit fulminant Infecia cronic - status de purttor cronic inactiv - hepatit cronic - ciroz hepatic - carcinom hepatocelular

Infecia acut VHB

Clinic
- asimptomatic la majoritatea copiilor - simptomatic la 30 50% din aduli - 0,5-1% evoluie fulminant - vindecare 85% la aduli 10% la copii

Teste de laborator
ALT valori foarte ridicate Ag HBs prezent Ac anti HBc Ig Ag HBe Viremie titruri foarte mari (10000000001000000000virioni/ml ) Se poate produce clearance n sistemul HBe i HBs cu apariia Ac antiHBs AND-VHB poate persista muli ani n snge (valori detectabile prin metode de amplificare)

Viremie ridicat, prezena AgHBs si AgHBe peste 6 luni progresia spre cronicizare

Infecia cronic VHB

1.

2.

3.

4.

Faza de toleran imun (replicativ) Faza de clearance imun (imunoreactiv, hepatit cronic) Faza de replicare viral joas (purttor inactiv de VHB) Faza de reactivare

Faza de toleran imun (replicativ)

frecvent n zonele endemice cei cu infecie din copilrie poate dura 10-30 ani teste de laborator - ALT valori normale - AgHBs pozitiv - ADN-VHB nivel ridicat histologic leziuni minime clearance-ul spontan n sistemul HBe - 2% n primii 2 ani - 15% dup 20 ani

Faza de clearance imun (imunoreactiv, hepatit cronic)

cel mai frecvent ntlnit n practic poate dura luni, ani teste de laborator ALT valori crescute AgHBe prezent replicare virala nalt histologic leziuni active ( necroz i inflamaie) mbuntire gradual histologic

se poate produce clearance-ul n sistemul HBe 8-15% /an nivelul ALT 2-5% /an ALT au valori uor crescute poate ajunge la 50% la 5 ani de la diagnosticul bolii 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii Evoluia poate fi: - continu - intermitent cu pusee de citoliz (determin evoluia leziunilor morfologice) o parte din cei cu conversie n sistemul HBe prezint: - reducerea replicrii virale - scderea ALT

Faza de replicare joas (de integrare)

starea de purttor cronic inactiv AgHBe absent AgHBs prezent se realizeaz serocoversia n sitemul HBs cu o rat anual: - 0,5-2% n ariile cu prevalen joas - 0,1-0,8% n zonele endemice AND-VHB nedetectabil ( metode de hibridizare) pozitiv, niveluri joase (tehnici de amplificare) ALT valori normale histologie hepatic ameliorat sau normal

Faza de reactivare

se produce n diferite situaii: - spontan - mutante virale - coinfecii virale - medicaie imunosupresiv clinic simptomatic sau asimptomatic ALT replicare viral posibil reactivare n sistemul HBe cu reapariia AgHBe determin evoluia progresiv a afectrii hepatice

Hepatita cronic B cu AgHBe+

AgHBs pozitiv AgHBe pozitiv Ac antiHBe abseni ALT valori crescute AND-VHB nivele ridicate Seroconversia n sistemul HBe - depinde de sex (mai frecvent la femei) - crete cu vrsta - poate fi insoit de rezoluia manifestrilor clinice i histologice

Hepatita cronic B cu AgHBe

AgHBs pozitiv AgHBe negativ Ac anti HBe pozitivi cauze mutante virale - stadiu mai avansat n istoria natural a infeciei VHB ALT valori crescute variabil viremie crescut leziuni histologice mai severe prognostic mai prost probleme mari de tratament

Infecia ocult viral B

AgHBs negativ ADB-VHB n ser la nivele foarte reduse (tehnici de amplficare) <10.000copii/ml AND-VHB evideniat n hepatocite risc de transmitere a infeciei (transplant ) risc de reactivare a infeciei

Purttor inactiv de AgHBs

AgHBs pozitiv AgHBe negativ Ac anti HBe prezenti ALT valori normale 20-30% pot dezvolta reactivarea infeciei cronice cu VHB

Ciroza hepatic viral B

apare n evoluia hepatitelor cronice VHB - incidena anual 2-5% - incidena cumulativ la 5 ani 12-20% factori favorizani - hepatita cronic AgHBe negativ - vrsta - persistena replicrii virale - genotipul C fa de B - factori hepatotoxici - alcool -coinfecii virale

mortalitatea la 5 ani - 16% cirozele compensate - 65-85% cirozele decompensate decompensarea hepatic - 3,3%/an - 16% la 5 ani supravieuirea dup decompensare se reduce mult - 55-70% la 1 an - 14-28% la 5 ani

Carcinomul hepatocelular

incidena - 3%-8% n ciroza hepatic viral B compensat - 1% n hepatita cronic netratat - 0,1% la purttorii inactivi survine i n absena cirozei

Factori de risc pentru hepatocarcinom

sex brbai vrsta > 45 ani istoric familial de hepatocarcinom AgHBe pozitiv ciroza coinfecii virale consumul de alcool aflatoxine n diet

HEPATITA CRONIC VHB TRATAMENT datorit evol. naturale a hepatitei cronice spre ciroz hepatic i cancer hepatic scopul principal stoparea sau ntreruperea evoluiei

prevenirea complicaiilor bolii prin: - eradicarea - inhibiia durabil a replicrii virale

nivelul al replicrii virale persistena ADN circular covalent nchis (cccADN) - rezistent la tratament
- inf. cr. virus B dureaz toat viaa

integrarea ADN VHB n genomul gazdei precoce n cursul infeciei

eradicarea viral un deziderat terapeutic dificil

Obiectivele pe termen scurt ale terapiei antivirale

inhibiia replicrii virale <100.000 copii/ml seroconversie AgHbe i apariia Ac anti HBe normalizarea ALT ameliorarea necroinflamaiei hepatice ncetinirea/regresia fibrozei

Criterii de includere a pacienilor n tratament CRITERIU Biochimic

Virusologic

PARAMETRU ALT
AgHBs AgHBe Ac anti HBe ADN VHB

VALOARE 2xN
poz. poz./ neg. neg./ poz. 100.000 copii/ml

Histologici Vrst

indice necroinfl. fibroz

ani

6 1 65

Ce ateptm de la tratament?

rspuns virusologic - reducere n ser al ADN VHB nedetectabil rspuns serologic

- apariia i titrul semnificativ al Ac antiHBe

rspuns histologic
- ameliorarea necroinflamaiei hepatice, stabilizarea/regresia fibrozei

rspuns biochimic normalizarea ALT

tratamentul stoparea evoluiei remisia bolii hepatice disponibile n prezent

medicamente cu efect antiviral i imunomodulator

IFN standard IFN pegilat

I linie de trat.

la pacieni tineri b. hep. compensat TGP viremie moderat

medicamente cu efect antiviral - analogi nucleozidici i nucleotidici - terapie linie II

- nonresponderi la IFN - b. hep. decompensat - rata de recderi la oprirea trat. - apariia rezistenei - asigur un rspuns

LAMIVUDINA ADEFOVIR ENTECAVIR ....

meninut

Importante progrese n tratamentul hepatitei cronice cu VHB

crete rata de negativare a ADN VHB 10 - 20% 40%, dar cu limite determinate de: - rspuns virusologic susinut limitat - terapia prelungit pentru supresia replicrii virale - risc dezvoltrii rezistenei virale (40-60%) - reacii adverse frecvente - costuri ridicate

IFN standard folosit >ani, tratament de referin efect antiviral - direct prin inhibarea sintezei ADN viral
- rspuns imun hepatocit inf. cu VHB - stimuleaz activitatea limfocitelor Th i NK - replicrii virale (ADN VHB n ser)

5-10MU x3 / spt. 6-12 luni, hep.B 9 MUx3/ spt. hepatita B+D

IFN pegilat 2a

mbuntirea substanial a ratei de rspuns virusologic

AgHBe pozitiv

> dect IFN standard (24% fa de 12%) >LMV IFN peg + LMV nu este superior

AgHBe negativ

IFN peg 180g/spt. 48 spt. >dect LMV IFN peg + LMV >dect monoterapie (87% fa de 63%), dar dispar dup 24 spt. de la oprire trat.

LAMIVUDINA

analog nucleozidic toleran bun, adm. oral suprim replicarea VHB inhibiia ADN viral 100mg/24h, 52 spt. - seroconversie HBe la 1 an 15%

AgHBe pozitiv

- cu durata trat. - 40% la 3 ani, 50% la 5 ani - adm. prelungit (2-5ani) - rata seroconversiei, efect antifibr.
- oprirea trat. seroconversie persist. 3 ani
- recdere hepatit sever - rezistena

viral (mutani YHDD) 49% n 3 ani

- 70% n 5 ani

LAMIVUDINA
AgHBe negativ

trat. 52 spt. rezultate bune - rspuns durabil 10% oprire trat.recidiv 90% - spre a evita prelungire trat. 5 ani durata trat. prelungit procentul supresiei ADN VHB - normalizare ALT rsp. susinut dat. apariiei mutani rezisteni

Eficacitatea Lamivudinei limitat de incidena mare a mutanilor rezisteni

Reacii adverse la tratamentul cu Lamivudin

fatigabilitae, cefalee, ameeli grea disconfort abdominal, diaree neuropatie periferic rash

ADEFOVIR DIPIVOXIL

analog nucleotidic per os activ pe mutani rezisteni la Lamivudin bine tolerat, induce < rezisten (29% la 5 ani) durata optim de trat. nu este definit - cel puin 1 an - cel puin 6 luni dup rspuns virusologic la sistarea terapiei beneficiile se pierd - reactivarea bolii, recidive doza: 10mg/zi

Efecte adverse Adefovir

cefalee, astenie, ameeli dureri abdominale, grea, diaree, flatulen anorexie sdr. pseudogripal, faringit, tuse dureri toracice posterioare

ENTECAVIR

cel mai recent preparat antiviral efect antiviral puternic (inhib polimeraza ADN VHB) activ i pe mutani rezisteni la LMV dup 2 ani fr rezisten viral se adm. 0,5mg/zi medicament de prim opiune 1mg/zi rezisteni la LMV supresia replicrii virale, conversia AgHBe,ALT